Mycosis fungoides

Mycosis fungoides er et lavgradig T-cellelymfom.

Karakteristisk for denne sykdommen er den primære hudlesjonen, som varer lenge uten å påvirke lymfeknuter og indre organer. Sistnevnte rammes hovedsakelig i sykdommens siste stadium.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologi av mykose fungoides

I tidlig stadium av mycosis fungoides (erytematøs) ligner det histologiske bildet i mange tilfeller på subakutt eller kronisk dermatitt og eksem. Det observeres akantose, hyperkeratose med avskalling, liten fokal parakeratose, fokal spongiose i det spinøse laget, noen ganger med dannelse av subkorneale vesikler, lymfocytteksocytose, liten fokal hydropnisk dystrofi av cellene i basallaget. I dermis finnes små, hovedsakelig perivaskulære infiltrater av lymfocytter med en blanding av histiocytter, et lite antall plasmaceller og eosinofiler. Ved nærmere undersøkelse kan lymfocytter med cerebriforme kjerner (Sezary- eller Lutzner-celler) finnes i infiltratet, men i små mengder.

I plakkstadiet har epidermis vanligvis uttalt akantose og Potriers mikroabescesser, karakteristiske for denne sykdommen, lokalisert i dens forskjellige lag. Eksocytose av mononukleære celler observeres både i epidermis og i epitelet i hårsekkene med akkumulering av munnholdig substans i sistnevnte. Proliferasjonen er hovedsakelig lokalisert i striper, noen ganger diffust. Uttalt epidermotropisme er ledsaget av hydropisk dystrofi av cellene i basallaget og tap av klarhet i basalmembransonen. Den subepidermale dermis er ødematøs, med tegn på proliferasjon av postkapillære venoler. Ofte strekker proliferasjonen seg til dypere deler av dermis. Den er polymorf av natur, består hovedsakelig av små og mellomstore lymfocytter, delvis med cerebriforme kjerner, immunoblaster og histiocytter, blant disse er lymfoplasmacytoide og plasmaceller med en blanding av eosinofile granulocytter. Enkeltstående binukleære store celler av Hodgkin-typen kan også observeres. Lymfocytter med karakteristiske cerebriforme kjerner er lokalisert enkeltvis eller i grupper. Immunoblaster er større celler med massiv basofil cytoplasma, runde kjerner og en sentralt plassert nukleolus. Enzymkjemisk analyse avdekket mononukleære fagocytter med monocytiske og histiocytiske egenskaper i infiltratet, og immunocytokjemisk analyse avdekket et betydelig antall celler med T-lymfocyttmarkører - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, T-cellereseptor alfa-beta+, noe som gjør at vi kan betrakte mycosis fungoides som et T-hjelperlymfom i huden. I praksis forekommer imidlertid T-suppressor (CD4-, CD8+) eller (CD4-, CD8-) varianter av og til.

I sykdommens tumorstadium observeres et diffust infiltrat gjennom hele tykkelsen av dermis med involvering av subkutant fettvev i prosessen. Proliferatet kan trenge inn i epidermis, noe som forårsaker atrofi, ødeleggelse og sårdannelse. Sammensetningen av proliferatet korrelerer direkte med graden av tumorprogresjon og som en konsekvens med alvorlighetsgraden av mycosis fungoides-forløpet. Dermed inneholder det et stort antall fibroblaster med et lengre og relativt godartet forløp, selv om det er mange atypiske lymfocytter, blant hvilke det er kjempeceller som ligner Berezovsky-Sternberg-celler, noe som forårsaker likhet med lymfogranulomatose. Med et raskt og alvorlig forløp utvikles et monomorft infiltrat, som hovedsakelig består av celler som immunoblaster, lymfoblaster og store anaplastiske former.

Den erytrodermiske formen av Hallopeau-Besnier har utseendet til generalisert esfoliativ dermatitt. Det histologiske bildet ligner det erytematøse stadiet av den klassiske formen for mycosis fungoides, men er mer uttalt. Det observeres betydelig akantose, omfattende og tett proliferasjon som inneholder et stort antall lymfocytter med cerebriforme kjerner. Det observeres uttalt proliferasjon av postkapillære venuler.

