Ikke-Hodgkins lymfomer

Non-Hodgkin lymfom er en heterogen gruppe av sykdommer karakterisert ved ondartet monoklonale proliferasjon av lymfoide celler i lymforetikulære soner, inkludert lymfeknuter, benmarg, milt, lever og mage-tarmkanalen.

Sykdommen manifesteres vanligvis ved perifer lymfadenopati. Imidlertid er det i noen former ingen økning i lymfeknuter, men det er unormale lymfocytter i det sirkulerende blodet. I motsetning til Hodgkins lymfom er sykdommen preget av formidling av prosessen på diagnosetidspunktet. Diagnosen er basert på resultatene av en biopsi av lymfeknut eller benmarg. Behandling inkluderer stråling og / eller kjemoterapi, stamcelle transplantasjon utføres vanligvis som bergingsterapi for ufullstendig remisjon eller tilbakefall av sykdommen.

Ikke-Hodgkins lymfom er mer vanlig enn Hodgkins lymfom. Når det gjelder hyppighet av forekomst i USA, er det 6. Blant andre kreftformer, og om lag 56 000 nye tilfeller av ikke-Hodgkins lymfomer registreres årlig blant alle aldersgrupper. Imidlertid er ikke-Hodgkins lymfom ikke en sykdom, men en hel kategori av lymfoproliferative maligniteter. Forekomsten øker med alderen (medianalderen er 50 år).

[1], [2], [3]

Årsaker til ikke-Hodgkins lymfomer

De fleste ikke-Hodgkins lymfomer (80 til 85%) er avledet fra B-celler, ellers er tumorkilden T-celler eller naturlige drepere. I alle tilfeller er kilden de tidlige eller modne stamceller.

Grunnen til non-Hodgkin lymfom er ukjent, selv om det, som i leukemi, det er sterke indikasjoner på virussykdommer (for eksempel virus T-celle leukemi / lymfom, Epstein-Barr-virus, HIV). Risikofaktorer for utvikling av ikke-Hodgkins lymfom er immunsvikt (sekundær etter transplantasjon immunsuppresjon, AIDS, primære immunsykdommer, "tørr øye" syndrom, RA), infeksjon av Helicobacter pylori, eksponering mot visse kjemikalier, tidligere behandling av Hodgkin lymfom. Non-Hodgkins lymfom er den andre i hyppigheten av forekomst av kreft hos HIV-infiserte pasienter, er mange pasienter med primær lymfom bestemt av AIDS. Re - arrangering av C-tus er karakteristisk for noen lymfomer assosiert med AIDS.

Leukemier og ikke-Hodgkins lymfomer har mange vanlige symptomer, siden både med denne og andre patologier forekommer proliferasjon av lymfocytter eller deres forløpere. I visse typer av non-Hodgkins lymfom klinisk bilde som ligner leukemi med perifer lymfocytose og benmarg engasjement, er det til stede i 50% av barn og 20% voksne. Differensialdiagnose kan være vanskelig, men det er vanligvis i pasienter med lymfeknute involvering av mange (spesielt mediastinapnyh), en liten mengde av sirkulerende unormale celler og blåseformer i benmargen (<25%) diagnosen lymfom. Leukemifasen utvikler seg vanligvis med aggressive lymfomer, unntatt Burkitts lymfom og lymfoblastiske lymfomer.

Hypogammaglobulinemi, forårsaket av en progressiv nedgang i immunglobulinproduksjon, forekommer hos 15% av pasientene og kan predisponere for utvikling av alvorlige bakterielle infeksjoner.

[4], [5], [6], [7], [8]

Symptomer på ikke-Hodgkins lymfomer

I mange pasienter manifesterer sykdommen asymptomatisk perifer lymfadenopati. De forstørrede lymfeknuter er elastiske og mobile, senere fusjonerer de til konglomerater. Noen pasienter har lokalisert sykdom, men de fleste har flere områder av skade. Mediastinal og retroperitoneal lymfadenopati kan være årsaken til kompresjons symptomer i ulike organer. Ekstranodale lesjoner kan dominere det kliniske bildet (for eksempel gastrisk lesjon kan etterligne cancer, lymfom, kan føre til kolon malabsorpsjon-syndrom hos pasienter med HIV blir ofte påvirket CNS).

Hud og bein ble først påvirket hos 15% av pasientene med aggressive lymfomer og 7% med indolente lymfomer. Noen ganger utvikler pasienter med en uttalt prosess i bukhulen eller thoracic hule en chylous ascites eller pleural effusjon forårsaket av obstruksjon av lymfatiske kanaler. Vekttap, feber, nattesvette og asteni indikerer en spredt sykdom. Pasienter kan også ha splenomegali og hepatomegali.

