Nevrofibromatose: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Nevrofibromatose (Recklinghausens sykdom) er en arvelig sykdom karakterisert ved misdannelser i ekto- og mesodermale strukturer, først og fremst hud-, nerve- og skjelettsystemet, med økt risiko for å utvikle ondartede svulster.

Nevrofibromatose er en relativt vanlig, svært penetrerende, autosomalt dominant arvelig sykdom med variabel ekspressivitet, som tilhører gruppen av phakomatoser. Høy frekvens (nesten halvparten av tilfellene) av nye mutasjoner er påvist. I følge klassifiseringen til VM Riccardi (I982) skilles det mellom syv typer av sykdommen. Den vanligste (85 % av alle tilfeller) er type I (syn.: klassisk nevrofibromatose, perifer nevrofibromatose, Recklinghausens sykdom), hvis genlokus er 17q 11.2. Genetisk uavhengighet av type II (sentral nevrofibromatose, bilateralt akustisk nevrom) er også påvist, genlokus er 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsaker og patogenese av nevrofibromatose

Recklinghausens sykdom er en autosomal dominant lidelse, genlokuset er 17q 11.2. Sykdommen er forårsaket av en spontan mutasjon av genet. Fravær av nevrofibromatose som følge av en genmutasjon kan bidra til utbruddet av tumorprosessen. De fleste tilfeller er et resultat av nye mutasjoner, hovedsakelig av farslig opprinnelse.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi av nevrofibromatose

Nevrofibromer er lokalisert i dermis og den øvre delen av subkutantvevet, har ikke kapsel, og består av spindelformede og avrundede celler. De fleste svulster har mange vevsbasofiler. Stroma utgjør en betydelig del av svulsten. Det er representert av løst arrangerte kollagenfibre, hvis bunter er sammenflettet, går i forskjellige retninger, er blekt farget med eosin, samt tynnveggede kar. Vevsbasofiler og makrofager er lokalisert perivaskulært. Immunomorfologiske studier har vist at kollagen type I og III dominerer i stroma. Tilstedeværelsen av en stor mengde kollagen type III indikerer svulstens umodenhet. En positiv reaksjon på S-100-proteinet, en markør for nevrogene celler, indikerer den nevrogene opprinnelsen til neoplasmen. Noen ganger observeres mukoid dystrofi av stroma i individuelle områder eller i hele svulsten, avslørt som metakromasi når den farges med toluidinblått. Histologiske varianter av nevrofibrom er beskrevet: myxoid. inneholder mye mucin i stroma; plexiform, bestående av en rekke uregelmessig formede nervebunter innebygd i en matrise som inneholder varierende mengder spindelceller, bølgete kollagenfibre, mucin og vevsbasofiler; inneholder strukturer som ligner taktile blodlegemer; pigmentert (eller melanocytisk); ligner fremspringende dermatofibrosarkom.

Elektronmikroskopisk undersøkelse viste at de runde cellene har lignende struktur som nevrolemmocytter, den fine strukturen til spindelformede celler tilsvarer den til perinevrale fibroblaster. Cytoplasmaet til nevrolemmocytter inneholder aksoner, en kontinuerlig basalmembran på 50–70 nm i bredden omgir cellene. Perinevrale fibroblaster har en langstrakt form, tynne bipolare utløpere, langs cellemembranen er det pinocytotiske vesikler omgitt av en diskontinuerlig, noen ganger flerlags basalmembran. Basalmembranen som omgir cellene inneholder kollagen av typene IV og V og laminin. Begge celletyper som utgjør svulsten er i stand til å syntetisere prokollagen. Noen forfattere bemerker overvekten av visse cellulære elementer i nevrofibromer. Svulster som utelukkende består av nevrolemmocytter eller bare av perinevrale fibroblast-lignende celler er beskrevet.

