Multippelt endokrint tumorsyndrom

Begrepet «multippelt endokrin tumorsyndrom» (MES) omfatter sykdommer der svulster av nevroektodermal opprinnelse (adenomer eller kreft) og/eller hyperplasi (diffus, nodulær) påvises i mer enn to endokrine organer.

Fører til av multippelt endokrint tumorsyndrom.

De fleste tilfeller av multiple endokrine tumorsyndromer forekommer i familier med autosomalt dominant uttrykk av visse gener, så de kalles også familiære multiple endokrine tumorsyndromer (FMETS).

Det første antydningen om involvering av mange endokrine organer i syndromet ble fremsatt av H. Erdheim i 1904. Han beskrev en pasient med hypofyseadenom og hyperplasi av biskjoldkjertlene. Senere ble ulike kombinasjoner av endokrine kjertelsvulster beskrevet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Symptomer av multippelt endokrint tumorsyndrom.

For tiden finnes det tre hovedtyper av SSMEO: I, IIa og IIb, III.

De viktigste kliniske symptomene på multippelt endokrin tumorsyndrom

I (Wermer syndrom)	II		III
	IIa (Sipple-syndrom)	IIb
Svulster i biskjoldkjertlene (ensomme, sjelden flere) eller hyperplasi av alle kjertler Øytumorer (insulinom, glukagonom, gastrinom, VIPom, etc.) Svulster (somatotropinom, prolaktinom, kortikotropinom, etc.)	Medullær skjoldbruskkreft Feokromocytom Hyperparatyreoidisme (50 % av tilfellene)	Medullær skjoldbruskkreft Feokromocytom Hyperparatyreoidisme (sjelden) Neuromer i slimhinnene Muskel- og skjelettpatologi Nevropati	Hyperparatyreoidisme Feokromocytom Karsinoid i tolvfingertarmen

Multippelt endokrin tumorsyndrom type I

Denne sykdomsgruppen omfatter primært pasienter med den familiære formen for hyperparatyreoidisme. Dette syndromet er karakterisert ved hyperplasi av alle biskjoldkjertlene i kombinasjon med en svulst i bukspyttkjertelen og/eller hypofysen, som kan utskille gastrin, insulin, glukagon, VIP, PRL, STH, ACTH i overkant, noe som forårsaker utvikling av de tilsvarende kliniske manifestasjonene. Multiple lipomer og karsinomer kan kombineres med syndromet med multiple endokrine svulster type I. Hyperparatyreoidisme er den mest uttrykte endokrinopatien i syndromet med multiple endokrine svulster type I, og den observeres hos mer enn 95 % av pasientene. Mindre vanlige er gastrinomer (37 %) og prolaktinomer (23 %). Enda mindre vanlige, i 5 % av tilfellene, er insulinom, somatotropinom, ACTH-produserende hypofysetumor, VIPomer, karsinoider, etc.

Et karakteristisk trekk ved hyperparatyreoidisme ved multippelt endokrint tumorsyndrom type I er dets raske tilbakefall etter initial reseksjon av biskjoldkjertlene. Hyperparatyreoidisme er oftest den første manifestasjonen av syndromet. Påvisning av hyperplasi av biskjoldkjertlene hos pasienter er en grunn til screening for å identifisere andre nevroendokrine lidelser (påvisning av patologi i den endokrine bukspyttkjertelen og hypofysen). Ved dette syndromet manifesterer hyperparatyreoidisme alene seg sjelden før 15-årsalderen. Hyperplasi av biskjoldkjertlene er av humoral opprinnelse, siden det i de senere år har blitt vist at plasmaet til disse pasientene inneholder en faktor som stimulerer veksten av biskjoldkjertelceller in vitro. Det har også blitt funnet at den mitogene aktiviteten i gjennomsnitt er 2500 % høyere enn plasmaet til friske mennesker, og mange ganger høyere enn hos pasienter med sporadiske tilfeller av hyperparatyreoidisme alene. Denne faktoren har vist seg å være relatert til hovedårsakene til fibroblastvekst, og den er tilsynelatende også involvert i hyperplasi av epitelceller i biskjoldkjertlene og muligens i dannelsen av svulster i bukspyttkjertelen og hypofysen.