To trekk er typisk med NHL og sjelden i Hodgkins sykdom: kan forekomme hyperemi og ødem i ansiktet og halsen på grunn av kompresjon av superior vena cava (superior vena cava syndrom eller øvre mediastinalt-th syndrom), komprimering urinleder retroperitoneal og / eller bekken lymfeknuter gir urin strømmer gjennom urinlederen og kan føre til sekundær nyresvikt.

Anemi er opprinnelig tilstede hos 33% av pasientene og utvikles gradvis hos de fleste pasienter. Anemi kan skyldes følgende: Blødning med lymfom i fordøyelseskanalen med eller uten trombocytopeni; hypersplenisme eller Coombs-positiv hemolytisk anemi; infiltrering av benmarg av lymfomceller; Myelosuppresjon forårsaket av kjemoterapi eller strålebehandling.

T-celle lymfom / leukemi (forbundet med HTLV-1) har et akutt angrep, hurtig klinisk forløp med hud infiltrasjon, lymfadenopati, hepatosplenomegali, og leukemi. Leukemiceller er maligne T-celler med forandrede kjerner. Hypercalkemi forekommer ofte, knyttet mer med humorale faktorer enn med beinskader.

Pasienter med anaplastisk storcellet lymfom har fortløpende hudlesjoner, adenopati og lesjon av viscerale organer. Denne sykdommen kan forveksles med Hodgkins lymfom eller metastaser av utifferentiert kreft.

Staging av ikke-Hodgkins lymfom

Selv om noen ganger lokaliserte ikke-Hodgkin lymfomer er funnet, vanligvis på tidspunktet for diagnosen, har sykdommen en spredt karakter. Nødvendige undersøkelser for oppstart er CT i brystet, magen og bekkenet, PET og beinmarvsbiopsi. Endelig oppføring av ikke-Hodgkins lymfomer, som med Hodgkins lymfom, er basert på kliniske og histologiske data.

Klassifisering av ikke-Hodgkins lymfomer

Klassifiseringen av non-Hodgkins lymfom fortsetter å utvikle seg til å reflektere ny kunnskap om naturen og cellen biologiske grunnlaget for disse heterogene sykdommer. Den vanligste er WHO-klassifiseringen, som gjenspeiler immunfenotypen, genotypen og cytogenetikken til celler; Det er annen systematisering av lymfomer (for eksempel Lyons klassifisering). De viktigste nye typene lymfomer som inngår i WHO-klassifiseringen er lymfoide svulster assosiert med slimhinner. Lymfom, mantle celle (spesielt av diffust liten spaltet celle lymfom) og anaplastisk stor cellelymfom heterogene sykdom i 75% av tilfellene forekommer i T-celler, 15% - av B-celler i 10% av tilfellene - unclassifiable. Til tross for forskjellige typer lymfomer er behandlingen imidlertid ikke forskjellig, bortsett fra individuelle typer T-celle lymfomer.

Lymfomer er vanligvis delt inn i indolent og aggressiv. Indolente lymfomer utvikler seg sakte og "reagerer" på terapi, men er uhelbredelig. Aggressive lymfomer utvikler seg raskt, men "reagerer" på terapi og er ofte herdbare.

Hos barn er ikke-Hodgkins lymfomer nesten alltid aggressive. Follikulær og andre indolente lymfomer er svært sjeldne. Behandling av aggressive lymfomer (Burkitt, diffus stor og lymfoblastisk lymfoma) krever spesielle metoder på grunn av innblanding i prosessområdene, slik som mage-tarmkanalen (spesielt i den terminale ileum); cerebrale membraner og andre organer (som hjernen, testikler). Det er også nødvendig å ta hensyn til muligheten for bivirkninger av behandlingen, slik som sekundære maligniteter, hjerte- og lungekomplikasjoner, så vel som behovet for å bevare fruktbarheten. Foreløpig forskning rettet mot å ta opp disse spørsmålene, samt studier av utvikling av svulst på molekylært nivå, prognostiske faktorer lymfom barn.

