Achondroplasia

Det er mange sjeldne sykdommer med medfødt natur, og en av dem er et brudd på beinvekst - achondroplasi, noe som fører til en uttalt uforholdsmessig kort vekst.

I seksjonen om utviklingsavvik fra ICD-10 er koden for denne typen arvelig osteokondral dysplasi med mangler i veksten av rørformede bein og ryggraden Q77.4 [1]

Epidemiologi

Statistikken til ulike studier angående forekomsten av achondroplasi er tvetydig. Noen hevder at denne avviket forekommer hos en nyfødt av 10 tusen, andre - i en av 26-28 tusen, og igjen andre - 4-15 tilfeller per 100 tusen. [2]

Det er også informasjon om at når faren er over 50 år, er forekomsten av achondroplasi hos barn ett tilfelle i 1875 nyfødte.

Fører til achondroplasias

Årsaken til achondroplasi ligger i brudd på osteogenese, spesielt en av typene intrauterin ossifikasjon av diafysen av skjelettets rørformede bein - intrakartilaginøs (endokondral) bendannelse, der det er en modifikasjon av brusk i beinvev. For detaljer se -  Utvikling og vekst av bein

Brudd på ossifikasjon av lange bein, det vil si føtal achondroplasi, oppstår på grunn av mutasjoner i genet av membrantyrosinkinaser - fibroblast vekstfaktorreseptor 3 (FGFR3 på kromosom 4p16.3), som påvirker veksten og differensieringen av celler. Tilstedeværelsen av FGFR3-mutasjoner er assosiert med genetisk ustabilitet og endringer i antall kromosomer (aneuploidi).

Barnet får akondroplasi som et autosomalt dominerende trekk, det vil si at han mottar en kopi av mutantgenet (som er dominerende) og et normalt gen på et par ikke-kjønnede (autosomale) kromosomer. Dermed er arven av denne feilen autosomal dominant, og anomali kan manifestere seg hos 50% av avkom når kombinasjonen av alleler av et gitt gen (genotype) krysses.

I tillegg kan mutasjoner være sporadiske, og som praksis viser, blir barn med achondroplasi i 80% av tilfellene født av foreldre i normal høyde.

Risikofaktorer

De viktigste risikofaktorene for fødsel av barn med achondroplasi er arvelige. Hvis en av foreldrene har denne mangelen, anslås sannsynligheten for å ha et sykt barn til 50%; i nærvær av denne anomalien hos begge foreldrene - også 50%, men med 25% risiko for homozygot achondroplasi, som fører til døden før fødselen eller i tidlig barndom.

Med farens alder (nærmere 40 år og eldre) øker risikoen for en ny mutasjon (de novo-mutasjon) av FGFR3-genet.

Patogenesen

For å forklare patogenesen til achondroplasi understreker eksperter viktigheten av transmembranproteinet tyrosinproteinkinase (kodet av FGFR3-genet) i reguleringen av deling, differensiering og apoptose av celler i bruskvevet av vekstplater - kondrocytter, så vel som det normale utvikling av skjelettet - osteogenese og beinmineralisering.

Under embryonal utvikling, i nærvær av en genmutasjon, blir fibroblast vekstfaktor 3 reseptorer mer aktive. Styrking av funksjonene deres forstyrrer overføring av cellulære signaler og interaksjonen mellom den ekstracellulære delen av dette proteinet og polypeptidvekstfaktorer (FGF). Som et resultat oppstår en feil: stadiet for spredning av bruskvevsceller blir kortere, og deres differensiering begynner tidligere enn foreskrevet tid. Alt dette fører til feil dannelse og sammensmelting av bein i hodeskallen og skjelettdysplasi - en reduksjon i lange bein, som er ledsaget av uttalt kort vekst eller dvergisme.

Og to tredjedeler av tilfeller av dvergisme er assosiert nettopp med achondroplasi.

