Letromara

Letromara er et legemiddel mot kreft; inneholder det ikke-steroide stoffet letrozol, som bremser aktiviteten til aromatase (bremser prosessene for østrogen biosyntese).

Med veksten av neoplasmavev, avhengig av mengden østrogener, er eliminering av den stimulerende effekten forbundet med deres aktivitet en forutsetning for å undertrykke tumorvekst. Hos postmenopausale kvinner utvikler dannelsen av østrogener seg hovedsakelig ved hjelp av aromataseenzymet, som omdanner androgener syntetisert av binyrene (hovedsakelig testosteron med androstenedion) til østradiol med østron. På grunn av dette lar en spesifikk nedgang i aromataseenzymet deg undertrykke østrogen biosyntese inne i svulsten, og også perifert vev. [1]

Indikasjoner Letromara

Det brukes i slike situasjoner:

• adjuvant behandling av hormonpositivt invasivt brystkarsinom (på et tidlig stadium) hos postmenopausale kvinner (også for forlenget adjuvant behandling av den ovenfor beskrevne sykdommen hos kvinner som har gjennomgått standard adjuvant bruk av tamoxifen i 5 år);
• 1. Linje behandling for hormonavhengig brystkreft (vanlig) i postmenopausen;
• terapi ved vanlige typer brystkarsinom hos postmenopausale kvinner (naturlig eller kunstig indusert), ved tilbakefall eller progresjon av sykdommen (med tidligere bruk av antiøstrogener);
• neoadjuvant behandling for postmenopausal hormonpositiv HER-2-negativ brystkarsinom-i tilfeller der cellegift ikke er egnet og akutt kirurgi ikke er nødvendig.

Utgivelsesskjema

Legemidlet er produsert i tablettform - 10 stykker inne i celleplaten. Det er 3 slike poster i esken.

Farmakodynamikk

Letrozol hemmer effekten av aromatase under konkurransesyntese med en underenhet av det spesifiserte enzymet - hem av proteiner P 450; Som et resultat svekkes østrogen biosyntese i alle vev.

Hos friske postmenopausale kvinner reduserer 1-fold porsjon letrozol, lik 0,1, 0,5 eller 2,5 mg, serumverdiene av estron med østradiol (sammenlignet med de opprinnelige tallene) med henholdsvis 75-78%, og også 78%. Maksimal nedgang merkes etter 48-78 timer. [2]

Med en vanlig type brystkarsinom i postmenopausen reduserer daglig inntak av 0,1-0,5 mg letrozol verdiene av estron med østradiol, samt estronsulfat inne i blodplasmaet med 75-95% av startverdiene. Administrering av doser på 0,5+ mg fører ofte til estronhastigheter med estronsulfat, som ligger utenfor de nedre grensene for sensitiviteten til metoden som brukes for å oppdage hormoner. Dette viser at når man bruker slike porsjoner, er det en mer intens undertrykkelse av østrogenbinding. Østrogenundertrykkelse under behandlingen støttes av alle kvinner som bruker stoffet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon.

Letrozol absorberes fullstendig inne i mage -tarmkanalen ved høy hastighet (gjennomsnittlig biotilgjengelighet er 99,9%). Mat reduserer absorpsjonshastigheten svakt (gjennomsnittlig periode for å nå blodnivået Tmax for letrozol er 60 minutter ved administrering på tom mage og 120 minutter ved inntak av mat). Gjennomsnittsverdiene for blodstoffet Cmax er 129 ± 20,3 nmol / l etter administrering på tom mage, samt 98,7 ± 18,6 nmol / l etter administrering med mat. I dette tilfellet endres ikke graden av absorpsjon av legemidler.

Små svingninger i absorpsjonshastigheten anses å være uten klinisk betydning, noe som gjør at letrozol kan tas uten henvisning til matinntak.

Distribusjonsprosesser.