Undertyper av ikke-Hodgkins lymfom (WHO-klassifisering)

B-celle svulster

T-og NK-celletumorer

Fra forløperne til B-celler B-lymfoblastisk leukemi / lymfom fra B-celle-progenitorer Av modne B-celler B-celle kronisk lymfocytisk leukemi / småcellet lymfocytisk lymfom. B-celle prolimhocytisk leukemi. Lymphoplasmosis lymfom. B-celle lymfom fra cellene i miltens sone. Hårete celle leukemi. Plasmokinetisk myelom / plasmacytom. Extranodal B-celle lymfom av den marginale sonen av lymfoidvev (MALT-lymfom). Nodalt B-celle lymfom fra celler i marginal sone. Follikulært lymfom. Lymfom fra cellene i mantelsonen. Diffuse store B-celle lymfomer. (inkludert mediastinal storcelle B-celle lymfom, hovedsakelig exudativ lymfom). Burkitt lymfom

Fra T-celle progenitorer T-lymfoblastisk leukemi / lymfom fra T-celle progenitorer. Av modne T-celler T-celle prolimhocytisk leukemi. T-celle leukemi fra store granulære hvite blodlegemer. Aggressiv NK celle leukemi. T-celle leukemi / voksen lymfom (HTLV1-positiv). Ekstranodalt 1MKD-celle lymfom, nasaltype. Hepatosplenisk T-celle lymfom. Subkutan pannikulittlignende T-celle lymfom. Mushroom mycosis / Cesary syndrom. Anaplastisk storcellelymfom fra T / NK-celler, primær kutan type. Perifert T-celle lymfom, ikke-spesifikt. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom

MALT - lymfoid vev assosiert med slimhinner.

NK er en naturlig morder.

HTLV 1 (humant T-celle leukemivirus 1) er et humant T-celle leukemivirus 1.

Aggressiv.

Lat.

Indolent, men raskt progressiv.

[9]

Diagnose av ikke-Hodgkins lymfomer

Ikke-Hodgkins lymfom er mistenkt hos pasienter med smertefri lymfadenopati eller når mediastinal adenopati oppdages under rutinemessig brystrøntgen. Smerteløs lymfadenopati kan skyldes infeksiøs mononukleose, toxoplasmose, cytomegalovirusinfeksjon eller leukemi.

Røntgendata kan lignes på lungekreft, sarkoidose eller tuberkulose. Mindre ofte oppdages sykdommen i forbindelse med lymfocytose i perifert blod og tilstedeværelsen av uspesifikke symptomer. I slike tilfeller er en differensialdiagnose laget med leukemi, en infeksjon forårsaket av Epstein-Barr-viruset og Duncan-syndromet.

Brystradiografi utføres dersom det ikke har blitt utført på forhånd, samt biopsi av lymfeknudepunktet, hvis lymfadenopati er bekreftet ved en CG- eller PET-skanning. Hvis det er forstørrede mediastinale lymfeknuter, skal pasienten gjennomgå en biopsi av lymfeknude under kontroll av CG eller mediastinoskopi. Følgende tester utføres rutinemessig: generell blodprøve, alkalisk fosfatase, nyre- og leverfunksjonstester, LDH, urinsyre. Andre undersøkelser utføres basert på foreløpige data (f.eks. MR med symptomer på ryggmargskompresjon eller CNS-abnormiteter).

Histologiske kriterier for biopsi er brudd på den normale strukturen av lymfeknude og invasjonen av kapselen, samt påvisning av karakteristiske tumorceller i det tilstøtende fettvevet. Immunofenotyping bestemmer cellens art, identifiserer bestemte subtyper og bidrar til å bestemme prognosen og taktikken til pasientledelsen. Disse studiene bør også utføres på perifere blodceller. Tilstedeværelsen av panellocytisk antigen CD45 bidrar til å utelukke metastatisk kreft, som ofte finnes i differensial diagnose av utifferentierte typer kreft. Bestemmelse av totalt leukocytantigen og genoverføring (dokumenter B-eller T-celleklonalitet) utføres nødvendigvis på faste vev. Cytogenetiske studier og flytcytometri krever friske biopsiprøver.

[10], [11], [12], [13], [14]

Behandling av ikke-Hodgkins lymfomer

Behandling av ikke-Hodgkins lymfom varierer betydelig, avhengig av celletypen lymfom, og det er mange behandlingsprogrammer som ikke tillater oss å dvele på deres detaljerte behandling. Grunnleggende forskjellige tilnærminger til terapi av lokaliserte og spredte stadier av lymfom, samt aggressive og indolente lymfomer.

Den lokaliserte formen av ikke-Hodgkins lymfom (stadier I og II)

Diagnosen av indolent lymfom er sjelden etablert på scenen av lokalisert lesjon, men i nærvær av en slik lesjon kan regional stråleterapi føre til langsiktig remisjon. Likevel, mer enn 10 år etter strålebehandling, kan sykdommen komme seg igjen.

Omtrent halvparten av pasientene med aggressive lymfomer oppdages i stadiet av lokaliserte lesjoner, hvor polykemoterapi i kombinasjon med regional stråleterapi eller uten den er vanligvis effektiv. Pasienter med lymfoblastiske lymfomer eller Burkitts lymfom, selv med lokaliserte lesjoner, bør behandles med intensiv polykemoterapi regime med forebygging av CNS-involvering. Støttende terapi kan være nødvendig (med lymfoblastisk lymfom), men likevel er fullstendig utvinning mulig.