Symptomer achondroplasias

Unormal beinvekst forårsaker slike kliniske symptomer på achondroplasi som:

• uttalt kort vekst (uforholdsmessig dvergisme) med en gjennomsnittlig voksenhøyde på 123-134 cm; 
• forkortelse av proksimale under- og øvre lemmer med relativt normal torsostørrelse;
• forkortede fingre og tær;
• forstørret hode (makro eller megalocephaly); [3]
• spesifikke ansiktsegenskaper i form av en utstikkende panne og hypoplasi i den midterste delen av ansiktet - en deprimert nesebro.
• smalt kraniocervikal kryss. Noen babyer med achondroplasi dør i det første leveåret av komplikasjoner forbundet med kraniocervikal kryss; Befolkningsstudier viser at denne overskytende risikoen for død kan være så høy som 7,5% uten vurdering og inngripen. [4]
• Dysfunksjon i mellomøret er ofte et problem, [5]og hvis det ikke behandles riktig, kan det føre til ledende hørselstap av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å forstyrre taleutviklingen. Mer enn halvparten av barna trenger et trykkutjevningsrør. [6] Totalt sett har omtrent 40% av personer med achondroplasi funksjonelt betydelig hørselstap. Ekspressiv språkutvikling blir også ofte forsinket, selv om styrken i sammenhengen mellom hørselstap og uttrykksfulle taleproblemer er tvilsom.
• krumning av bena er veldig vanlig hos pasienter med achondroplasi. Mer enn 90% av ubehandlede voksne har en viss grad av buking. [7] Tilbedelse er faktisk en kompleks misdannelse som skyldes en kombinasjon av lateral tilt, indre tibial vridning og dynamisk kneinstabilitet. [8]

Spedbarn med achondroplasi er preget av muskelhypotoni, som de senere begynner å lære bevegelses- og gangeferdigheter. Intelligens og kognitive evner påvirkes ikke av denne utviklingshemming. [9], [10]

Konsekvenser og komplikasjoner

For denne typen arvelig osteokondral dysplasi er følgende komplikasjoner og konsekvenser karakteristiske:

• tilbakevendende øreinfeksjoner;
• obstruktiv søvnapné;
• hydrocefalus;
• malokklusjon og vridde tenner:
• Benets deformitet (varus eller valgus) med gangsendring;
• hypertrofert  lordose i korsryggen  eller dens krumning (thoracolumbar kyphosis eller lumbal skoliose) - med ryggsmerter når du går;
• leddsmerter (på grunn av feil plassering av bein eller kompresjon av nerverøtter);
• ryggmargsstenose og ryggmargskompresjon; Den vanligste medisinske klagen i voksen alder er symptomatisk spinal stenose som involverer L1-L4. Symptomene spenner fra intermitterende, reversibel treningindusert claudication til alvorlig, irreversibel svekkelse av benfunksjon og urinkontinens. [11] Halthet og stenose kan forårsake både sensorisk (nummenhet, smerte, følelse av tyngde) og bevegelsessymptomer (svakhet, snubling, begrenset utholdenhet når du går). Vaskulær halthet skyldes hevelse i blodårene etter å ha stått og gått og er helt reversibel med hvile. Spinal stenose er en faktisk lesjon i ryggmargen eller nerveroten ved stenotisk bein i ryggmargen, og symptomene er irreversible. Symptomer lokalisert til et spesifikt dermatom kan skyldes stenose av spesifikke nerverotåpninger.
• reduksjon av thoraxområdet med begrensning av veksten av lungene og en reduksjon i deres funksjon (i form av alvorlig kortpustethet). I barndommen har en liten gruppe mennesker med achondroplasi restriktive lungeproblemer. Små bryster og økt brystkompatibilitet fører til redusert lungevolum og restriktiv lungesykdom  [12]

Andre ortopediske problemer

• Leddets svakhet. De fleste leddene er hypermobile i barndommen. Generelt har dette liten innvirkning, med unntak av kneinstabilitet hos noen mennesker.
• Discoid lateral menisk. Denne nylig identifiserte strukturelle abnormiteten kan føre til kroniske knesmerter hos noen mennesker. [13]
• Leddgikt. Konstitutiv aktivering av FGFR-3, som ved achondroplasi, kan beskytte mot utvikling av leddgikt. [14]
• Acanthosis nigricans forekommer hos ca. 10% av personer med achondroplasi. [15]I denne populasjonen gjenspeiler ikke dette hyperinsulinemi eller ondartet svulst.

