Kronisk myeloleukemi

Kronisk myelogen leukemi (kronisk granulocytisk leukemi, kronisk myelogen leukemi, kronisk myeloid leukemi) utvikles når en betydelig hyperproduksjon av umodne granulocytter begynner som følge av ondartet transformasjon og klonal myeloproliferasjon av pluripotente stamceller.

Sykdommen er i utgangspunktet asymptomatisk. Progresjonen av kronisk myelogen leukemi er latent med et uspesifikt, "godartet" stadium av sykdommen (ubehag, tap av appetitt, vekttap), og går gradvis over i akselerasjonsfasen og en krise med mer uttalte symptomer på sykdommen, som splenomegali, blekhet, blødning, tendens til subkutan blødning, feber, lymfadenopati og hudforandringer. For å stille en diagnose er det nødvendig å undersøke et perifert blodutstryk, benmargsaspirat og bestemme Philadelphia-kromosomet. Bruken av imatinib har forbedret responsen på behandling og overlevelse hos pasienter betydelig. Imatinibs evne til å forårsake en helbredelse studeres for tiden. Myelosuppressive legemidler (f.eks. hydroksyurea), stamcelletransplantasjon, interferon a brukes også til behandling.

Kronisk myelogen leukemi står for omtrent 15 % av alle leukemier hos voksne. Den forekommer i alle aldre, men utvikler seg sjelden før 10 år, med en medianalder ved diagnose på 45–55 år. Den er like vanlig hos menn og kvinner.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patofysiologi ved kronisk myelogen leukemi

De fleste tilfeller av kronisk myeloid leukemi er tilsynelatende indusert av en translokasjon kjent som Philadelphia-kromosomet, som finnes hos 95 % av pasientene. Det er en resiprok translokasjon t(9;22), der en del av kromosom 9 som inneholder c-abl-onkogenet translokeres til kromosom 22 og fusjoneres med BCR-genet. Det fusjonerte ABL-BCR-genet spiller en viktig rolle i patogenesen til kronisk myeloid leukemi og resulterer i produksjonen av en spesifikk tyrosinkinase. Kronisk myeloid leukemi oppstår fra hyperproduksjon av granulocytter av en unormal pluripotent hematopoietisk celle, først i benmargen og deretter ekstramedullært (f.eks. lever, milt). Selv om granulocyttproduksjonen dominerer, inkluderer den neoplastiske klonen også erytrocytter, megakaryocytter, monocytter og til og med noen T- og B-lymfocytter. Normale stamceller er bevart og kan være aktive etter medikamentell hemming av den kronisk myelogene leukemiklonen.

Kronisk myelogen leukemi manifesterer seg initialt som en inaktiv, kronisk fase som kan vare fra flere måneder til flere år. I noen tilfeller utvikles deretter en akselerasjonsfase, manifestert av manglende effekt av terapi, økende anemi og progressiv trombocytopeni, etterfulgt av en terminal fase, blastkrise, når blasttumorceller utvikler seg i ekstramedullære områder (f.eks. bein, sentralnervesystem, lymfeknuter, hud). Sykdomsprogresjon, som ved akutt leukemi, fører til rask utvikling av komplikasjoner, inkludert sepsis og blødning. Hos noen pasienter går den kroniske fasen direkte over i blastkrisefasen.

Symptomer på kronisk myelogen leukemi

Sykdommen er ofte snikende i starten, med en gradvis utvikling av uspesifikke symptomer (f.eks. tretthet, svakhet, anoreksi, vekttap, feber, nattesvette, metthetsfølelse i magen), noe som kan føre til undersøkelse. Blekhet, blødning, lette subkutane blødninger og lymfadenopati er ikke typisk ved sykdomsdebut, men moderat til alvorlig splenomegali er vanlig (forekommer hos 60–70 % av pasientene). Etter hvert som sykdommen utvikler seg, kan splenomegali øke, blekhet og blødning kan oppstå. Feber, merkbar lymfadenopati og hudutslett er illevarslende forløpere.

Diagnose av kronisk myelogen leukemi

Kronisk myelogen leukemi diagnostiseres ofte på grunnlag av en fullstendig blodtelling tatt ved et uhell eller under undersøkelse av splenomegali. Granulocytttallet er forhøyet, vanligvis mindre enn 50 000/μL hos asymptomatiske pasienter og 200 000–1 000 000/μL hos symptomatiske pasienter; blodplatetallet er normalt eller litt forhøyet; hemoglobinnivået er vanligvis høyere enn 100 g/L.

Et perifert blodutstryk kan bidra til å skille kronisk myeloid leukemi fra leukocytose av andre etiologier. Ved kronisk myeloid leukemi viser utstryket hovedsakelig umodne granulocytter, absolutt eosinofili og basofili, men hos pasienter med et leukocyttall på mindre enn 50 000/μl kan antallet umodne granulocytter være lite. Leukocytose hos pasienter med myelofibrose er vanligvis ledsaget av tilstedeværelsen av kjerneholdige røde blodlegemer, dråpeformede røde blodlegemer, anemi og trombocytopeni. Leukemoide myeloide reaksjoner forårsaket av kreft eller infeksjoner er sjelden ledsaget av absolutt eosinofili og basofili.

