Prionsykdommer: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Prionsykdommer er en gruppe nevrodegenerative sykdommer som er karakterisert av progressiv hjerneskade og død.

ICD-10-kode

A81.9. Uspesifiserte langsomme virusinfeksjoner i sentralnervesystemet.

Hva forårsaker prionsykdommer?

Årsaken til prionsykdommer hos mennesker og dyr er et protein kalt prion – en konformer (konformasjonsform) av et normalt cellulært protein som finnes i kroppen til alle pattedyr og mennesker. I menneskekroppen betegnes genet som koder for syntesen av cellulært prionprotein som PRNP. Ikke-smittsomt, «cellulært» prionprotein betegnes vanligvis som PrP ^c (indeksen «C» er den første bokstaven i det engelske ordet cell ). «Cellulært» prionprotein er involvert i overføring av fysiologiske signaler, og samhandler med komponentene i synapser, det vil si at det deltar i funksjonen til cellesignalsystemer, spesielt nevroner. Halveringstiden til PrP ^c er 4–6 timer.

For å betegne den konformasjonsformen til det cellulære prionproteinet som har smittsomme egenskaper, brukes betegnelsen PrP ^{Sc. Infeksiøsiteten til prionproteinet er angitt med de første bokstavene i den vanligste prionsykdommen - skrapie - "Sc" (fra engelsk}scrapie). Infeksiøse former av prioner er lavmolekylære (molekylvekt 27-30 kDa) proteinpartikler, noen ganger betegnet som PrP27-30. Lengden på polypeptidkjeden deres er 253-254 aminosyrerester.

Prosessen med akkumulering av infeksiøst prionprotein er forårsaket av kontakt mellom to molekyler - det opprinnelige proteinet PrPc ^og det infeksiøse prionproteinet PrPSc ^. I prosessen med interaksjon med normalt cellulært protein PrPc ^induserer det infeksiøse proteinet strukturelle (konformasjonsmessige) endringer i det og omdanner det til et lignende, irreversibelt infeksiøst protein. Dermed skjer prosessen med akkumulering av infeksiøst prionprotein ikke som et resultat av syntese av PrPSc ^{-molekyler i den infiserte organismen, men som et resultat av konformasjonsendringer av normale PrPc-} molekyler som allerede er tilstede i organismen. Prosessen med akkumulering av infeksiøst prionprotein er av en skredlignende natur.

Hvis cellene infiseres med enkeltstående smittsomme molekyler, når antallet PrP₂Sc ^- molekyler som dannes i løpet av dagen 500–1000, i løpet av året – opptil en halv million. Dette er umåtelig mindre sammenlignet med reproduksjonshastigheten til bakterier og virus (mange millioner partikler i løpet av timer), noe som forklarer den lange inkubasjonsperioden for prionsykdommer.

Prioner fra forskjellige dyrearter har betydelige forskjeller i sin primærstruktur. Siden det infeksiøse prionet bare initierer prosessen med omdannelse av den normale cellulære homologen til PrPS, resulterer den infeksiøse prosessen i prioner med en primærstruktur som kun er karakteristisk for denne arten. Molekylærbiologiske bevis er innhentet for at prioner overvinner barrierer mellom arter, og evnen til å tilpasse seg en ny vert, dvs. muligheten for overføring av det forårsakende agensen for prioninfeksjoner fra dyr til mennesker, er bevist.

Morfologi av prioner

Prioner i infiserte celler finnes hovedsakelig i den mikrosomale fraksjonen. Morfologisk er prioner i kroppsvev representert av en polymer form (aggregerte molekyler av det infeksiøse prionproteinet PrP27-30) og ser ut som stavformede elementer (fibriller). Når det gjelder ultrastrukturelle og histokjemiske egenskaper, er de identiske med amyloid, men dette amyloidlignende materialet er ikke-infeksiøst, siden bare individuelle prionmolekyler har infeksiøse egenskaper.