Homozygot achondroplasi, forårsaket av biallele patogene varianter av nukleotid 1138 av FGFR3, er en alvorlig sykdom med radiologiske forandringer som er kvalitativt forskjellige fra achondroplasi. Tidlig død oppstår som et resultat av respirasjonssvikt på grunn av et lite bryst og nevrologiske underskudd på grunn av cervicomedullær stenose [Hall 1988].

Diagnostikk achondroplasias

Hos de fleste pasienter diagnostiseres achondroplasi basert på karakteristiske kliniske tegn og røntgenfunn. Hos spedbarn eller i fravær av visse symptomer brukes genetisk testing - en karyotypetest - for å stille en nøyaktig diagnose  . [16]

Når du utfører  fosterdiagnostikk  ved hjelp av molekylær genetikk, kan det gjøres tester på fostervann (fostervann) eller korionisk villusprøve.

Tegn på achondroplasi ved  føtal ultralyd  - forkortelse av lemmer og typiske ansiktsegenskaper - blir visualisert etter 22 ukers graviditet.

Instrumentaldiagnostikk inkluderer også røntgen av skjelettet eller  ultralyd av bein . Og radiografi bekrefter diagnosen på data som en stor hodeskalle med en smal occipital foramen og en relativt liten base; korte rørformede bein og forkortede ribber; korte og flate ryggradslegemer; innsnevret ryggkanal, redusert størrelse på iliac vingene.

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose med  hypofysedvergisme (dvergisme) , medfødt spondyloepiphyseal og diastrofisk dysplasi, hypokondroplasi, Shereshevsky-Turner og Noonan syndromer, er pseudoachondroplasi. Så forskjellen mellom pseudoachondroplasi og achondroplasi er at hos pasienter med dvergisme med pseudoachondroplasi, er størrelsen på hodet og ansiktsegenskapene normale.

Behandling achondroplasias

Anbefalinger for overvåking av helsen til barn med akondroplasi er gitt av genetikkomiteen ved American Academy of Pediatrics. Disse anbefalingene fungerer som en veiledning og erstatter ikke individuell beslutningstaking. En nylig gjennomgang [Pauli & Botto 2020] inkluderer også veiledning fra en guide. Det er spesialiserte klinikker for behandling av skjelettdysplasi; anbefalingene deres kan avvike noe fra disse generelle anbefalingene.

Anbefalinger inkluderer (men er ikke begrenset til) følgende.

Hydrocephalus. Hvis tegn eller symptomer på økt intrakranielt trykk dukker opp (for eksempel akselerert hodetilvekst, en konstant utbuktende fontanelle, en merkbar økning i fremspringet av overfladiske vener i ansiktet, irritabilitet, oppkast, synsforandringer, hodepine), en henvisning til nevrokirurg er nødvendig.

Den antatte etiologien til hydrocefalus ved achondroplasi er økt intrakranielt venetrykk på grunn av stenose i jugular foramen. Dermed var ventrikuloperitoneal shunting standardbehandling. Imidlertid kan endoskopisk tredje ventrikulostomi være gunstig hos noen mennesker,  [17]noe som betyr at andre mekanismer, som blokkering av ventrikkelutløp på grunn av kraniocervikal stenose, kan være av verdi. [18]

Innsnevring av kraniocervikal kryss. De beste prediktorene for behovet for suboccipital dekompresjon er:

• Hyperrefleksi eller klonus i underekstremiteter
• Sentral hypopné på polysomnografi
• Reduksjon i størrelsen på foramen magnum, bestemt av computertomografi av kraniocervikal kryss og sammenlignet med normene for barn med achondroplasi. [19]
• Tegn på ryggmargskompresjon og / eller T2-vektet signalavvik har nylig blitt foreslått som en annen faktor som bør vurderes når man bestemmer seg for å jobbe. 