Proteinsyntesen av letrozol er omtrent 60% (det meste er med albumin (55%)). Indikatorer på stoffet inne i erytrocytter er omtrent 80% av plasmaværdiene.

Med introduksjonen av 2,5 mg letrozol, merket med 14C, tilhører omtrent 82% av radioaktiviteten inne i blodplasmaet den uforandrede aktive ingrediensen. På grunn av dette er den systemiske effekten av stoffets metabolske elementer ganske svak.

Medisinen er omfattende og distribueres med høy hastighet i vevet. De antatte indikatorene for fordelingsvolumet ved likevektskonsentrasjoner er omtrent 1,87 ± 0,47 l / kg.

Metabolske prosesser og utskillelse.

En betydelig del av letrozol er involvert i metabolske prosesser med dannelsen av et ikke -medisinsk karbinolmetabolsk element - dette er hovedmekanismen for eliminering.

Indikatorene for utvekslingsklarering av stoffet er 2,1 l / t, som er lavere enn verdiene for den intrahepatiske sirkulasjonen (ca. 90 l / t). Det bemerkes at transformasjonen av det aktive stoffet til den metabolske komponenten realiseres ved hjelp av isoenzymer CYP3A4 med CYP2A6 av hemoprotein P450. Dannelsen av en liten mengde andre, ennå ikke definerte metabolske elementer, og i tillegg til dette har utskillelse av uendrede stoffer med avføring og urin liten effekt på den totale eliminasjonen av Letromara.

Den estimerte halveringstiden fra blodplasma er omtrent 2-4 dager. Ved daglig administrering av 2,5 mg medisiner vises likevektsverdiene over en periode på 0,5-1,5 måneder (de er omtrent syv ganger høyere enn nivået som observeres ved 1 gangs bruk av en lignende porsjon). Samtidig er likevektsindikatoren 1,5-2 ganger høyere enn de likevektsmerkene som ble antatt ved beregninger basert på verdiene som ble notert etter introduksjonen av 1-doblet del av legemidlet. Av dette kan det antas at ved daglig bruk av stoffet i en 2,5 mg porsjon, blir dets farmakokinetiske parametere litt ikke-lineære. Gitt at likevektsmedisin -nivået opprettholdes under behandling i lang tid, kan det antas at kumulering av letrozol ikke vil forekomme.

Linearitet / ikke -linearitet indikatorer.

De farmakokinetiske egenskapene til letrozol tilsvarer de etter introduksjonen av en 1-fold oral dose opptil 10 mg (innen 0,01-30 mg porsjoner), og i tillegg etter daglige porsjoner opp til 1,0 mg (innen 0,1-5 mg).

Oral administrering av en 1-ganger porsjon på 30 mg resulterte i en liten, men proporsjonal økning i AUC-nivået. Bruk av daglige doser på 2,5 og 5 mg forårsaker en økning i AUC -indikatoren med omtrent 3,8, så vel som 12 ganger (til sammenligning, når en 1,0 mg porsjon ble administrert per dag, var disse verdiene 2,5 og 5 ganger).

Dette tillater oss å konkludere med at den anbefalte daglige porsjonen på 2,5 mg kan være grenselinje, med innføringen av hvilken disproportion kan bestemmes; ved bruk av en daglig dose på 5 mg, blir disproportjonen mer merkbar. Doseringsforhold er mest sannsynlig forbundet med metning av metabolske utskillelsesprosesser.

Likevektsverdier observeres etter 1-2 måneder ved bruk av noen av de studerte doseringsregimene (i området 0,1-5,0 mg daglig).

Bruk Letromara under graviditet

Pasienter med perimenopause eller fertil alder.

Letromar kan bare brukes til kvinner hvis postmenopause er pålitelig diagnostisert. Det er informasjon om tilfeller av spontane aborter eller medfødte misdannelser hos nyfødte ved bruk av letrozol under graviditet.

Med tanke på informasjon om fornyelse av eggstokkaktivitet ved bruk av letrozol, selv med etablert postmenopause på tidspunktet for behandling, må legen om nødvendig konsultere pasienten om pålitelig prevensjon.

