Splenomegali er nesten alltid sekundær til andre sykdommer, som er svært mange, samt mulige måter å klassifisere dem på. Myeloproliferativ og lymfoproliferative sykdommer, lagring sykdommer (f.eks Gauchers sykdom) og bindevevssykdommer er de hyppigste årsaker til splenomegali i tempererte klimaer, mens infeksjoner (for eksempel malaria, kala-azar) dominerer i tropene.