Hvis det er tydelige tegn på symptomatisk kompresjon, bør du snarest kontakte en pediatrisk nevrokirurg for dekompresjonskirurgi. [20]

Obstruktiv søvnapné. Behandlingen kan omfatte følgende:

• Adenotonsillektomi
• Positivt luftveistrykk
• Trakeostomi i ekstreme tilfeller
• Redusere vekten

Disse inngrepene kan føre til forbedrede søvnforstyrrelser og noe forbedring i nevrologisk funksjon. [21]

I de sjeldne tilfellene der obstruksjonen er alvorlig nok til å berettige en trakeostomi, har kirurgi for å fremme midtflaten blitt brukt for å lindre hindring av øvre luftveier. [22]

Dysfunksjon i mellomøret. Om nødvendig bør aggressiv behandling av hyppige mellomøreinfeksjoner, vedvarende væske i mellomøret og påfølgende hørselstap foretas. Langtidsvirkende rør anbefales fordi de ofte trengs opptil syv eller åtte år. [23]

Hvis det oppstår problemer i alle aldre, anbefales det å bruke passende behandlingsmetoder.

Lav vekst. En rekke studier har evaluert veksthormonbehandling (GH) som en mulig behandling for kort achondroplasi. [24]

Generelt viser disse og andre serier en innledende akselerasjon av vekst, men effekten avtar over tid.

I gjennomsnitt kan du forvente en økning i høyden til en voksen med bare ca 3 cm. 

Forlenget forlengelse av lemmer ved hjelp av forskjellige teknikker er fortsatt et alternativ for noen. Du kan øke høyden din til 30-35 cm.  [25] Komplikasjoner er hyppige og kan være alvorlige.

Mens noen forfekter å utføre disse prosedyrene så tidlig som seks til åtte år, er det mange barneleger, kliniske genetikere og etikere som forfekter å utsette en slik operasjon til den unge personen kan delta i en informert beslutning.

I det minste i Nord-Amerika er det bare en liten andel av berørte individer som velger å gjennomgå utvidet lemforlengelse. The Little People of America Medical Advisory Board har gitt ut en uttalelse angående bruk av utvidet lemforlengelse.

Fedme. Tiltak for å forhindre fedme bør starte tidlig i barndommen. Standardbehandlinger for fedme bør være effektive hos personer med achondroplasi, selv om kaloribehovet er lavere. [26]

Standard vekt og vekt for høyde nett som er spesifikke for achondroplasi, bør brukes til å spore fremgang. Det er viktig å merke seg at disse kurvene ikke er ideelle kurver for vekt for høyde; de ble hentet fra tusenvis av datapunkter fra personer med achondroplasi.

Body mass index (BMI) standarder er utviklet for barn i alderen 16 år og under. [27]BMI er ikke standardisert for voksne med achondroplasi; sammenligning med BMI-kurver for gjennomsnittlig høyde vil gi feil resultater. [28]

Deformasjon av varus. Årlig ortopedisk oppfølging anbefales av en leverandør kjent med achondroplasi eller en ortopedisk kirurg. Kirurgiske kriterier publisert. [29]

Tilstedeværelsen av progressiv symptomatisk bøying krever henvisning til en fotlege. Deformiteten til selve varusen uten symptomer krever vanligvis ikke kirurgisk korreksjon. Ulike inngrep kan velges (f.eks. Veiledet vekst ved bruk av åtte plater, valgus osteotomi og derotasjons osteotomi). Det er ingen kontrollerte studier som sammenligner utfallet av behandlingsalternativer.

Kyfose. Spedbarn med achondroplasi utvikler ofte fleksibel kyfose. En protokoll er tilgjengelig for å forhindre utvikling av fast kantet kyfose, som inkluderer å unngå tilbakeslagsvogner, svinger og bæring. Rådet mot å sitte uten støtte; Bruk alltid mottrykk når du holder babyen.

• Kyphosis forbedrer eller forsvinner hos de fleste barn etter ortograd og vandring. [30]
• Hos barn som ikke har spontan remisjon etter økt torsostyrke og begynner å gå, er fiksering vanligvis tilstrekkelig for å forhindre at thoracolumbar kyphosis vedvarer. [31]
• Hvis alvorlig kyfose vedvarer, kan det være nødvendig med ryggkirurgi for å forhindre nevrologiske komplikasjoner. [32]

Spinal stenose. Hvis alvorlige tegn og / eller symptomer på spinal stenose utvikler seg, er det nødvendig med en øyeblikkelig henvisning til en kirurgisk spesialist.