Nivåene av alkalisk fosfatase er vanligvis lave ved kronisk myelogen leukemi og forhøyede ved leukemoide reaksjoner. Benmargsundersøkelse bør utføres for å vurdere karyotype, cellularitet (vanligvis forhøyet) og omfanget av myelofibrose.

Diagnosen bekreftes ved påvisning av Ph-kromosomet ved cytogenetisk eller molekylær analyse, selv om det er fraværende hos 5 % av pasientene.

I akselerasjonsfasen utvikles det vanligvis anemi og trombocytopeni. Basofilnivåene kan øke og granulocyttmodningen kan bli svekket. Andelen umodne celler og nivået av leukocytt alkalisk fosfatase øker. Myelofibrose kan utvikles i benmargen, og sideroblaster kan sees ved mikroskopi. Utviklingen av den neoplastiske klonen kan være ledsaget av utviklingen av nye unormale karyotyper, ofte identifiseres et ekstra kromosom 8 eller isokromosom 17.

Videre progresjon kan føre til utvikling av blastkrise med forekomst av myeloblaster (hos 60 % av pasientene), lymfoblaster (30 %) og megakaryoblaster (10 %). Ytterligere kromosomavvik oppdages hos 80 % av pasientene.

[ 6 ], [ 7 ]

Behandling av kronisk myelogen leukemi

Bortsett fra i noen tilfeller der stamcelletransplantasjon er vellykket, er behandlingen ikke kurativ, men overlevelsen kan forlenges med imatinib.

Imatinib hemmer en spesifikk tyrosinkinase syntetisert av BCR-ABL-genet. Legemidlet er svært effektivt for å oppnå fullstendig klinisk og cytogenetisk remisjon ved Ph-positiv kronisk myelogen leukemi og har bedre effekt enn andre behandlingsregimer (f.eks. interferon ± cytosinarabinosid). Imatinib er også bedre enn andre typer terapi i akselerasjonsfasen og blastkrisen. Kombinasjoner av cellegift med imatinib ved blastkrisen kjennetegnes av en høyere respons enn hver behandlingstilnærming alene. Behandlingen tolereres utmerket. Den høye varigheten av fullstendig remisjon med imatinib-behandling gir oss håp om muligheten for å kurere denne sykdommen.

Eldre cellegiftkurer brukes til å behandle BCR-ABL-negative pasienter som har fått tilbakefall etter imatinib-behandling og pasienter med potensielt ustabile krefter. Hovedbehandlingen er busulfan, hydroksyurea og interferon. Hydroksyurea-behandling er den enkleste å overvåke og har få bivirkninger. Startdosen er vanligvis 500 til 1000 mg oralt to ganger daglig. Fullstendige blodtellinger overvåkes hver 1. eller 2. uke, og dosen justeres deretter. Busulfan forårsaker ofte uforutsigbar systemisk myelosuppresjon, og interferon forårsaker et influensalignende syndrom som ofte tolereres dårlig av pasienter. De viktigste fordelene med disse legemidlene er reduksjon av splenomegali og adenopati og kontroll av tumorbyrde, noe som fører til en reduksjon i sannsynligheten for massiv tumorlyse og gikt. Ingen av disse legemidlene øker median overlevelse utover 1 år sammenlignet med ubehandlede pasienter. Dermed er symptomlindring det primære målet med behandlingen, og behandlingen fortsettes ikke ved betydelig toksisitet.

Selv om miltbestråling sjelden brukes, kan det være nyttig i tilfeller av refraktær kronisk myelogen leukemi eller i terminale stadier av sykdommen hos pasienter med alvorlig splenomegali. Totaldosen varierer vanligvis fra 6 til 10 Gy, fordelt på fraksjoner på 0,25 til 2 Gy/dag. Behandlingen bør startes med svært lave doser og nøye overvåkes ved hjelp av antall hvite blodlegemer. Effekten er vanligvis lav.

Splenektomi kan lindre magesmerter, redusere trombocytopeni og redusere behovet for blodoverføringer når splenomegali ikke kan kontrolleres med cellegift eller strålebehandling. Splenektomi spiller en viktig rolle i den kroniske fasen av kronisk myelogen leukemi.

Prognose for kronisk myelogen leukemi

Før imatinib døde 5 til 10 % av pasientene innen 2 år etter diagnose; 10 til 15 % av pasientene døde hvert påfølgende år. Median overlevelse var 4 til 7 år. De fleste pasienter dør under blastkrise eller akselerasjonsfasen. Median overlevelse etter blastkrise er 3 til 6 måneder, men kan øke til 12 måneder når remisjon er oppnådd.

Ph-negativ kronisk myelogen leukemi og kronisk myelomonocytisk leukemi har en mindre gunstig prognose enn Ph-positiv kronisk myelogen leukemi. Deres kliniske trekk ligner på myelodysplastisk syndrom.