Prionsykdommer: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Prionsykdommer er en gruppe av neurodegenerative sykdommer preget av progressiv hjerneskade og dødelig utfall.

ICD-10 kode

A81.9. Sakte virusinfeksjoner i sentralnervesystemet, uspesifisert.

Hva forårsaker prionsykdommer?

Årsaken til prionsykdommer hos mennesker og dyr er et protein som kalles prion - en conformer (konformasjonsform) av det normale cellulære proteinet som finnes i kroppen til alle pattedyr og mennesker. I menneskekroppen er genet som koder for syntese av cellulært prionprotein betegnet som PRNP. Infeksiøs, "cellular" prionproteinet kan bli utpekt som PrP ^med (indeks "C" - den første bokstaven i de engelske ordene. Cell - celle). Det "cellulære" prionproteinet deltar i overføringen av fysiologiske signaler, som interagerer med komponentene i synapsene, det vil si, det tar del i signalsystemene til celler, særlig nevroner. Halveringstiden av PrP ^c er 4-6 timer.

For å betegne konformasjonsformen av det cellulære prionproteinet, som har smittsomme egenskaper, ^benyttes betegnelsen PrP ^Sc. Infeksjon av prionprotein er det første bokstaven til den vanligste prionsykdommen - scrapie - "Sc" (fra engelsk scrapie). Smittsomme former av prioner er molekylvekt 27-30 kDa proteinpartikler, noen ganger referert til som PrP27-30. Lengden av deres polypeptidkjede er 253-254 aminosyrerester.

Akkumuleringen av den smittsomme prionprotein er forårsaket av kontakt mellom to molekyler - fra PrP-protein ^med og infeksiøst prionprotein PrP ^Sc. I prosessen med interaksjon med det normale cellulære protein PrP ^c, frembringer ^det smittsomme proteinet strukturelle (konformasjonelle) forandringer i det og gjør det til et lignende, irreversibelt infeksjonsprotein. Således er akkumuleringen av det infeksiøse prionprotein ikke et resultat av syntese i de infiserte organisme molekylene PrP- ^Sc, og på grunn av konformasjonsendringer som allerede er til stede i kropps normale PrP-molekyler ^med. Prosessen med akkumulering av smittsomt prionprotein er lavine-lignende.

Hvis cellene er smittet med enkelte smittsomme molekyler, er antall PrP-molekyler ^Sc. Dannet i løpet av dagen, når 500-1000, i løpet av året - opp til en halv million. Dette er umåtelig mindre enn frekvensen av multiplikasjon av bakterier og virus (mange millioner partikler i løpet av timer), noe som forklarer den lange varigheten av inkubasjonsperioden for prionsykdommer.

Prions av forskjellige dyrearter har alvorlige forskjeller i primærstrukturen. Siden smittsom prion bare initierer prosessen med konvertering av en normal cellulær homolog i PrPS, som et resultat av den smittsomme prosessen, forekommer prioner med en primær struktur som er spesiell bare for denne arten. Molekylær og biologisk bevis på prionovergang av interspesjonsbarrierer og evnen til å tilpasse seg til en ny vert er blitt oppnådd, det vil si muligheten for å overføre det forårsakende middel av prioninfeksjoner fra dyr til mennesker har blitt bevist.

Morfologi av prioner

Prøver i infiserte celler er hovedsakelig funnet i den mikrosomale fraksjonen. Morfologisk representeres prionene i kroppens vev av en polymer form (aggregerte molekyler av prionproteinet PrP27-30) og ser ut som stavformede elementer (fibriller). Når det gjelder ultrastrukturelle og histokemiske egenskaper, er de identiske med amyloid, men dette amyloidlignende materialet er ikke-smittsomt, siden bare enkelte prionmolekyler har smittsomme egenskaper.