Svangerskap.

Tatt i betraktning opplevelsen av bruk av legemidler, som demonstrerer individuelle situasjoner med utseendet på medfødte anomalier (ytre kjønnsorganer, som har en mellomliggende form, samt fusjon av leppene), kan det slås fast at medisinen kan føre til medfødte lidelser hvis det introduseres under graviditet. Dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet. Derfor er stoffet ikke foreskrevet for gravide.

Ammeperioden.

Det er ingen informasjon om hvorvidt letrozol, med dets metabolske elementer, kan skilles ut i morsmelk, så en risiko for barnet kan ikke utelukkes. I denne forbindelse brukes ikke Letromar for HS.

Kontra

De viktigste kontraindikasjonene:

• alvorlig følsomhet for den aktive ingrediensen eller andre elementer i stoffet;
• endokrin status, som tilsvarer premenopausal periode;
• pasienter som er i fertil alder.

Bivirkninger Letromara

Blant sideskiltene:

• invasjoner og infeksjoner: lesjoner i urinveiene;
• svulster, ondartede eller godartede, samt av ukjent type (inkludert polypper og cyster): smerter i svulstområdet1;
• problemer med blod og lymfes funksjon: leukopeni;
• immunforstyrrelser: anafylaktiske manifestasjoner;
• forstyrrelser i ernæringsregimet og metabolske prosesser: anoreksi, hyperkolesterolemi og økt appetitt;
• psykiske problemer: angst (også en følelse av nervøsitet), depresjon og irritabilitet;
• manifestasjoner forbundet med NS: døsighet, hjerneslag, hodepine, nedsatt hukommelse og smakforstyrrelser, samt svimmelhet, søvnløshet, dysestesi (dette inkluderer hypestesi med parestesi) og karpaltunnelsyndrom;
• synshemming: irritasjon i øyet, grå stær og tåkesyn;
• lidelser i hjertets arbeid: takykardi, hjertebank1 og tilfeller av myokardiskemi (blant disse er forverring av forløpet av angina pectoris eller dets utvikling, iskemi og hjerteinfarkt, samt angina pectoris, som krever kirurgi);
• lesjoner i det vaskulære systemet: lungeemboli, hetetokter, tromboflebitt (påvirker også dype og overfladiske vener), økt blodtrykk, cerebrovaskulær infarkt og trombose i arteriell region;
• problemer av thorax, respiratorisk og mediastinal art: hoste eller dyspné;
• dysfunksjon i mage -tarmkanalen: smerter i mageområdet, xerostomi, kvalme, forstoppelse, stomatitt1, oppkast, diaré og dyspepsi1;
• forstyrrelser i hepatobiliær aktivitet: hepatitt og økning i leverenzymer;
• lesjoner av subkutant vev og epidermis: kløe, alopecia, TEN, hyperhidrose, urticaria, epidermal tørrhet, utslett (også makulopapulær, erytematøs, vesikulær og psoriasis), Quinckes ødem og erythema multiforme;
• problemer med funksjonen til bindevev og muskel- og skjelettstruktur: osteoporose, muskelsmerter, leddgikt eller artralgi, beinbrudd eller smerter i beinområdet1 og stenoserende ligamentitt;
• nedsatt nyre- og urinfunksjon: økt vannlating;
• symptomer forbundet med brystene og reproduktiv aktivitet: utslipp eller blødning fra skjeden og vaginal tørrhet, samt smerter i brystområdet;
• systemiske lidelser: perifert eller generalisert ødem, tørst, økt tretthet (dette inkluderer ubehag og asteni), tørrhet i slimhinner og temperaturøkning;
• testindikasjoner: økning eller reduksjon i vekt.

 1 utelukkende ved behandling av metastatiske lesjoner.

Overdose

Det er sporadiske data om utviklingen av Letromara -forgiftning.