Bred og bred laminektomi anbefales vanligvis. Relevansen av prosedyren avhenger av nivået (f.eks. Thorax eller lumbal) og graden av stenose. Pasienter hadde bedre resultater og forbedret funksjon enn de tidligere hadde operert etter symptomdebut [33]

Immunisering. Ingenting om achondroplasi utelukker alle rutinemessige vaksinasjoner. Gitt den økte respiratoriske risikoen er DTaP-, pneumokokk- og influensavaksiner spesielt viktige.

Adaptive behov. På grunn av den lille veksten er miljøendringer nødvendige. I skolen kan dette omfatte avføring, senkede lysbrytere, toaletter med passende høyder eller andre metoder for tilgang, lavere skrivebord og benstøtter foran stolene. Alle barn skal kunne forlate bygningen på egenhånd i nødstilfeller. Små hender og svake leddbånd kan vanskeliggjøre finmotorikk. Passende tilpasninger inkluderer bruk av mindre tastaturer, tyngre spisser og jevnere skriveflater. De fleste barn må ha en IEP eller 504.

Pedalforlengelser er nesten alltid nødvendig for å ri. Endringer i arbeidsområdet som nedre skrivebord, mindre tastaturer, trinn og tilgang til toalett kan også være nødvendig.

Sosialisering. På grunn av den svært merkbare korte veksten assosiert med achondroplasi, kan syke mennesker og deres familier finne det vanskelig å sosialisere seg og tilpasse seg skolen.

Støttegrupper som Little People of America, Inc. (LPA) kan hjelpe familier med å løse disse problemene gjennom jevnaldrende støtte, eksempel og sosiale bevissthetsprogrammer.

Informasjon om sysselsetting, utdanning, rettigheter for personer med nedsatt funksjonsevne, adopsjon av korte barn, medisinske problemer, passende klær, tilpasningsdyktig innkvartering og foreldre er tilgjengelig gjennom det nasjonale nyhetsbrevet, seminarer og workshops.

Det er ingen medisiner, så vel som ikke-medisinske midler, som kan kurere denne medfødte misdannelsen.

Den mest brukte fysioterapibehandlingen; kan også kreve behandling for hydrocefalus (bypasstransplantasjon eller endoskopisk ventrikulostomi), fedme,  [34]søvnapné,  [35]mellomøreinfeksjon eller spinal stenose.

Etter at barnet er fem til syv år, foretar de kirurgisk behandling i noen klinikker: forlenger bena på underbenet, lårene og til og med underbenet eller korrigerer misdannelser - ved hjelp av operasjoner og spesielle ortopediske enheter - i tre til fire trinn, med en varighet på hver opptil 6-12 måneder...

Forskningsfase terapi

Innføringen av en C-type natriuretisk peptidanalog gjennomgår kliniske studier. Tidlige resultater viste at det ble godt tolerert og resulterte i en økning i vekst fra baseline hos barn med achondroplasi ( forsøkssted ). [36]Den konjugerte C-type natriuretisk peptid er også for tiden i kliniske forsøk (prøve сайт испытанийspråk )  [37]Andre betraktninger inkluderer tyrosin-kinase-hemning [38], meklizin [39]og løselig rekombinant human FGFR3 lokkefugl. [40]

Søk på clinicaltrials.gov i USA og EU Clinical Trials Registry i Europa for informasjon om kliniske studier for et bredt spekter av sykdommer og tilstander.

Forebygging

Det eneste forebyggende tiltaket er  prenatal diagnose av medfødte sykdommer . [41], [42]

Prognose

Hvor lenge lever mennesker med achondroplasi? Gjennomsnittlig levealder er omtrent 10 år mindre.

Siden patologiske endringer i beinvev og ledd fører til begrensning av egenomsorg og bevegelse, får barn med denne diagnosen status som funksjonshemmede. På lang sikt har de fleste pasienter en normal prognose, men med alderen er det økt risiko for hjertesykdom. [43]