Fysisk-kjemiske egenskaper av Prions

Prioner kjennetegnes av et uvanlig høyt nivå av motstand mot kjemiske og fysiske faktorer, atypiske selv for termostabile proteiner. Prioner er stabile ved en temperatur på 90 ° C i 30 minutter og blir bare inaktivert når de autoklaveres i 30 minutter ved 135 ° C. Smittsomme prionmolekyler er hydrofobe og har en uttalt tendens til å aggregere med hverandre og med cellulære proteiner og strukturer. Prioner (PRP ^{av Sc} ) er resistente overfor de følgende reagenser og fysikalske påvirkninger: aldehyder, nukleaser, organiske løsningsmidler, ikke-ioniske og ikke-ioniske vaskemidler, UV-stråling og ioniserende stråling.

Patogenese av prionsykdommer

Primær reproduksjon av prioner forekommer i dendritiske celler, lymfekjertler, milt og tymus. PrP ^Sc akkumulerer i celler som akkumuleres i cytoplasmatiske vesikler. Prions kan spres ved aksonal transport, fra milten gjennom thoracal lymfatisk kanal og videre langs nerverbuksene, påvirkes hjernen og øvre ryggmargen. Stamforskjeller manifesteres i varigheten av inkubasjonsperioden, topografi av de berørte hjernestrukturer, spesifisiteten i forhold til verten.

Karakteristisk for det totale fraværet av en immunrespons og inflammatorisk respons av vertsorganismen for infeksjon, som forutbestiller kronisk, utvikler seg uten remisjon, sykdomsforløpet.

Prions induserer apoptose av infiserte celler. Påvist evne til PrP-molekyler ^Sc skape genom replikasjon blokade av mitokondrier og forårsake deres degenerering. Akkumuleringen av PrP ^{av Sc} i synaptiske strukturer og den tilhørende forstyrrelse av synapser kan tjene som en årsak til dype nevrologiske defekter og demens. I den morfologiske planen er de vanlige egenskapene til alle prionsykdommene notert. På grunn av den skadelige effekten av prioner oppstår vakuolisering og død av neuroner i hjernen som resulterer i visuelt ser ut som en svamp (spongiform degenerasjon). Makroskopisk bestem hjernens atrofi. Histologisk detektert spongiform degenerasjon, atrofi og tap av nerveceller, spredning av glial (astrocytic gliosis), tap av hvit substans fibre (leukospongiosis), amyloid plakk inneholdende prionprotein og fravær av inflammatoriske reaksjoner. Sykdommer av denne gruppe er annerledes histopatologisk intensitetsforhold spongiose, amyloidose og gliosis i hjernevevet, i tillegg har hvert av disse sykdommene er signifikante kliniske og epidemiologiske egenskaper. I motsetning til virale sakte infeksjoner, er det ingen demyeliniseringsprosess.

Hva er symptomene på prionsykdommer?

Det Gerstmann-Streussler-Sheinker-syndromet

Gerstmann- syndrom-Shtreusslera-Scheinker sykdom - en sjelden familiær sykdom som er ansett å være genetisk bestemte former av svampaktig encefalopati med en autosomal dominant arvegangen (genmutasjoner av PRNP). Sykdommen registreres med en frekvens på 1 tilfelle per 10 millioner mennesker. Kliniske manifestasjoner av sykdommen registreres i tredje eller fjerde tiår av livet. I motsetning til Creutzfeldt-Jakobs sykdom, kan demens ikke vises. De første manifestasjoner av sykdommen er cerebellar lidelser. Avhengig av plasseringen av mutasjonen i PRNP kan lillehjernen eller ekstrapyramidale forstyrrelser dominere avansert stadium av sykdommen, stirre parese eller døvhet og blindhet. Sykdommens varighet er 4-5 år.

Familie død søvnløshet

Synonym: Fatal familie søvnløshet.

