Wilson-Konovalov sykdom: patogenese

Med Wilson-Konovalovs sykdom er det en genetisk defekt i syntesen av ceruloplasmin (kobberoksidase) i leveren, relatert til a2-globuliner. Betydningen av ceruloplasmin ligger i det faktum at det holder kobber i blodet i en bundet tilstand. Med mat organisme mottar daglig i omtrent 2-3 mg kobber, i tarmen, omtrent halvparten av den mengde som absorberes i blodet, binder seg til ceruloplasmin, leveres til vevet og aktivert i spesifikk apoenzymet.

Kobber er involvert i hematopoiesis, beindannelse. En liten mengde kobber er i blodet i ionisert form og utskilles i urinen.

Når takle syntese ceruloplasmin øker blod kobber, ikke-ceruloplasmin, og det begynner å bli deponert i organer og vev -. Lever, nyre, hjerne, bukspyttkjertel, etc. Dette bidrar til en økning i absorpsjon av kobber i tarmen, som også er observert i denne sykdommen . Akkumulering av kobber hemmer oksydasjon av sulfhydryl-grupper av enzymer gir vev respirasjon og glykolyse har en toksisk effekt på hjernen.

Molekylære genetiske mekanismer

Sykdommen er arvet av autosomal resessiv type. Dens prevalens er ca. 1:30 000, og frekvensen av transport av det defekte genet er 1:90. Wilson-sykorgenet ligger på den lange armen av kromosom 13, den klones og studeres. Genet koder for en kobberoverførende ATPase, til hvilken 6 kobberatomer binder. Plasseringen i cellen og den nøyaktige funksjonen til denne vektoren er uklart. Kanskje han er involvert i utskillelse av kobber med galle eller ved overføring til ceruloplasmin. For tiden har Wilsons sykdom identifisert mer enn 25 forskjellige mutasjoner av genet. De fleste av dem fører til endringer i det funksjonelle domenet til ATPase i stedet for i områder som forbinder kobber. Hos mange pasienter kan mutasjonen ikke identifiseres. Det er en antagelse at med mutasjoner som fører til et funksjonelt domene, manifesterer sykdommen seg i en tidligere alder. I de fleste pasienter er mutasjonene på hvert kromosom forskjellig, noe som gjør det vanskelig å etablere en korrespondanse mellom fenotypen og genotypen. Mangfoldet av mutasjoner gjør deres studier i separate pasienter med sikte på å opprette en diagnose upraktisk.

Haplotype-analyse, som er studien av alleler av mikrosatellitmarkører lokalisert nær det defekte genet på kromosom 13, spilte en viktig rolle i å etablere locus av dette genet. Imidlertid, selv etter kloning av det defekte genet, har denne analysen ikke mistet sin betydning og brukes til å utelukke Wilsons sykdom hos pasientens brødre og søstre eller å etablere deres homo- eller heterozygositet ved et defekt gen eller norm.

Dette er viktig fordi sykdommen ikke utvikler seg i heterozygote bærere. Det er en sammenheng mellom haplotypen og noen mutasjoner, noe som kan bidra til å identifisere nye mutasjoner.

LEC linje rotter (Long Evans Cinnamon) er en naturlig modell for å studere Wilsons sykdom. De har i de første månedene av livet en betydelig akkumulering av kobber i leveren, et lavt nivå av ceruloplasmin i serum og utviklingen av akutt og senere kronisk hepatitt. Disse endringene kan forebygges ved bruk av penicillamin. Den genetiske defekten i disse innavlede rotter er basert på deletjon av kobberoverføringsgenet ATPase, som er homologt med Wilson-sykdorgenet.

Ved å redusere utskillelsen av kobber med galle i Wilsons sykdom, så vel som i et eksperiment på dyr, fører det til akkumulering av giftige mengder kobber i leveren og i andre vev. Som et resultat av lipidperoksydasjon oppstår skade på mitokondrier, som i forsøket kan reduseres ved hjelp av vitamin E.

Normalt økte nyfødte kobberinnholdet i leveren betydelig og reduserte nivået av ceruloplasmin i serumet. I nyfødte marsvin blir kobberinnholdet i vevet og nivået av kobberbindende protein i plasma snart det samme som hos voksne individer. Det er fortsatt uklart om denne prosessen er forbundet med en forandring i aktiviteten til Wilson-sygdomsgenet.

Pathomorphology

Leveren

Graden av endringer i levervev kan være forskjellig - fra periportal fibrose til underdanig nekrose og alvorlig grov nodulær cirrhose.

Histologisk undersøkelse avslører ballongdystrofi og polynukleære leverceller, glykogenakkumuleringer og glykogenvakuolering av hepatocytkjerner. Karakteristisk fet infiltrasjon av hepatocytter. Kuffffer-celler er vanligvis forstørret i størrelse. I noen pasienter er disse endringene spesielt uttalt; Mallory-kalven avsløres, som ligner det morfologiske bildet av akutt alkoholisk hepatitt. Noen av pasientene opplever endringer i leveren som er karakteristiske for kronisk hepatitt. Histologiske endringer i leveren med Wilsons sykdom er ikke diagnostiske, men det er mistanke om denne sykdommen at detekteres endringene beskrevet ovenfor hos unge pasienter med levercirrhose.

Metoden for å detektere kobber ved farging med rubasyre eller rhodamin er upålitelig, siden kobber er fordelt ujevnt og det er ingen regenerering på områdene. Akkumulering av kobber oppstår vanligvis i periportale hepatocytter og ledsages av atypiske forekomster av lipofuscin.

Elektronmikroskopi

Selv i det asymptomatiske løpet av sykdommen, avsløres autofagiske vakuoler og store endrede mitokondrier. Fettinfiltrasjon kan være forbundet med skade på mitokondriene. Du kan se infiltreringen av det intercellulære rommet med kollagenfibrer, samt lys og mørke celler i leveren.

Nederlaget for andre organer

I nyrene oppdages fete og hydropiske endringer, kobberavsetning i de proksimale konvolutte rørene.

Kaiser-Fleischer- ringen dannes ved å deponere et kobberholdig pigment i descemet-skallet rundt periferien av den bakre overflaten av hornhinnen.