Bukspyttkjertelpatologi ved multippelt endokrin tumorsyndrom type I består av multifokal proliferasjon av nevroendokrine celler i Langerhans' øyer og deres duktale forløpere. I omtrent 10 % av tilfellene er betaceller med hyperproduksjon av insulin og utvikling av hypoglykemi hovedsakelig involvert i den patologiske prosessen. Insulomer kan være multiple og utskille ikke bare insulin, men også glukagon, somatostatin, pankreatisk polypeptid (II), etc. Når andre nevroendokrine celler i Langerhans' øyer er involvert i den patologiske prosessen, er de kliniske manifestasjonene varierte og avhenger av typen eutopisk eller ektopisk hormon som produseres av neoplastiske celler. Når det dannes overskudd av gastrin, utvikles magesår (Zollinger-Ellison syndrom), når det er et overskudd av VIP - vannete diaré (Werner-Morrison syndrom), og når det er et overskudd av glukagon - glukagonomsyndrom. Det er kjente tilfeller av ektopisk dannelse av STH-RH av disse svulstene, noe som fører til utvikling av det kliniske bildet av akromegali. Hos slike pasienter er STH-RH-testen negativ: den administrerte STH-RH eller dens analog påvirker ikke nivået av STH i blodet, noe som er et pålitelig differensialdiagnostisk kriterium som tillater differensiering av ektopisk dannelse av STH-RH.

Skade på hypofysen (hyperplastiske forandringer eller adenomer) utvikles hos 1/3 av pasienter med multippelt endokrin tumorsyndrom type I. I dette tilfellet kan det også forekomme kliniske tegn på hypofysesvikt eller syndromer forårsaket av overskudd av forskjellige hypofysehormoner.

For å identifisere familier med multippelt endokrin tumorsyndrom type I, utføres årlig screening av medlemmene, som inkluderer bestemmelse av serumkalsium- og paratyreoideahormonnivåer i blodet for tidlig påvisning av skade på biskjoldkjertelen. Radioimmunoassay av gastrin og andre pankreatiske hormoner i blodet bør utføres for tidlig diagnose av skade på øyapparatet i bukspyttkjertelen. For tidlig påvisning av adenohypofyseskade anbefales det å bestemme nivåene av PRL og andre hypofysehormoner, samt å utføre en røntgenundersøkelse av sella turcica.

Multippelt endokrin tumorsyndrom type IIa

Det er karakterisert ved tilstedeværelsen av medullær skjoldbruskkreft, feokromocytom og hyperplasi eller svulster i biskjoldkjertlene hos pasienter. Kombinasjonen av medullær skjoldbruskkreft med feokromocytom ble først beskrevet i detalj av Sipple (1961), så denne varianten av multippelt endokrin tumorsyndrom kalles Sipple syndrom. Det arves også autosomalt dominant med høy penetrans, men med varierende uttrykk. Mutasjonen i de fleste tilfeller av multippelt endokrin tumorsyndrom type IIa og IIb er redusert til en delesjon av den korte armen på kromosom 20.

Hyperparatyreoidisme forekommer hos en betydelig andel av pasientene (omtrent 50 % av tilfellene) og er ofte det første kliniske symptomet på sykdommen. Hyperplasi av biskjoldkjertlene oppdages noen ganger selv uten kliniske tegn på dysfunksjon, under kirurgi for medullær skjoldbruskkreft. Alvorlig hyperkalsemi hos slike pasienter er sjelden, og som ved multippelt endokrin tumorsyndrom type I, er det ledsaget av dannelse av nyrestein.

Medullær skjoldbruskkreft av C-celle-opprinnelse, ofte ledsaget av eller innledet av C-cellehyperplasi. Denne svulsten produserer amyloid og forskjellige polypeptider. Sjeldnere utskiller disse svulstene serotonin, som forårsaker utvikling av karsinoidsyndrom, ACTH med utvikling av Itsenko-Cushing syndrom. Diaré forårsaket av utskillelse av VIP fra svulsten forekommer hos 32 % av pasienter med medullær skjoldbruskkreft. Medullær skjoldbruskkreft er ondartede, for det meste bilaterale svulster (i motsetning til sporadiske tilfeller), ofte metastaserer til cervikale og mediastinale lymfeknuter, lunger og lever. Typiske tumormarkører er kalsitonin og histaminase. Høye nivåer av kalsitonin, karsinoembryonisk antigen (CEA), histaminase, etc. bestemmes i pasientenes blod.