Det ble først beskrevet i 1986. Familiedød søvnløshet er en sjelden sykdom arvet av en autosomal dominant type. I denne sykdommen registreres en mutasjon i det 178. Kodon, som også registreres hos pasienter med Creutzfeldt-Jakob sykdom. Hvilken sykdom vil utvikle, avhenger av hvilken aminosyre som er i posisjon 129: Dersom methionin utvikler seg, utvikler familiens dødelige søvnløshet, hvis valin, utvikler Creutzfeldt-Jakobs sykdom. En familie er beskrevet der en mutasjon er registrert i 183-codonet. I 2003 ble 26 familier fra italienske og italiensk-amerikanske familier beskrevet. Sykdommen kan gjøre sin debut i en alder av 25 år til 71 år og har en variabel i varighet (fra 6-13 måneder til 24-48 måneder). De viktigste symptomene på sykdommen: søvnløshet i ikke-kar, tap av sirkadiske rytmer, motoriske lidelser og demens. De tidlige symptomene inkluderer vegetative lidelser: endringer i svette og salivasjon, forstoppelse, hypertensjon, takykardi, tachypnea, noen ganger feber. Svampete lesjoner i hjernebarken er sjelden sett, hovedsakelig de er lokalisert i kjernen til thalamus.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kuru

ICD-10 kode

A81.8. Andre sakte virusinfeksjoner i sentralnervesystemet.

Symptomer på Kuru

Kuru var den første sykdommen i prionic-gruppen, hvor infeksjonen ble vist ved eksperimentell infeksjon av aper med biologisk materiale oppnådd fra mennesker. Kuru er en endemisk, langsom infeksjon som oppstår i den østlige delen av øya. New Guinea. For første gang sykdommen ble oppdaget i 1953, og senere beskrevet av den amerikanske forskeren D, Gajdůšek i 1957. Sykdommen ble funnet i forgrunnen stamme folk som har praktisert skikken med rituell kannibalisme. Representanter for disse stammene, inkludert barn, pleide å spise hjernen til sine forfedre uten varmebehandling. Når tradisjon for kannibalisme ble avskaffet ved lov, har forekomsten falt kraftig på øya, og på slutten av XX århundre tilfeller av sykdommen ble registrert bare i de som er født før 1956, da det var en formell avskaffelse av kannibalisme. Sykdommen kan begynne i alderen 5 til 60 år og eldre. Inkubasjonsperioden er lang, fra 5 til 30 år (i gjennomsnitt 8,5 år). Det sentrale kliniske symptomet av denne sykdommen er progressiv cerebellær ataksi. Så blir de dysartri, tremor i hodet, ukontrollert latter ("kuru" er oversatt som "ler" eller "skjelver av frykt"). Sykdommen varer fra 4 måneder til 3 år. Pasienter dør av respiratorisk svikt eller bronkopneumoni på bakgrunn av uttalt muskulær hypotensjon og muskel svakhet. Demens forekommer bare i de sene stadiene av sykdommen. EEG er vanligvis ikke endret. Ved obduksjon er den cerebellære atrofi, primært en orm, identifisert. Mikroskopisk er de største endringene også lokalisert i cerebellum. De er uttrykt i tap av nevroner, gliose og amyloidplakk. I hjernebarken er endringene representert av svakt uttrykt spongiose i nevrologien.

Klassifisering av prionsykdommer

En person har 4 nosologiske varianter av prionsykdommer:

• Creutzfeldt-Jakobs sykdom (sporadisk, familiær og smittsom form) - iatrogen og ny variant:
• Gerstmann-Streussler-Sheinker syndromet;
• familiedød søvnløshet;
• tom.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Hvordan blir prionsykdommer diagnostisert?

Diagnose av prionsykdommer er ikke utviklet.

EEG. Det er fastslått at 60-80% av pasientene med Creutzfeldt-Jakobs sykdom avsløre 0,5-2,0 Hz generalisert to trefasesystemer, periodisk med frekvensen av en per sekund (EEG egenskaper er lik i andre hjernesykdommer). Det negative EEG-resultatet kan imidlertid ikke tjene som grunnlag for kansellering av diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sykdom.