Formen for Vidal-Broca demble er ganske sjelden, klinisk karakterisert ved forekomst av tumorknuter på uendret hud uten forutgående erytematøse og plakkstadier. I dette tilfellet stilles diagnosen først etter histologisk undersøkelse. Forandringene ligner på de i den ondartede formen av tumorstadiet til mycosis fungoides.

Histogenese

Cellene som danner proliferasjonen i mycosis fungoides er T-lymfocytter med varierende grad av differensiering, alt fra en stamcelle til en moden lymfocytt, med en T-hjelperfenotype. I de sene stadiene av mycosis fungoides kan noen av disse cellene miste sin T-hjelperkarakter og få en mer umoden fenotype.

Lymfocytters proliferative aktivitet er direkte relatert til epidermis' deltakelse i denne prosessen. Hudens epitelvev er et aktivt fungerende system som utfører en rekke uavhengige immunologiske funksjoner og samtidig er i nært og nødvendig samspill for immunresponsen med andre immunkompetente strukturer i huden, inkludert lymfocytter. Keratinocytter er i stand til å oppfatte antennesignaler, starte en immunrespons, påvirke prosessene for aktivering, proliferasjon og differensiering av T-lymfocytter, og funksjonelt samhandle med andre hudceller. Lymfoepitelial interaksjon utføres som et resultat av direkte kontakt mellom keratinocytter og lymfocytter ved hjelp av komplementære immunstrukturer på overflaten av cytoplasmaet og cytokiner, hvorav noen produseres av epidermale celler. En viktig rolle i disse prosessene tilhører uttrykket av immunassosiative HLA-DR-antigener, intercellulære adhesjonsmolekyler - integriner bE 7, avhengig av produksjonen av gamma-interferon. En direkte sammenheng ble funnet mellom nivået av gamma-interferon og alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner ved MLC. Den andre viktige faktoren som regulerer lymfoepitelial interaksjon er systemet av cytokiner og vekstfaktorer. Faktoren som utløser utskillelsen av en kaskade av cytokiner involvert i betennelses- og proliferasjonsprosesser i huden er tumornekrosefaktoren. Sistnevnte stimulerer spesielt produksjonen av IL-1, som er identisk i sine egenskaper med den epidermale tymocyttaktiverende faktoren, som er ansvarlig for prosessen med ekstrathymisk differensiering av T-lymfocytter i huden og har kjemotaksi i forhold til lymfocytter, noe som letter deres migrasjon til lesjoner i huden, noe som gjenspeiles i de morfologiske fenomenene eksocytose og Potrier-mikroabscesser. IL-6 har et lignende fokus.

IL-1 stimulerer produksjonen av IL-2, en T-celleproliferasjonsfaktor. Intensiv ekspresjon av IL-2 på membranene til prolifererende lymfocytter (CD25) kan tjene som en sikker indikator på transformasjonen av en mindre ondartet prosess til en mer ondartet. I tillegg til IL-2 har IL-4 en stimulerende effekt; produsentene, sammen med Th2-lymfocytter, er ondartede klonale lymfocytter, og produksjonen er assosiert med gammopatier og en økning i innholdet av eosinofile granulocytter i lesjonene. Etter hvert som prosessen utvikler seg i huden, dannes en dynamisk balanse mellom den gjensidige påvirkningen av klonale lymfocytter og antitumorovervåkingssystemet, som til slutt bestemmer forløpet av den patologiske prosessen. Cytotoksiske lymfocytter, naturlige drepere og hudmakrofager er inkludert i det immunologiske overvåkingssystemet. Blant de sistnevnte spiller Langerhans-celler en viktig rolle, som utfører antigenspesifikk aktivering av T-lymfocytter, deres differensiering og proliferasjon, samt stimulering av cytotoksiske lymfocytter. Makrofaglignende dendrittiske celler med CDla- og CD36-fenotypen deltar også i antitumorovervåking, ved å aktivere reaktive T-lymfocytter. I tidlige stadier bestemmes cytokinprofilen av reaktive Thl-lymfocytter som syntetiserer tumornekrosefaktor, IL-2 og gamma-interferon. Etter hvert som klonen av tumor-Th2-lymfocytter øker, øker produksjonen av IL-4 og IL-10, som har en hemmende effekt på Thl-lymfocytter og naturlige drepere og dermed bidrar til tumorprogresjon. Dette kan også lettes av en reduksjon i tumorcellenes følsomhet for transformerende vekstfaktor -b, som har en hemmende effekt på deres proliferasjon. Tumorstadiet til mycosis fungoides er preget av uttalt uttrykk av IL-10 av klonale celler og lavt uttrykk av γ-interferon.