Histologisk undersøkelse av huden fra området med «café au lait»-flekker avslører en stor mengde melanin i basale og suprabasale spinøse epitelceller. Pigmentgranuler finnes både i melanocytter og i epitelceller. Kjempestore granuler (makromelanosomer) med sfærisk eller ellipsoid form, som ikke bare ligger i basallaget, men også høyere opp, opp til stratum corneum, er karakteristiske for nevrofibromatose. Elektronmikroskopisk undersøkelse av disse elementene viste at melanocytter skiller seg lite i struktur fra lignende normale celler. De inneholder tre typer melanosomer: små melanosomer med normal struktur (de dominerer); større granulære med moderat elektrontetthet med et kompakt senter og makromelanosomer - gigantiske pigmentgranuler. Makromelanosomer er vanligvis plassert nær kjernen, består av en elektrontett matrise, elektrontette membrandekkede runde legemer 40-50 nm i diameter med mindre tette granuler inni og små granuler med middels elektrontetthet. I henhold til antallet og fordelingen av disse komponentene skilles det mellom tre typer makromelanosomer, som tilsynelatende representerer forskjellige stadier i deres utvikling.

I området med pseudoatrofiske flekker ble det funnet en reduksjon i antall kollagenfibre i dermis og perivaskulære celleklynger, som er neurolemmocytt-lignende celler som omgir en rekke myeliniserte og umyeliniserte nervefibre.

Histologisk undersøkelse av pigmentflekkene på håndflatene viste begrenset akantose med forlengelse av epidermale utvekster, økt melanininnhold i epidermis uten økning i antall melanocytter. I den underliggende dermis ble det funnet små klynger av spindelformede celler og bølgete kollagenfibre som lignet miniatyrnevrofibromer.

Schwannomer (nevrolemmomer) er innkapslede svulster som består av forlengede spindelformede celler (Schwann-celler) og en fibrillær eosinofil ekstracellulær matriks.

Områdene med akkumulering av parallelle rader av celler kalles Antoni A-soner. Parallelle rader av celler atskilt fra hverandre av et acellulært rom danner karakteristiske Verokey-legemer. Områder med ødematøst slimete stroma kalles Antoni B-soner.

Histogenese av nevrofibromatose

Mange spørsmål knyttet til histogenese er kontroversielle, og årsakene til sykdommens kliniske polymorfisme er uklare. Konseptet nevrokristopati, foreslått av RP Bolande (1974), lar oss forklare polymorfismen i kliniske manifestasjoner ved et brudd på utviklingen av nevralkammen, migrasjon, vekst og differensiering av cellene. Celler som stammer fra nevralkammen er lokalisert i forskjellige organer og systemer, og deres dysfunksjon i ett organ kan føre til samtidig dysfunksjon i andre vev.

Immunhistokjemiske studier har vist at nevrofibromceller er av nevrogen opprinnelse. Perinevrale fibroblaster kan differensieres fra mesodermale elementer eller fra primitivt nevroektodermalt mesenkym. Ved bruk av vevskultur har det blitt vist at perinevrale fibroblaster prolifererer under påvirkning av fibroblaststimulerende faktor, men fraværet av dens stimulerende effekt på fibroblastkulturen hos friske individer indikerer at tumorfibroblaster skiller seg betydelig fra normale fibroblaster. H. Nakagawa et al. (1984) mener at makromelanosomer dannes i prosessen med oppløsning av komplekser av vanlige melanosomer, som smelter sammen med hverandre og med lysosomer og danner autofagosomer. Til støtte for dette synspunktet gis data om tilstedeværelsen av sur fosfatase i makromelanosomer, som er karakteristisk for lysosomer, samt påvisning av makromelanosomer i andre celler (epitelocytter, intraepidermale makrofager).

Histopatologi av nevrofibromatose

Nevrofibromer kjennetegnes av proliferasjon av spindelformede celler med bølgete kjerner, fibrøse fibre, tynnveggede kar, rester av nervebunter, vevsbasofiler, og i pigmentflekker - gigantiske pigmentgranuler (makromelanosomer) og DOPA-positive melanocytter. I den aktive vekstfasen av nevrofibromer observeres en økning i mengden sure mukopolysakkarider.