MR har lav diagnostisk betydning, siden 80% av individene registrerer uspesifikke signaler. Likevel avslører MR atrogen av hjernen, hvor alvorlighetsgraden forverres etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Undersøkelse av cerebrospinalvæske. En test for tilstedeværelsen av et nevrospesifikt protein 14-3-3 er mulig. Denne studien ved ELISA eller Western blotting demonstrerer god sensitivitet og spesifisitet i sporadiske tilfeller av Creutzfeldt-Jakob sykdom i både tidlig og sen fase av sykdommen. Med familieformer og iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sykdom er denne metoden mindre informativ (spesifisitet ca 50%).

Blodprøve. Det er mulig å identifisere prioner ved hjelp av metoden for immunblotting i perifere lymfocytter.

Molekylærgenetiske studier. I dag er metoder for immunoblotting med bruk av monoklonale antistoffer (MCA-15B3) utviklet, noe som gjør det mulig å gjenkjenne PrP ^Sc og PrP ^s.

PCR-metoder benyttes som tillater sekvensering av det humane genom og lokalisering av mutasjoner i PRNP-genet.

Undersøkelse av obduksjonsmateriale. Identifiser statusspongiosis (former for vakuolisering av nervesvevet), tegn på cerebral amyloidose, dannelse av karakteristiske amyloidplakk.

Biologiske metoder for diagnose. Transgene mus som bærer genet. Som koder for normal human PrP, anbefales av WHO for testing av smittsom aktivitet av materialer som er utsatt for forurensning av prioner.

Differensiell diagnose av prionsykdommer

Differensiell diagnose av prionsykdommer, inkludert Creutzfeldt-Jakobs sykdom, utføres med alle sykdommer, hvorav en av manifestasjonene er demens: Alzheimers sykdom, vaskulitt, neurosyphilis. Streptokokkhinnebetennelse, herpetisk encefalitt, myoklonus-epilepsi, Parkinsons sykdom, etc.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Behandling av prionsykdommer

Behandling av prionsykdommer er ikke utviklet.

Pasienter med kliniske manifestasjoner er deaktivert. Prionsykdommer har en ugunstig prognose, sykdommen slutter i et dødelig utfall.

Hvordan forebygge prionsykdommer?

Metoder for desinfeksjon, anbefales ved bruk av sykehus og med sikte på å inaktivere prioner

Med hensyn til prioner kan effektiviteten av inaktiveringsmetoden anses å være bevist først etter behandling av det smittsomme materialet med inaktiverende midler etterfulgt av infeksjon av intracerebrale laboratoriedyr med denne behandlede prøve. Siden det fortsatt ikke er enighet om maksimal varighet av inkubasjonsperioden, er det ennå ikke mulig å bedømme fraværet av gjenværende infeksjonsaktivitet av prøven behandlet med inaktivere. For tiden er det ingen lovlig akseptert metode for titrerende prion-smittsom aktivitet.

WHO, på nåværende stadium, anbefaler tre typer behandling av medisinske instrumenter som ikke er til bruk:

• fysisk bearbeiding: autoklavering ved 134-138 ° C i 18 minutter;
• kjemisk behandling: soaking i 1 N NaOH løsning i 1 time ved 20 ° C;
• kjemisk behandling: soaking i en 2,5-12,5% løsning av blekemiddel i 1 time ved 20 ° C.

En viss risiko er behandling av patoanatomiske prøver, så laboratoriepersonell er strengt krevd for å brenne noen engangsverktøy sammen med prøver av materialet som undersøkes.

Brukt materiale som er knyttet til behandling av en pasient med Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) eller en pasient som er i fare for å få kreft på Kreutzfeldt-Jakob, brennes straks.

Ved mistanke om Creutzfeldt-Jakobs sykdom må pasienten være karantene i endoskopisk utstyr. I noen kutt eller para punktere huden i løpet av medisinsk manipulering av pasientens sykdom, Creutzfeldt-Jakobs anbefalt behandling av sår parablekemiddel (12,5% konsentrasjon) i 5-10 minutter etter grundig vask. I tilfelle kontakt med det infiserte materialet, er det nødvendig med grundig og langvarig øyevask med vann eller en isotonisk oppløsning av natriumklorid.

Prionsykdommer kan ikke forhindres raskt, det vil si at nødforebygging av personellforurensning ikke er utviklet.