Dermed er malign proliferasjon basert på et brudd på ekstrathymisk differensiering av T-lymfocytter under påvirkning av proto-onkogene faktorer, spesielt modifiserte retrovirus HTLV-I med visse brudd på immuncellulære interaksjoner mediert av uttrykk av spesifikke reseptorer, adhesjonsmolekyler og cytokiner.

Symptomer på mykose fungoides

Mycosis fungoides er mindre vanlig enn Hodgkins lymfom og andre typer ikke-Hodgkins lymfom. Mycosis fungoides har en snikende debut, ofte manifestert som et kronisk kløende utslett som er vanskelig å diagnostisere. Det starter lokalt, kan spre seg og påvirke mesteparten av huden. Lesjonene ligner på plakk, men kan manifestere seg som knuter eller sår. Deretter utvikles systemisk skade på lymfeknuter, lever, milt, lunger, og systemiske kliniske manifestasjoner kommer i tillegg, som inkluderer feber, nattesvette og uforklarlig vekttap.

Granulomatøst "slapp" hudsyndrom

I EORTC-klassifiseringen plasseres den i seksjonen for mycosis fungoides-varianter. Det er en svært sjelden form for T-cellelymfom, der proliferasjon av klonale lymfocytter kombineres med uttalt degenerasjon av kollagenfibre. Klinisk dannes massive infiltrerte formasjoner av overflødig hud uten elastisitet i store folder.

Patomorfologi er karakterisert av tette diffuse proliferasjoner av små og store lymfocytter med cerebriforme kjerner og tilstedeværelsen av gigantiske flerkjernede celler med en makrofagfenotype (CD68 og CD14). Farging for elastica avslører et tilnærmet fullstendig fravær av elastiske fibre. Prognosen for denne formen for lymfom er ukjent, men observasjoner av dens transformasjon til lymfogranulomatose er beskrevet.

Former av mykose fungoides

Det finnes tre former for mycosis fungoides: den klassiske formen av Alibert-Bazin, den erytrodermiske formen av Hallopeau-Besnier, d'emble-formen av Vidal-Broca og den leukemiske varianten, referert til som Sezary syndrom.

Den klassiske formen for Aliber-Bazin er klinisk og histologisk delt inn i tre stadier: erytematøs, plakk og tumor, selv om morfologiske elementer som er karakteristiske for ett eller annet stadium kan eksistere samtidig.

I det erytematøse stadiet observeres polymorfisme av utslett, som ligner på ulike dermatoser (eksem, psoriasis, parapsoriasis, seboreisk dermatitt, nevrodermatitt og erytrodermi av ulik opprinnelse). Det er spredte eller sammensmeltende erytematøse, så vel som erytematøse-plateepitelformede, rødlig-blåaktige, intenst kløende foci.

Plakkstadiet er preget av tilstedeværelsen av flere, skarpt definerte infiltrerte plakk av varierende størrelse og tetthet, med en shagreen-lignende overflate, mørkerød eller blåaktig i fargen, ofte sunket i midten, med dannelse av ringformede, og ved sammenslåing - polysykliske figurer. Med regresjon oppstår poikilodermiske forandringer.

I den tredje fasen, sammen med elementene som er nevnt ovenfor, vises noder med en dyp rød farge med en blåaktig fargetone, som raskt går i oppløsning med dannelsen av dype ulcerøse lesjoner.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnose av mykose fungoides

Diagnosen er basert på hudbiopsi, men histologien kan være tvilsom i tidlige stadier på grunn av mangel på lymfomceller. De ondartede cellene er modne T-celler (T4, T11, T12). Mikroabscesser er karakteristiske og kan oppstå i epidermis. I noen tilfeller oppdages en leukemisk fase kalt Sezary syndrom, karakterisert ved forekomst av ondartede T-celler med krøllete kjerner i det perifere blodet.