For å diagnostisere medullær skjoldbruskkreft bestemmes kalsiumnivået i blodet under basale forhold og under tester med pentagastrin og intravenøs kalsiumadministrasjon. Disse forbindelsene stimulerer frigjøringen av kalsitonin og tillater diagnosen C-cellehyperplasi og MTC. Den mest informative testen er med pentagastrin (med en hastighet på 0,5 mcg/kg i 5–10 ml fysiologisk løsning), administrert intravenøst i 60 sekunder. Blodprøver til studien tas før testen i det 2., 5., 10., 15., 20. og 30. minutt etter injeksjonsstart.

Kalsiumbelastning: kalsiumklorid i 50 ml normal saltvann til en sluttkonsentrasjon på 3 mg/kg kroppsvekt ved langsom intravenøs injeksjon over 10 minutter. Blodprøve tas før, på slutten av injeksjonen og etter 5, 10 og 20 minutter for å bestemme kalsitoninnivåene. Medullær skjoldbruskkreft vises vanligvis på en skanning som en kald knute eller lesjon. I likhet med feokromocytomer kan medullær skjoldbruskkreft noen ganger ta opp ¹³¹ 1-metylodobenzylguanidin, som på den ene siden indikerer deres evne til å produsere katekolaminer, og på den andre siden indikerer at dette legemidlet kan brukes til diagnostiske og terapeutiske formål i slike varianter av medullær skjoldbruskkreft. Behandling av pasienter med medullær skjoldbruskkreft er kirurgisk. Total tyreoidektomi med fjerning av regionale lymfeknuter er indisert.

Feokromocytomer ved type IIa multippelt endokrint tumorsyndrom er ofte (hos 70 % av pasientene) multiple og bilaterale. Selv ved ensidige svulster har den motsatte binyren ofte hyperplasi av medullacellene, som igjen er kilden til svulsten eller svulstene. Feokromocytomer oppdages i familier med type II multippelt endokrint tumorsyndrom i omtrent 50 % av tilfellene og i 40 % av familier med medullær skjoldbruskkreft. Feokromocytomer skiller hovedsakelig ut adrenalin, i motsetning til sporadiske tilfeller, der hovedhormonet som produseres av svulsten er noradrenalin. Bilaterale binyrefeokromocytomer kan kombineres med paragangliom i Zuckerkandls organ. En betydelig andel av feokromocytomer ved type IIa multippelt endokrint tumorsyndrom er godartede. Deres kliniske manifestasjoner varierer sterkt og tillater i de fleste tilfeller ikke rask diagnose. De fleste pasientene har ikke klassiske paroksysmer i kombinasjon med hypertensive kriser. Mange klager over rask tretthet, takykardianfall og svette. For diagnostiske formål brukes allment aksepterte metoder for å bestemme nivået av katekolaminer i blod og urin ved måling av adrenalin/noradrenalin-forholdet, samt provoserende tester med hemming (klonidin) og stimulering (histamin og pentolamin) av frigjøringen av katekolaminer. For å unngå alvorlige komplikasjoner er sistnevnte imidlertid ikke mye brukt. Dessuten har klonidin begrenset bruk for å oppdage feokromocytomer ved multippelt endokrin tumorsyndrom type II på grunn av det faktum at disse svulstene, i motsetning til sporadiske tilfeller, hovedsakelig produserer adrenalin, ikke noradrenalin, hvis utskillelse primært hemmes av klonidin. En enkel ikke-invasiv treningsutfordringstest brukes også, som kan brukes av pasienter i alle aldre og fysiske tilstander. Den utføres ved hjelp av submaksimal trening på en elektrisk sykkelergometer, som gradvis økes til pasienten begynner å oppleve ubehag og mild tretthet. På dette tidspunktet måles puls, blodtrykk og EKG. Blodprøver til studien tas før testens start etter en lett frokost gjennom et venekateter, etter 30 minutters hvile og umiddelbart etter at arbeidet er avsluttet i ryggleie. Hos pasienter med feokromocytom er økningen i adrenalinnivåer statistisk signifikant høyere enn hos personer uten feokromocytom. Det samme gjelder adrenalin- dopamin -forholdet. Computertomografi gjør det mulig å oppdage feokromocytom med en diameter på mer enn 1 cm, og ¹³¹ 1-metyliodobenzylguanidin gjør det mulig å bestemme feokromocytommetastaser. Behandlingen er kirurgisk, vanligvis bilateral adrenalektomi.

