Azatioprin

Det finnes to hovedpurinanaloger - 6-merkaptopurin og azatioprin, men bare sistnevnte brukes for tiden i klinisk praksis.

6-merkaptopurin er en analog av hypoksantin, der 6-OH-radikalet er erstattet av en tiolgruppe. Azatioprin er igjen et molekyl som skiller seg fra 6-merkaptopurin ved at det inkluderer en imidazolring i S-posisjonen. Sammenlignet med 6-merkaptopurin absorberes azatioprin bedre når det tas oralt og har lengre virkningstid. I kroppen metaboliseres azatioprin i erytrocytter og leveren for å danne biologisk aktive molekyler (6-tioguanin og 6-tioinosinsyrer), og skilles ut av nyrene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Behandlingstaktikker

For å utelukke akutt overfølsomhetsreaksjon mot azatioprin, bør behandlingen startes med en testdose på 25–50 mg per dag i løpet av den første uken.

Deretter økes dosen med 0,5 mg/kg per dag hver 4. uke. Den optimale dosen er 1–3 mg/kg per dag. Ved behandlingsstart er det nødvendig å regelmessig (hver uke) ta en generell blodprøve (med bestemmelse av antall blodplater), og når en stabil dose er oppnådd, bør laboratoriemonitorering utføres hver 6.–8. uke. Det bør huskes at effekten av azatioprin begynner å manifestere seg tidligst 5–12 måneder etter behandlingsstart. Azatioprindosen bør reduseres betydelig (med 50–75 %) hos pasienter som får allopurinol eller har nyresvikt.

Generelle egenskaper

I henhold til virkningsmekanismen tilhører azatioprin en klasse stoffer som kalles "antimetabolitter". Det har evnen til å bli inkludert som en "falsk base" i DNA-molekylet og dermed forstyrre replikasjonen. Azatioprin regnes som et fasespesifikt legemiddel som påvirker celler i en viss vekstfase, hovedsakelig i G-fasen. I høyere doser forstyrrer azatioprin RNA- og proteinsyntesen i G1- og G2-fasene. I motsetning til alkylerende midler har azatioprin cytostatisk snarere enn cytotoksisk aktivitet.

Virkningsmekanismen til azatioprin

Azatioprin forårsaker perifer T- og B-lymfopeni. I høye doser reduserer det nivået av T-hjelpere, og ved langvarig bruk reduserer det syntesen av antistoffer. Siden T-suppressorer er spesielt følsomme for virkningen av azatioprin, kan imidlertid syntesen av antistoffer øke noe ved bruk av lave doser av legemidlet. Azatioprin er karakterisert ved undertrykkelse av aktiviteten til NK-celler og K-celler, som deltar i utviklingen av henholdsvis naturlig og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet.

Klinisk anvendelse

Effekten av azatioprin i en dose på 1,25–3 mg/kg/dag ved revmatoid artritt er bekreftet av en rekke kontrollerte studier. Generelt er den kliniske effekten av azatioprin ved revmatoid artritt sammenlignbar med effekten av cyklofosfamid, parenteralt administrerte gullpreparater, D-penicillamin og antimalariamedisiner. Det antas at azatioprin ved revmatoid artritt bør foreskrives til eldre pasienter med en debut som ligner polymyalgia rheumatica, når en steroidsparende effekt er nødvendig.

Ved systemisk lupus erythematosus ble det, ifølge korttidsobservasjoner (1-2 år), ikke observert signifikante forskjeller i klinisk effekt mellom pasientgrupper som kun fikk glukokortikoider eller glukokortikoider i kombinasjon med azatioprin. Ved evaluering av resultatene av behandling etter 5-15 år ble det imidlertid funnet at kombinasjonsbehandling har visse fordeler, inkludert å bremse utviklingen av nyreskade, redusere antall eksaserbasjoner og muligheten for å bruke en lavere vedlikeholdsdose av glukokortikoider. Hos pasienter som får azatioprin øker imidlertid hyppigheten av ulike bivirkninger betydelig, inkludert infeksjonskomplikasjoner (spesielt herpes zoster), eggstokksvikt, leukopeni, leverskade og økt risiko for svulster.

Ved idiopatisk inflammatorisk myopatier responderer omtrent en tredjedel av pasientene som er resistente mot glukokortikoider på den vanlige dosen azatioprin (2–3 mg/kg/dag), og den steroidsparende effekten observeres i halvparten av tilfellene, noe som er noe verre enn ved metotreksatbehandling. Maksimal klinisk og laboratoriemessig effekt av azatioprinbehandling viser seg først etter 6–9 måneder. Vedlikeholdsdosen av legemidlet er 50 mg/dag.

Resultater fra små kontrollerte studier indikerer effektiviteten av azatioprin ved psoriasisartritt, Reiters syndrom og Behcets sykdom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]