Fysisk-kjemiske egenskaper til prioner

Prioner kjennetegnes av et uvanlig høyt nivå av resistens mot kjemiske og fysiske faktorer, noe som ikke er typisk selv for varmestabile proteiner. Prioner er stabile ved en temperatur på 90 °C i 30 minutter og inaktiveres kun ved autoklavering i 30 minutter ved 135 °C. Infeksiøse prionmolekyler er hydrofobe og har en uttalt tendens til å aggregere med hverandre og med cellulære proteiner og strukturer. Prioner (PrP ^Sc ) er resistente mot følgende fysiske påvirkninger og reagenser: aldehyder, nukleaser, organiske løsemidler, ikke-ioniske og ioniske detergenter, ultrafiolett bestråling og ioniserende stråling.

Patogenesen av prionsykdommer

Primær reproduksjon av prioner skjer i dendrittiske celler, lymfekjertler, milt og tymus. PrP ^Sc akkumuleres i celler og akkumuleres i cytoplasmatiske vesikler. Prioner kan spres via aksonal transport, fra milten gjennom den thorakale lymfekanalen og videre langs nervestammene, noe som forårsaker skade på hjernen og øvre del av ryggmargen. Belastningsforskjeller manifesterer seg i varigheten av inkubasjonsperioden, topografien til de berørte hjernestrukturene og spesifisiteten i forhold til verten.

Karakterisert av et fullstendig fravær av immunrespons og inflammatorisk reaksjon fra vertsorganismen på infeksjon, noe som forutbestemmer et kronisk, progressivt sykdomsforløp uten remisjoner.

^{Prioner induserer apoptose av infiserte celler. PrP₂Sc-} molekylenes evne til å blokkere mitokondrie-genomreplikasjon og forårsake degenerasjon er bevist. Akkumulering av PrP₂Sc ⁱ synaptiske strukturer og tilhørende disorganisering av synapser kan være årsaken til utviklingen av dyptgående nevrologiske defekter og demens. Morfologisk sett er det fellestrekk ved alle prionsykdommer. På grunn av prionernes skadelige effekt oppstår vakuolisering og død av nevroner, noe som fører til at hjernen visuelt ser ut som en svamp (spongioform degenerasjon). Makroskopisk bestemmes cerebral atrofi. Histologisk oppdages spongiform degenerasjon, atrofi og tap av nerveceller, proliferasjon av glia (astrocytisk gliose), død av hvite substansfibre (leukospongiose), amyloidplakk som inneholder prionprotein og fravær av inflammatoriske reaksjoner. Sykdommer i denne gruppen skiller seg patohistologisk i forholdet mellom intensiteten av spongiose, amyloidose og gliose i hjernevevet, i tillegg har hver av disse sykdommene betydelige kliniske og epidemiologiske trekk. I motsetning til virale langsomme infeksjoner, er det ingen demyeliniseringsprosess.

Hva er symptomene på prionsykdommer?

Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrom

Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrom er en sjelden familiær sykdom som er klassifisert som en genetisk bestemt form for spongiform encefalopati med en autosomal dominant arvemåte (PRNP-genmutasjoner). Sykdommen er registrert med en frekvens på 1 tilfelle per 10 millioner innbyggere. Kliniske manifestasjoner av sykdommen registreres i 3. eller 4. levetiår. I motsetning til Creutzfeldt-Jakobs sykdom, kan demens ikke manifestere seg. De første manifestasjonene av sykdommen er cerebellare lidelser. Avhengig av lokaliseringen av mutasjonen i PRNP, kan cerebellare eller ekstrapyramidale lidelser, blikkparese eller døvhet og blindhet dominere i det avanserte stadiet av sykdommen. Sykdomsvarigheten er 4–5 år.

Familiær dødelig søvnløshet

Synonym: dødelig familiær søvnløshet.