Det er ingen spesifikk behandling for overdose. Symptomatiske og støttende handlinger utføres.

Interaksjoner med andre legemidler

De metabolske prosessene til stoffet realiseres delvis ved hjelp av CYP2A6 -elementer med CYP3A4. Derfor kan den totale utskillelsen av letrozol påvirkes av medisiner som har effekt på enzymene ovenfor. Det er åpenbart at de metabolske prosessene til letrozol har lav affinitet for CYP3A4, fordi dette enzymet ikke gjennomgår metning ved verdier 150 ganger høyere enn nivået av letrozol observert inne i blodplasmaet ved likevekt i tilfelle av et typisk klinisk bilde.

Tamoxifen, så vel som andre antiøstrogene stoffer eller legemidler som inneholder østrogen, er i stand til å nøytralisere den terapeutiske aktiviteten til letrozol. Samtidig ble det funnet at når legemidlet kombineres med tamoxifen, reduseres plasmaparametrene til førstnevnte betydelig. Det er nødvendig å slutte å bruke letrozol sammen med tamoxifen, østrogener eller andre østrogene antagonister.

Medisiner som kan øke serumnivået av letrozol.

Legemidler som reduserer virkningen av CYP3A4 med CYP2A6 er i stand til å svekke de metabolske prosessene til letrozol, noe som øker plasmaverdiene. Administrasjon sammen med legemidler som sterkt undertrykker disse enzymene (blant stoffer som sterkt hemmer CYP3A4, itrakonazol og ritonavir med ketokonazol, telitromycin, vorikonazol og klaritromycin; blant elementene som virker mot CYP2A6, metoksalen) kan øke eksponeringen av Letromara. På grunn av dette må kvinner som bruker disse stoffene bruke dem med ekstrem forsiktighet.

Legemidler som kan redusere serum letrozolnivåer.

Stoffer som induserer effekten av CYP3A4 er i stand til å forsterke de metabolske prosessene til legemidler, noe som fører til en reduksjon i plasmanivået av letrozol. Samtidig bruk med legemidler som stimulerer virkningen av CYP3A4 (dette inkluderer karbamazepin med fenytoin, fenobarbital og johannesurt) kan forårsake en reduksjon i letrozoleksponering. På grunn av dette må personer som bruker sterke induktorer av CYP3A4 -komponenten være veldig forsiktige når de kombineres med Letromara. Det er ingen data om hvilke midler som induserer CYP2A6 -aktivitet.

Bruk av 2,5 mg medisiner sammen med tamoxifen (20 mg en gang daglig) forårsaket en gjennomsnittlig nedgang i plasma letrozolindeksen med 38%.

Klinisk bevis hentet fra testing av behandling av 2. Linje brystkarsinom viser at legemiddeleffekten fra bruk av letrozol, så vel som forekomsten av negative tegn, ikke økte da legemidlet ble brukt umiddelbart etter tamoxifen. Det har ennå ikke vært mulig å bestemme mekanismen for den beskrevne interaksjonen.

Stoffer hvis systemiske intra-serumverdier kan endres på grunn av eksponering for letrozol.

In vitro undertrykker stoffet isoenzymer av hemoprotein P 450 - elementer av CYP2A6, så vel som CYP2C19 (moderat), men den kliniske betydningen av denne reaksjonen er ikke kjent. Det er nødvendig å kombinere stoffet nøye med stoffer hvis utskillelse avhenger av aktiviteten til CYP2C19, som også har et smalt medikamentområde (blant dem klopidogrel og fenytoin).

Lagringsforhold

Letromara skal oppbevares utilgjengelig for små barn. Temperaturverdiene er innenfor 25 ° C -merket.

Holdbarhet

Letromara kan brukes i en 4-års periode fra det tidspunkt det terapeutiske stoffet markedsføres.

Analoger

Analoger av stoffet er Letero, Femara med Aralet, Letrozole med Lezra, Letrotera med Etruzil og Letorayp.