Symptomer på nevrofibromatose

Sykdommen debuterer vanligvis i barndommen. Det kliniske bildet er preget av forekomsten av pigmentflekker og nevrofibromer. Det tidligste tegnet er flere, ovale, små pigmentflekker med en glatt overflate av en gulbrun farge (fargen på "kaffe med melk"). Flekkene er hovedsakelig lokalisert på kroppen, i armhulene og i lyskefoldene. Med alderen øker størrelsen og antallet flekker. Det andre karakteristiske symptomet er nevrofibromer (kutane og/eller subkutane) i form av smertefrie brokklignende fremspring opptil flere centimeter i diameter. Ved palpering av tumorlignende formasjoner faller fingeren som om den faller ned i et tomrom (symptomet på å "falle ned i et tomrom" eller fenomenet "klokke"). De har fargen på normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig, myk konsistens eller, sjelden, tett. Nevrofibromer er hovedsakelig lokalisert på kroppen, men kan finnes i ethvert område. Noen ganger er det diffus nevrofibromatose med overdreven proliferasjon av bindevev, hud og subkutant vev med dannelse av gigantiske svulster (gigantiske nevrofibromer). Pleksiforme nevrofibromer opptrer ofte langs nervestammer (kraniale nerver, nerver i nakken og lemmer). De omdannes oftest til nevrofibrosarkomer (maligne schwannomer). I området med nevrofibromer kan det forekomme forstyrrelser av ulike typer følsomhet. Subjektivt kjennes smerte, parestesi og kløe. For å stille en diagnose er det for tiden nødvendig å ta hensyn til tilstedeværelsen av to eller flere av følgende symptomer:

• seks eller flere café-au-lait-flekker større enn 5 mm i diameter hos prepubertale barn og større enn 15 mm hos postpubertale barn;
• to eller flere nevrofibromer av hvilken som helst type eller ett plexiformt nevrofibrom;
• små pigmentflekker som ligner fregner i armhulene og lyskefoldene;
• gliom i synsnerven;
• to eller flere Lith-noder;
• dysplasi av vingen av sphenoidbenet i skallen eller tynning av det kortikale laget av rørformede bein med eller uten pseudoartrose;
• nevrofibromatose hos førstegradsslektninger.

Flere svulstlignende formasjoner kan observeres i munnhulen, i området rundt ryggmargen og inne i skallen, noe som manifesterer seg av tilsvarende symptomer. Sykdommen er ofte kombinert med patologier i muskel- og skjelettsystemet, nervesystemet, det endokrine systemet og det kardiovaskulære systemet.

De viktigste hudsymptomene på nevrofibromatose type I er pigmentflekker og nevrofibromer. Det tidligste symptomet er store gulbrune pigmentflekker ("café au lait"), enten medfødte eller som oppstår kort tid etter fødselen. Små pigmentflekker, som ligner fregner, er hovedsakelig lokalisert i armhulene og lyskefoldene. Nevrofibromer (kutane og/eller subkutane), vanligvis multiple, oppstår vanligvis i løpet av det andre tiåret av livet. De har fargen til normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig. Over dypt beliggende svulster er en herniert fremspring karakteristisk, og ved palpasjon faller fingeren som ned i et tomrom. Pleksiforme nevrofibromer, som er diffuse svulstlignende utvekster langs nervestammene, er vanligvis medfødte. De kan være lokalisert både overfladisk - langs kranialnervene, nervene i nakken og lemmene, og dypt i mediastinum, retroperitonealt rom, paraspinal. Overfladiske plexiforme nevrofibromer kan ha utseendet av sakkulært hengende, massive lobulære svulster, ofte hyperpigmenterte. I dypet palperes fortykkede, kronglete nervestammer (elephanthiasis neurofibromatosa). Tilstedeværelsen av et dypt plexiform nevrofibrom kan indikeres av store, hårete pigmenterte flekker, spesielt de som krysser kroppens midtlinje. Plexiforme nevrofibromer er oftest utsatt for malignitet med utviklingen av nevrofibrosarkom. Andre hudmanifestasjoner som noen ganger observeres er blåblå og pseudoatrofiske flekker, melanotiske flekker på håndflatene og fotsålene, nevrinomer. Hos barn følger ofte forekomsten av juvenile xantogranulomer utviklingen av myelocytisk leukemi.

