Wilson-Conovalovs sykdom - Patogenese

Wilson-Konovalovs sykdom skyldes en genetisk defekt i syntesen av ceruloplasmin (kobberoksidase) i leveren, som er relatert til α2-globuliner. Ceruloplasmins betydning er at det holder kobber i blodet i bundet tilstand. Kroppen får omtrent 2–3 mg kobber per dag gjennom mat, omtrent halvparten av denne mengden absorberes i tarmen, går inn i blodet, binder seg til ceruloplasmin, leveres til vev og inngår i spesifikke apoenzymer.

Kobber er involvert i hematopoiesen, beindannelse. En liten mengde kobber finnes i blodet i ionisert form og skilles ut i urinen.

Når ceruloplasminsyntesen forstyrres, øker blodnivået av kobber som ikke er assosiert med ceruloplasmin, og det begynner å bli avsatt i organer og vev - lever, nyrer, hjerne, bukspyttkjertel, etc. Dette forenkles av økt absorpsjon av kobber i tarmen, noe som også observeres ved denne sykdommen. Akkumulering av kobber undertrykker aktiviteten til sulfhydrylgrupper av oksidative enzymer, forstyrrer vevsrespirasjon, glykolyse og har en toksisk effekt på hjernen.

Molekylære genetiske mekanismer

Sykdommen arves autosomalt recessivt. Prevalensen er omtrent 1:30 000, og hyppigheten av bærerskap for det defekte genet er 1:90. Genet for Wilsons sykdom er lokalisert på den lange armen av kromosom 13; det har blitt klonet og studert. Genet koder for kobbertransporterende ATPase, som binder 6 kobberatomer. Plasseringen i cellen og den nøyaktige funksjonen til denne bæreren er uklar. Den kan være involvert i utskillelse av kobber med galle eller i overføring til ceruloplasmin. For tiden er mer enn 25 forskjellige genmutasjoner identifisert ved Wilsons sykdom. De fleste av dem fører til endringer i det funksjonelle domenet til ATPase snarere enn i kobberbindende regioner. Hos mange pasienter kan ikke mutasjonen identifiseres. Det antas at med mutasjoner som fører til et brudd på det funksjonelle domenet, manifesterer sykdommen seg i en tidligere alder. Hos de fleste pasienter er mutasjonene på hvert kromosom forskjellige, noe som gjør det vanskelig å etablere en samsvar mellom fenotype og genotype. Mangfoldet av mutasjoner gjør det upassende å studere dem hos individuelle pasienter for å stille en diagnose.

Haplotypeanalyse, som er en studie av allelene til mikrosatellittmarkører lokalisert nær det defekte genet på kromosom 13, spilte en viktig rolle i å etablere locus for dette genet. Selv etter kloning av det defekte genet har imidlertid ikke denne analysen mistet sin betydning og brukes til å utelukke Wilsons sykdom hos pasientens brødre og søstre eller for å fastslå deres homo- eller heterozygositet for det defekte genet eller normen.

Dette er viktig fordi heterozygote bærere ikke utvikler sykdommen. Det er en sammenheng mellom haplotypen og noen mutasjoner, noe som kan bidra til å identifisere nye mutasjoner.

LEC-rotter (Long-Evans Cinnamon) er en naturlig modell for studiet av Wilsons sykdom. De viser betydelig kobberakkumulering i leveren, lave serumnivåer av ceruloplasmin og akutt og senere kronisk hepatitt i løpet av de første månedene av livet. Disse endringene kan forebygges med penicillamin. Den genetiske defekten hos disse innavlede rottene er basert på en delesjon av det kobbertransporterende ATPase-genet, som er homologt med Wilsons sykdomsgenet.

Redusert kobberutskillelse med galle ved Wilsons sykdom, så vel som i dyreforsøk, fører til akkumulering av giftige mengder kobber i leveren og annet vev. Lipidperoksidasjon resulterer i mitokondriell skade, som kan reduseres i forsøket med vitamin E.

Normalt har nyfødte betydelig forhøyede kobbernivåer i leveren og reduserte serumnivåer av ceruloplasmin. Hos nyfødte marsvin blir kobbernivåene i vevet og nivåene av kobberbindende proteiner i plasma snart lik de hos voksne. Det er uklart om denne prosessen er relatert til endringer i aktiviteten til Wilsons sykdomsgen.

Patomorfologi

Lever

Graden av endringer i levervevet kan variere - fra periportal fibrose til submassiv nekrose og alvorlig stornodulær cirrhose.

Histologisk undersøkelse avslører ballongformet degenerasjon og flerkjernede leverceller, glykogansamlinger og glykogenvakuolisering av hepatocyttkjerner. Fettinfiltrasjon av hepatocytter er karakteristisk. Kupffer-celler er vanligvis forstørrede. Hos noen pasienter er disse endringene spesielt uttalte; Mallory-legemer oppdages, noe som ligner det morfologiske bildet av akutt alkoholisk hepatitt. Hos noen pasienter observeres endringer i leveren som er karakteristiske for kronisk hepatitt. Histologiske endringer i leveren ved Wilsons sykdom er ikke diagnostiske, men påvisning av de ovennevnte endringene hos unge pasienter med levercirrose gir mistanke om denne sykdommen.

Metoden for å detektere kobber ved hjelp av rubeansyre- eller rhodaminfarging er upålitelig fordi kobber er ujevnt fordelt og mangler i regenerative noder. Kobberopphopning forekommer vanligvis i periportale hepatocytter og er ledsaget av forekomsten av atypiske lipofuscinavleiringer.

Elektronmikroskopi

Selv i asymptomatiske tilfeller påvises autofagiske vakuoler og store endrede mitokondrier. Fettinfiltrasjon kan være assosiert med mitokondriell skade. Infiltrasjon av det intercellulære rommet med kollagenfibre, samt lyse og mørke leverceller, kan ses.

Skade på andre organer

I nyrene oppdages fettholdige og hydropiske forandringer, samt kobberavsetning i de proksimale, konvoluterte tubuli.

Kayser-Fleischer- ringen dannes ved avsetning av kobberholdig pigment i Descemets membran langs periferien av den bakre overflaten av hornhinnen.