Splenomegali er nesten alltid sekundær til andre sykdommer, og det finnes mange av disse, samt mulige måter å klassifisere dem på. Myeloproliferative og lymfoproliferative sykdommer, lagringssykdommer (f.eks. Gauchers sykdom) og bindevevssykdommer er de vanligste årsakene til splenomegali i tempererte klimaer, mens infeksjonssykdommer (f.eks. malaria, kala-azar) dominerer i tropene.