Patologiske forandringer kan observeres i nesten alle organer og systemer, oftest i synsorganene, nervesystemet, skjelettet og det endokrine systemet.

Diagnosen nevrofibromatose type I krever to eller flere av følgende kjennetegn (WHO, 1992): seks eller flere café-au-lait-flekker større enn 5 mm i diameter hos prepubertale barn og/eller 15 mm hos postpubertale barn; to eller flere nevrofibromer av en hvilken som helst type eller ett plexiformt nevrofibrom; tilstedeværelse av små pigmenterte flekker som ligner fregner i aksillære og inguinale folder; optisk gliom; to eller flere Lisch-knuter; sphenoidvingedysplasi eller kortikal fortynning av rørformede bein med eller uten pseudoartrose; tilstedeværelse av nevrofibromatose type I hos førstegradsslektninger i henhold til de samme kriteriene.

Basert på forholdet mellom de viktigste hudmanifestasjonene, identifiserte vi 4 kliniske former for nevrofibromatose type I: med tilstedeværelse av hovedsakelig nevrofibromer; store pigmentflekker; generaliserte småflekker; blandet.

Utviklingen av nevrofibromatose type II (sentral) er assosiert med fraværet av genets primærprodukt - schwannom (merlin), som antagelig hemmer tumorvekst på cellemembrannivå. Hudmanifestasjoner kan være minimale: pigmentflekker forekommer hos omtrent 42 % av pasientene, nevrofibromer - hos 19 %. Mer typisk er smertefulle, tette og mobile subkutane svulster - nevrinomer (schwannomer). Bilateralt nevrinom (schwannom) i hørselsnerven utvikler seg i nesten alle tilfeller og forårsaker hørselstap, vanligvis i alderen 20–30 år. Diagnosen nevrofibromatose type II kan stilles ved tilstedeværelse av ett av følgende kriterier: radiologisk bekreftet bilateralt akustisk nevrinom; bilateralt akustisk nevrinom hos en førstegradsslektning og tilstedeværelse av noen av følgende tegn hos probanden:

• ensidig akustisk nevrom;
• plexiform nevrofibrom eller to andre svulster: meningiomer, gliomer, nevrofibromer, uavhengig av deres plassering;
• enhver intrakraniell eller spinal svulst.

Type III, eller blandet (sentral-perifer), nevrofibromatose er karakterisert av svulster i sentralnervesystemet som utvikler seg i alderen 20-30 år og som regel utvikler seg raskt. Tilstedeværelsen av nevrofibromer i håndflatene anses som et diagnostisk kriterium som gjør det mulig å differensiere sykdommen fra sentral nevrofibromatose type II, men ifølge våre data forekommer nevrofibromer i håndflatene og fotsålene hos 24 % av pasientene med nevrofibromatose type 1.

Type IV (variant) nevrofibromatose skiller seg fra type II sentral nevrofibromatose ved flere kutane nevrofibromer, en større risiko for å utvikle synsnervegliom, nevrolemmaer og meningiomer.

Nevrofibromatose type V – segmental nevrofibromatose, kjennetegnes av ensidige lesjoner (nevrofibromer og/eller pigmentflekker) i ethvert hudsegment eller deler av dette. Det kliniske bildet kan ligne hemihypertrofi.

Type VI nevrofibromatose kjennetegnes av fravær av nevrofibromer;
kun pigmentflekker finnes.

Nevrofibromatose type VII er en sen debutvariant av sykdommen, karakterisert ved forekomst av nevrofibromer etter fylte 20 år.

Tarmformen av nevrofibromatose er preget av utvikling av tarmsvulster hos voksne; symptomer som er karakteristiske for klassisk type I observeres sjelden.

Pigmenterte flekker kan være en del av Leschkes syndrom. Nevrofibromatose kan være assosiert med Noonan syndrom, feokromocytom og duodenalkarsinoid.

Behandling av nevrofibromatose

Store nevrofibromer kan fjernes kirurgisk.