Stadieinndeling av mycosis fungoides gjøres ved hjelp av CT-skanning og benmargsbiopsi for å vurdere omfanget av lesjonen. Ved mistanke om involvering av viscerale organer kan PET utføres.

Differensialdiagnose av mycosis fungoides i tidlige stadier er svært vanskelig, det finnes ingen entydige kriterier. Her dominerer et bredt spekter av uspesifikke forandringer, som finnes ved kontaktdermatitt, noirodermatitt, parapsoriasis, psoriasis og erytrodermi. Potriers mikroabscesser, som også kan observeres ved kontaktdermatitt, lichen simplex chronicus og forskjellige andre former for hudlymfomer, er ikke alltid patognomoniske. Ved polymorfisme av proliferatet på tumorstadiet er det nødvendig å skille det fra lymfogranulomatose, og ved monomorf proliferat - fra lymfomer av en annen type. I disse tilfellene er det nødvendig å ta hensyn til kliniske data.

Forandringer i lymfeknutene ved mycosis fungoides er ganske vanlige. Forstørrelsen av dem er et tidlig tegn på mycosis fungoides. Ifølge L.L. Kalamkaryan (1967) observeres forstørrelse av lymfeknutene i stadium I av sykdommen i 78 % av tilfellene, men i stadium II - i 84 %, i stadium III - i 97 %, og i erytrodermisk form - i 100 %. I stadium I utvikles et bilde av uspesifikke reaktive forandringer i dem - den såkalte dermatopatiske lymfadenitten, som er preget av utvidelse av den parakortikale sonen, hvor makrofager som inneholder melanin og lipider i cytoplasmaet deres er plassert mellom lymfocyttene. I stadium II av sykdommen bestemmes fokale infiltrater i den parakortikale sonen, et økt antall lymfocytter, inkludert de med cerebriforme kjerner. Det er mange retikulære celler, plasma- og vevsbasofiler, samt eosinofile granulocytter. Patologiske mitoser oppstår. I tumorstadiet er det bare små områder med bevart lymfeknutestruktur (B-sone), mens den parakortikale sonen er fullstendig fylt med atypiske lymfocytter med cerebriforme kjerner og histiocytter. Noen ganger påtreffes flerkjernede Sternberg-Reed-celler.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av mykose fungoider

Akselerert elektronstrålebehandling, som absorberer energien i de ytre 5–10 mm av vevet, og lokal nitrogensennepbehandling er svært effektive. Fototerapi og lokale glukokortikoider kan brukes til å målrette plakk. Systemisk behandling med alkylerende midler og folatantagonister resulterer i midlertidig tumorregresjon, men disse metodene brukes når andre behandlinger har mislyktes, etter tilbakefall, eller hos pasienter med dokumenterte ekstranodale og/eller ekstrakutane lesjoner.

Ekstrakorporal fototerapi i kombinasjon med kjemosensibilisatorer viser moderat effekt. Lovende når det gjelder effekt er adenosindeaminasehemmerne fludarabin og 2-klordeoksyadenosin.

Prognose for mykose fungoides

De fleste pasienter får diagnosen etter fylte 50 år. Gjennomsnittlig forventet levealder etter diagnose er omtrent 7–10 år, selv uten behandling. Pasientenes overlevelse avhenger av hvilket stadium sykdommen oppdages i. Pasienter som fikk behandling i stadium IA av sykdommen har en forventet levealder som ligner på personer på samme alder, kjønn og rase som ikke har mycosis fungoides. Pasienter som fikk behandling i stadium IIB av sykdommen har en overlevelsesrate på omtrent 3 år. Pasienter med mycosis fungoides behandlet i stadium III av sykdommen har en gjennomsnittlig overlevelsesrate på 4–6 år, og i stadium IVA eller IVB (ekstranodale lesjoner) overstiger ikke overlevelsesraten 1,5 år.