Kronisk lymfoleukemi (kronisk lymfatisk leukemi)

Kronisk lymfatisk leukemi, den vanligste typen leukemi i Vesten, er karakterisert av modne, unormale neoplastiske lymfocytter med unormalt lang levetid. Leukemisk infiltrasjon sees i beinmarg, milt og lymfeknuter.

Symptomer kan være fraværende eller inkludere lymfadenopati, splenomegali, hepatomegali og uspesifikke symptomer på grunn av anemi (tretthet, uvelhet). Diagnosen er basert på perifert blodutstryk og benmargsaspirat. Behandling startes ikke før symptomene utvikler seg, og tar sikte på å forlenge overlevelse og redusere symptomer. Terapi inkluderer klorambucil eller fludarabin, prednisolon, cyklofosfamid og/eller doksorubicin. Monoklonale antistoffer som alemtuzumab og rituximab brukes i økende grad. Palliativ strålebehandling brukes til pasienter hvis lymfadenopati eller splenomegali svekker funksjonen til andre organer.

Forekomsten av kronisk lymfatisk leukemi øker med alderen; 75 % av alle tilfeller diagnostiseres hos pasienter over 60 år. Sykdommen er dobbelt så vanlig hos menn. Selv om årsaken til sykdommen er ukjent, finnes det i noen tilfeller en familiehistorie med sykdommen. Kronisk lymfatisk leukemi er sjelden i Japan og Kina, og forekomsten ser ikke ut til å være økt hos utvandrere i USA, noe som tyder på en genetisk faktor. Kronisk lymfatisk leukemi er vanlig blant jøder fra Øst-Europa.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi ved kronisk lymfatisk leukemi

I omtrent 98 % av tilfellene skjer malign transformasjon av CD4 ⁺ B-celler med initial akkumulering av lymfocytter i benmargen og påfølgende spredning til lymfeknuter og annet lymfoidt vev, noe som til slutt fører til splenomegali og hepatomegali. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, fører unormal hematopoiese til utvikling av anemi, nøytropeni, trombocytopeni og redusert immunglobulinsyntese. Mange pasienter utvikler hypogammaglobulinemi og nedsatt antistoffdannelse, muligens på grunn av økt aktivitet av T-suppressorer. Pasienter har økt predisposisjon for autoimmune sykdommer, som autoimmun hemolytisk anemi (vanligvis Coombs-positiv) eller trombocytopeni, og en noe økt risiko for å utvikle andre onkologiske sykdommer.

I 2–3 % av tilfellene utvikles T-celletypen for klonal ekspansjon, og selv innenfor denne gruppen skilles det ut flere undertyper (for eksempel store granulære lymfocytter med cytopeni). I tillegg inkluderer kronisk lymfatisk leukemi andre kroniske leukemoide patologier: prolymfocytisk leukemi, leukemisk fase av kutant T-cellelymfom (Sezarys syndrom), hårcelleleukemi og lymfatisk leukemi (leukemiske forandringer ved utbredt malignt lymfom). Det er vanligvis ikke vanskelig å differensiere disse undertypene fra typisk kronisk lymfatisk leukemi.

Symptomer på kronisk lymfatisk leukemi

Sykdomsdebut er vanligvis asymptomatisk; kronisk lymfatisk leukemi diagnostiseres ofte tilfeldig under rutinemessige blodprøver eller undersøkelse av asymptomatisk lymfadenopati. Spesifikke symptomer er vanligvis fraværende, pasienter klager over svakhet, tap av appetitt, vekttap, kortpustethet ved anstrengelse, en følelse av metthet i magen (med forstørret milt). Generalisert lymfadenopati, mild til moderat hepatomegali og splenomegali oppdages vanligvis under undersøkelse. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, oppstår blekhet på grunn av utviklingen av anemi. Infiltrasjon av huden, makulopapulær eller diffus, sees vanligvis ved T-celle kronisk lymfatisk leukemi. Hypogammaglobulinemi og granulocytopeni i de sene stadiene av kronisk lymfatisk leukemi kan predisponere for utvikling av bakterielle, virus- eller soppinfeksjoner, spesielt lungebetennelse. Herpes zoster utvikler seg ofte, hvis utbredelse vanligvis er dermatomal.

Klinisk stadieinndeling av kronisk lymfatisk leukemi

Klassifisering og stadium

Beskrivelse

Rai

Fase 0	Absolutt lymfocytose i blodet > 10 000/μl og 30 % i benmargen (påkrevd for stadium I–IV)
Fase I	Pluss forstørrede lymfeknuter
Fase II	Pluss hepatomegali eller splenomegali
Fase III	Pluss anemi med hemoglobin < 110 g/l
Fase IV	Pluss trombocytopeni med blodplatetall <100 000/µL

Binet

Fase A	Absolutt lymfocytose i blod > 10 000/μl og 30 % i benmarg; hemoglobin 100 g/l, blodplater > 100 000/μl, < 2 involverte lesjoner
Fase B	Som for stadium A, men 3–5 involverte lesjoner
Fase C	Som for stadium A eller B, men blodplater < 100 000/µL

Berørte områder: nakke, armhuler, lyske, lever, milt, lymfeknuter.