Først beskrevet i 1986. Familiær fatal insomni er en sjelden sykdom som arves i et autosomalt dominant mønster. Denne sykdommen er karakterisert av en mutasjon i kodon 178, som også er registrert hos pasienter med Creutzfeldt-Jakobs sykdom. Hvilken sykdom som vil utvikle seg avhenger av hvilken aminosyre som er i posisjon 129: hvis det er metionin, utvikles familiær fatal insomni, hvis det er valin, utvikles Creutzfeldt-Jakobs sykdom. En familie er beskrevet der en mutasjon i kodon 183 ble registrert. I 2003 var 26 familier fra italienske og italiensk-amerikanske familier beskrevet. Sykdommen kan debutere i alderen 25 til 71 år og har et variabelt forløp (fra 6-13 måneder til 24-48 måneder). De viktigste symptomene på sykdommen er: uhelbredelig insomni, tap av døgnrytme, bevegelsesforstyrrelser og demens. Tidlige symptomer inkluderer autonome forstyrrelser: endringer i svette og spyttsekresjon, forstoppelse, hypertensjon, takykardi, takypné og noen ganger feber. Svampete lesjoner i hjernebarken er sjeldne, og er hovedsakelig lokalisert i thalamuskjernene.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

ICD-10-kode

A81.8. Andre langsomme virusinfeksjoner i sentralnervesystemet.

Symptomer på kuru

Kuru var den første prionsykdommen hvis smittsomhet ble bevist ved eksperimentelt å infisere aper med biologisk materiale hentet fra mennesker. Kuru er en endemisk langsom infeksjon som finnes i den østlige delen av Ny-Guinea. Sykdommen ble først oppdaget i 1953 og deretter beskrevet av den amerikanske forskeren D. Gajdusek i 1957. Sykdommen ble identifisert hos Fore-stammene, som praktiserte rituell kannibalisme. Representanter for disse stammene, inkludert barn, spiste hjernen til sine forfedre uten å tilberede maten. Da tradisjonene med kannibalisme ble avskaffet ved lov, falt forekomsten av sykdommen på øya kraftig, og på slutten av 1900-tallet ble tilfeller av sykdommen bare registrert hos personer født før 1956, da kannibalisme offisielt ble avskaffet. Sykdommen kan begynne i alderen 5 til 60 år og eldre. Inkubasjonsperioden er lang, fra 5 til 30 år (i gjennomsnitt 8,5 år). Det sentrale kliniske symptomet på denne sykdommen er progressiv cerebellar ataksi. Så kommer dysartri, hodeskjelv og ukontrollerbar latter («kuru» oversettes til «latter» eller «skjelv av frykt»). Sykdommen varer fra 4 måneder til 3 år. Pasientene dør av respirasjonssvikt eller bronkopneumoni på bakgrunn av alvorlig muskelhypotoni og muskelsvakhet. Demens forekommer bare i de sene stadiene av sykdommen. EEG er vanligvis uendret. Obduksjon avslører atrofi av lillehjernen, først og fremst vermis. Mikroskopisk er de største endringene også lokalisert i lillehjernen. De uttrykkes i tap av nevroner, gliose og amyloidplakk. I hjernebarken er endringene representert ved en mild spongiose av nevroglia.

Klassifisering av prionsykdommer

Det finnes fire kjente nosologiske varianter av prionsykdommer hos mennesker:

• Creutzfeldt-Jakobs sykdom (sporadiske, familiære og smittsomme former) - iatrogen og ny variant:
• Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrom;
• familiær dødelig søvnløshet;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Hvordan diagnostiseres prionsykdommer?

Diagnostikk for prionsykdommer er ikke utviklet.

EEG. Det er fastslått at 60–80 % av pasienter med Creutzfeldt-Jakobs sykdom har generaliserte to- eller trefasekomplekser på 0,5–2,0 Hz, som gjentas med en frekvens på 1 gang per sekund (lignende EEG-karakteristikker forekommer ved andre patologier i hjernen). Et negativt EEG-resultat kan imidlertid ikke tjene som grunnlag for å avbryte diagnosen Creutzfeldt-Jakobs sykdom.

MR har lav diagnostisk verdi, siden uspesifikke signaler registreres hos 80 % av de undersøkte. MR lar oss imidlertid oppdage hjerneatrofi, hvis alvorlighetsgrad forverres etter hvert som sykdommen utvikler seg.