Screening for multippelt endokrint tumorsyndrom type II inkluderer tre komponenter: anamnese (en detaljert livshistorie over 2-3 generasjoner), undersøkelse av pasienten, inkludert identifisering av tegn på tilstedeværelse av skjoldbruskkjerteltumorer, kromaffinvev, etc.; manifestasjoner av syndromet i dets forskjellige varianter; laboratorieundersøkelse av pasienten og hans nærmeste slektninger.

Multippelt endokrin tumorsyndrom type IIb

Når det gjelder kliniske symptomer, ligner syndromet på multippelt endokrin tumorsyndrom type IIa, men er genetisk forskjellig fra det. Det manifesterer seg hos yngre individer, biskjoldkjertlene er sjelden påvirket. Pasientene har vanligvis normokalsemi og normale nivåer av immunreaktivt paratyreoideahormon (PTH). PTH-nivået synker imidlertid ikke ved intravenøs kalsiumadministrasjon, noe som ikke observeres hos pasienter med multippelt endokrin tumorsyndrom type II.

Hovedforskjellen mellom syndromet med multiple endokrine svulster type IIb er tilstedeværelsen av flere nevromer i slimhinnene i munnhulen, leppene, øyelokkene, som ofte oppdages allerede i barndommen. De er spesielt tydelig synlige på spissen og den laterale overflaten av tungen i form av flere knuter opptil 1 cm i diameter. Nevromer dannes nesten langs hele mage-tarmkanalen, opp til anus. Mange pasienter med dette syndromet har et Marfan-lignende utseende og andre skjelett- og muskulære manifestasjoner: hestefot, glidning av lårbenshodet, kyfose, skoliose, deformasjon av fremre brystkasse. Alle disse fenotypiske endringene gir pasientene et karakteristisk utseende. Prognosen for dette syndromet er dårligere enn for syndromet med multiple endokrine svulster type IIa, på grunn av den aggressive naturen til svulstveksten. Hos pasienter med syndromet med multiple endokrine svulster type IIb kommer ofte kliniske manifestasjoner assosiert med tilstedeværelsen av medullær skjoldbruskkreft i forgrunnen. Sistnevnte er i disse tilfellene den vanligste dødsårsaken hos pasienter.

Det finnes et synspunkt om at det også finnes et type III-syndrom med flere endokrine svulster, som forener en rekke sykdommer: feokromocytom, Recklinghausens sykdom, duodenumkarsinoid. Det finnes også data om blandede syndromer med flere endokrine svulster. I disse syndromene kombineres en viss spesifikk komponent av en av de klare typene syndrom med flere endokrine svulster med elementer fra en annen. Dermed finnes det familier der en øytumor i bukspyttkjertelen kombineres med feokromocytom som stammer fra binyremedulla, og i disse tilfellene arves sykdommen i henhold til den autosomalt dominante typen. Hypofyseadenomer kan kombineres med paragangliomer. Hos noen av disse pasientene er biskjoldkjertlene også involvert i den patologiske prosessen. I disse tilfellene oppdages hyperkalsemi. Hypofyseadenomer kan også kombineres med andre varianter av multiple endokrine svulstsyndromer type IIa og IIb.

Kombinerte ulike syndromer av flere endokrine svulster støtter teorien om eksistensen av en enkelt stamcelle for alle celler i APUD-systemet, selv om det er mulig at under ondartet vekst oppstår dedifferensiering av celler, der tumorceller begynner å produsere forskjellige polypeptider.

Prognose

Rettidig oppdagelse av personer med flere endokrine tumorsyndromer i deres ulike manifestasjoner og tilstrekkelig kirurgisk behandling forbedrer prognosen for sykdommen og forlenger pasientenes levetid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]