Den vanlige formen for ikke-Hodgkins lymfom (III og IV trinn)

Det er forskjellige tilnærminger til terapi av indolente lymfomer. En "watch and wait" tilnærming kan brukes, terapi med ett alkyleringsmiddel eller en kombinasjon av 2 eller 3 kjemoterapi medikamenter. Valget av behandlingstaktikk er basert på en rekke kriterier, inkludert alder, generell status, forekomst av sykdommen, tumorstørrelse, histologisk variant og forventet effekt av behandlingen. Effektive rituximab (anti-CD20 antistoffer mot B-celler) og andre biologiske legemidler som brukes i kombinasjon med kjemoterapi eller som monoterapi. Lovende er nylig rapporterte om bruk av antistoffer som er konjugert med radioisotoper. Selv om pasientens overlevelse kan estimeres i år, er den langsiktige prognosen ugunstig på grunn av forekomst av sena tilbakefall.

For pasienter med aggressive B-celle lymfom (f.eks diffus stor B-celle lymfom) standard er en kombinasjon av R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison). Fullstendig regresjon av sykdommen forekommer hos mer enn 70% av pasientene og avhenger av risikokategorien (definert av MPI). Mer enn 70% av pasientene med full respons på behandlingen gjenoppretter, tilbakefall 2 år etter at behandlingen er fullført, er sjeldne.

Effekten av autolog transplantasjon i den første behandlingslinjen blir studert. I henhold til MPI kan pasienter med høy risiko velges for behandling med regimer med doseintensivering. For tiden undersøkes det om en slik terapeutisk taktikk øker sjansene for en kur. Individuelle pasienter med lymfom fra celler i mantelsonen kan også være kandidater for denne typen terapi.

Forfall av aggressivt lymfom

Det første tilbakefallet etter den første behandlingslinjen blir nesten alltid behandlet ved hjelp av autolog stamceltransplantasjon. Pasienter skal være under 70 år med tilfredsstillende generell status, svare på standard kjemoterapi og ha det nødvendige antall innsamlede CD34 + stamceller (gjerdet er laget av perifert blod eller benmarg). Konsolidering myeloablativ terapi inkluderer kjemoterapi med eller uten strålebehandling. Muligheten for å bruke immunterapi (for eksempel rituximab, vaksinasjon, IL-2) etter ferdigstillelse av kjemoterapi blir studert.

Ved allogen transplantasjon samles stamceller fra en kompatibel donor (bror, søster eller kompatibel ikke-relatert giver). Allogen transplantasjon gir en dobbel effekt: restaurering av normal hematopoiesis og "graft versus disease" -effekten.

Utvinning forventes hos 30-50% av pasientene med aggressive lymfomer som er utsatt for myeloablativ behandling. Med indolente lymfomer er gjenoppretting etter autolog transplantasjon tvilsom, selv om remisjon kan oppnås oftere enn med palliativ terapi alene. Dødligheten av pasienter etter påføring av myeloablativ diett er 2 til 5% etter autolog transplantasjon og ca. 15% etter allogen.

Konsekvenser av standard og høy dose kjemoterapi er sekundære tumorer, myelodysplasi og akutt myeloblastisk leukemi. Kjemoterapi kombinert med strålebehandling øker denne risikoen, selv om forekomsten av disse komplikasjonene ikke overstiger 3%.

Prognose av ikke-Hodgkins lymfomer

Prognosen for pasienter med T-celle lymfom er vanligvis verre enn hos pasienter med B-celle lymfomer, selv om bruk av nye intensive behandlingsprogrammer forbedrer prognosen.

Overlevelse avhenger også av mange faktorer. Den internasjonale prognostiske indeksen (IPI) brukes ofte i aggressive lymfomer. Det er basert på 5 risikofaktorer: alder over 60 år, dårlig samlet status [ifølge ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], økt LDH, ekstranodale lesjoner, stadium III eller IV. Effektiviteten av behandlingen forverres med økende antall risikofaktorer; real overlevelse avhenger også av typen av tumor celle, for eksempel, stor-celle lymfom med 5 års overlevelse for pasienter med 0 eller 1 risikofaktoren er 76%, mens det i pasienter med 4 eller 5 risikofaktorer - bare 26%. Vanligvis skal pasienter som har> 2 risikofaktorer undergå mer aggressiv eller eksperimentell behandling. I indolente lymfomer brukes en modifisert internasjonal prognostisk indeks for follikulært lymfom (FLIPI).