Undersøkelse av cerebrospinalvæske. Det er mulig å teste for tilstedeværelse av det nevrospesifikke proteinet 14-3-3. Denne studien ved hjelp av ELISA eller Western blot viser god sensitivitet og spesifisitet i sporadiske tilfeller av Creutzfeldt-Jakobs sykdom, både i tidlige og sene stadier av sykdommen. Ved familiære former og iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sykdom er denne metoden mindre informativ (spesifisiteten er omtrent 50 %).

Blodprøver. Identifisering av prioner ved immunoblotting i perifere lymfocytter er mulig.

Molekylære genetiske studier. For tiden er immunoblottingmetoder utviklet ved bruk av monoklonale antistoffer (MKA-15BZ), som tillater gjenkjenning av ^PrP₂Sc₃ og ^PrP₂c.

PCR-metoder brukes til å utføre sekvensering av det menneskelige genomet og analyse av lokaliseringen av PRNP-genmutasjoner.

Undersøkelse av obduksjonsmateriale. Status spongiose (former for vakuolisering av nervevev), tegn på cerebral amyloidose, dannelse av karakteristiske amyloidplakk avsløres.

Biologiske diagnostiske metoder. WHO anbefaler transgene mus som bærer genet som koder for normalt humant PrP for testing av den smittsomme aktiviteten til materialer som mistenkes å være kontaminert med prioner.

Differensialdiagnose av prionsykdommer

Differensialdiagnostikk av prionsykdommer, inkludert Creutzfeldt-Jakobs sykdom, utføres med alle sykdommer, hvor en av manifestasjonene er demens: Alzheimers sykdom, vaskulitt, nevrosyfilis, streptokokkmeningitt, herpesencefalitt, myoklonusepilepsi, Parkinsons sykdom, etc.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Behandling av prionsykdommer

Det finnes ingen behandling for prionsykdommer.

Pasienter med kliniske manifestasjoner er funksjonshemmede. Prionsykdommer har en ugunstig prognose, sykdommen ender med døden.

Hvordan forebygge prionsykdommer?

Desinfeksjonsmetoder anbefalt for praktisk bruk på sykehus og rettet mot å inaktivere prioner

Når det gjelder prioner, kan effektiviteten av inaktiveringsmetoden anses som bevist først etter behandling av det smittsomme materialet med inaktiverende midler, etterfulgt av intracerebral infeksjon av forsøksdyr med denne behandlede prøven. Siden det ennå ikke er oppnådd enighet om maksimal varighet av inkubasjonsperioden, er det også umulig å bedømme fraværet av gjenværende smittsom aktivitet i prøven behandlet med inaktivatorer. Det finnes for tiden ingen lovgivende akseptert metode for titrering av prioners smittsomme aktivitet.

WHO anbefaler for tiden tre typer behandling av medisinske instrumenter til gjenbruk:

• fysisk behandling: autoklavering ved 134–138 °C i 18 minutter;
• kjemisk behandling: bløtlegging i 1 N NaOH-løsning i 1 time ved 20 °C;
• kjemisk behandling: bløtlegging i en 2,5–12,5 % blekemiddelløsning i 1 time ved 20 °C.

Behandling av patologiske prøver utgjør en viss risiko, så laboratoriepersonell er strengt pålagt å forbrenne alle engangsinstrumenter sammen med prøvene av materialet som undersøkes.

Brukte materialer relatert til behandling av en pasient med Creutzfeldt-Jakobs sykdom (CJD) eller en pasient i faresonen for å få Creutzfeldt-Jakobs sykdom, forbrennes umiddelbart.

Ved mistanke om Creutzfeldt-Jakobs sykdom hos en pasient, må endoskopisk utstyr settes i karantene. Ved kutt eller stikk av helsearbeiderens hud under medisinske prosedyrer, anbefales det at en pasient med Creutzfeldt-Jakobs sykdom behandler helsearbeiderens sår med blekemiddel (12,5 % konsentrasjon) i 5–10 minutter etter grundig skylling. Ved kontakt med øynene med forurenset materiale, er det nødvendig å skylle øynene grundig og kontinuerlig med vann eller isotonisk natriumkloridløsning.

Prionsykdommer kan ikke forebygges i en nødsituasjon, det vil si at nødforebygging av smitte av personell ikke er utviklet.