Diagnose av kronisk lymfatisk leukemi

Kronisk lymfatisk leukemi bekreftes ved undersøkelse av perifert blod og benmargsutstryk; diagnostiske kriterier er langvarig absolutt lymfocytose av perifert blod (> 5000/μl) og en økning i antall lymfocytter i benmargen (> 30%). Differensialdiagnose stilles ved hjelp av immunfenotyping. Andre diagnostiske trekk inkluderer hypogammaglobulinemi (< 15 % av tilfellene), sjeldnere en økning i laktatdehydrogenasenivåer. Moderat anemi (vanligvis immunhemolytisk) og/eller trombocytopeni observeres i 10 % av tilfellene. I 2–4 % av tilfellene kan monoklonalt serumimmunoglobulin være tilstede på overflaten av leukemiceller.

Klinisk stadieinndeling brukes for prognose og behandling. De vanligste stadieinndelingssystemene er Rai- og Binet-systemene, som primært er basert på hematologiske forandringer og lesjonsvolum.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av kronisk lymfatisk leukemi

Spesifikk behandling inkluderer cellegift, glukokortikoider, monoklonale antistoffer og strålebehandling. Disse midlene kan lindre symptomer, men har ikke vist seg å forbedre overlevelse. Overbehandling er farligere enn underbehandling.

Cellegiftbehandling

Kjemoterapi gis som respons på utvikling av sykdomssymptomer, inkludert systemiske symptomer (feber, nattesvette, alvorlig svakhet, vekttap), betydelig hepatomegali, splenomegali og/eller lymfadenopati; lymfocytose større enn 100 000/μl; infeksjoner assosiert med anemi, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Alkylerende midler, spesielt klorambucil alene eller i kombinasjon med glukokortikoider, har lenge vært hovedbehandlingen for kronisk lymfatisk leukemi av B-celletypen, men fludarabin er mer effektivt. Det gir lengre remisjonsperioder enn andre midler, selv om det ikke er vist noen økning i overlevelse. Interferon a, deoksykoformycin og 2-klordeoksyadenosin har vist seg å være svært effektive ved hårcelleleukemi. Pasienter med prolymfocytisk leukemi og lymfatisk leukemi krever vanligvis kombinasjonskjemoterapiregimer og har ofte bare delvis respons på behandlingen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Glukokortikoidbehandling

Immunhemolytisk anemi og trombocytopeni er indikasjoner for glukokortikoidbehandling. Prednisolon 1 mg/kg oralt én gang daglig hos pasienter med disseminert kronisk lymfatisk leukemi resulterer noen ganger i dramatisk rask forbedring, selv om effekten ofte er kort. Metabolske komplikasjoner og en økning i hyppighet og alvorlighetsgrad av infeksjoner krever forholdsregler ved langvarig bruk av prednisolon. Prednisolon med fludarabin øker risikoen for infeksjoner forårsaket av Pneumocystis jiroveci (tidligere P. carinii) og Listeria.

Monoklonal antistoffbehandling

Rituximab er det første monoklonale antistoffet som har blitt brukt til å behandle lymfoide maligniteter. Den delvise responsraten ved standarddoser hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi er 10–15 %. Hos tidligere ubehandlede pasienter er responsraten 75 %, med fullstendig remisjon hos 20 %. Responsraten med alemtuzumab hos tidligere behandlede pasienter som er refraktære mot fludarabin er 75 %, og hos tidligere ubehandlede pasienter er den 75–80 %. Problemer forbundet med immunsuppresjon er vanligere med alemtuzumab enn med rituximab. Rituximab brukes i kombinasjon med fludarabin eller med fludarabin og cyklofosfamid; disse kombinasjonene øker den fullstendige remisjonsraten betydelig hos både tidligere behandlede og behandlingsnaive pasienter. For tiden brukes alemtuzumab i kombinasjon med rituximab og cellegiftbehandling for å behandle minimal restsykdom, noe som fører til effektiv eliminering av benmargsinfiltrasjon av leukemiceller. Reaktivering av cytomegalovirus og andre opportunistiske infeksjoner skjer ved bruk av alemtuzumab.

Strålebehandling

For kortvarig lindring av sykdomssymptomer kan lokal strålebehandling brukes til å behandle lymfadenopatiområder, lever og milt. Noen ganger er lavdose helkroppsbestråling effektiv.

Prognose for kronisk lymfatisk leukemi

Median overlevelsestid for pasienter med B-celle kronisk lymfatisk leukemi eller komplikasjoner av dette er omtrent 7–10 år. Ubehandlet overlevelse for pasienter med stadium 0 og II ved diagnose varierer fra 5 til 20 år. Pasienter med stadium III eller IV dør innen 3–4 år etter diagnose. Progresjon til benmargssvikt er vanligvis ledsaget av kort forventet levealder. Pasienter med kronisk lymfatisk leukemi har høy risiko for å utvikle sekundære kreftformer, spesielt hudkreft.

Til tross for progresjon av kronisk lymfatisk leukemi, forblir noen pasienter asymptomatiske i flere år; behandling er ikke indisert før sykdommen utvikler seg eller symptomene utvikler seg. En kur er vanligvis uoppnåelig, og behandlingen tar sikte på å lindre symptomer og forlenge overlevelse. Støttende behandling inkluderer transfusjoner av røde blodlegemer eller erytropoietin for anemi; trombocytttransfusjoner for blødning på grunn av trombocytopeni; og antimikrobielle midler for bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner. Fordi nøytropeni og agammaglobulinemi reduserer vertens forsvar mot bakterier, bør antibiotikabehandling være bakteriedrepende. Hos pasienter med hypogammaglobulinemi og tilbakevendende eller refraktære infeksjoner, eller profylaktisk når mer enn to alvorlige infeksjoner utvikler seg innen 6 måneder, bør terapeutiske immunglobulininfusjoner vurderes.