Kronisk granulomatøs sykdom

Kronisk granulomatøs sykdom er en arvelig lidelse forårsaket av en defekt i superoksidaniondannelsessystemet i nøytrofiler som respons på stimulering av mikroorganismer. Denne lidelsen er basert på genetisk programmerte endringer i strukturen eller mangel på enzymet NADPH-oksidase, som katalyserer reduksjonen av oksygen til dets aktive form, superoksid. Superoksid er hovedkomponenten i respiratorisk utbrudd, som ødelegger mikroorganismer. På grunn av den genetiske defekten blokkeres intracellulær død av bakterier og sopp som er i stand til å produsere sin egen katalase (katalasepositive - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.). Avhengig av alvorlighetsgraden av defekten, finnes det fire hovedtyper kronisk granulomatøs sykdom: fullstendig fravær av dannelse (X-bundet form - 75 % av tilfellene), delvis mangel, strukturell defekt som fører til dysfunksjon eller regulering av NADPH-oksidasedannelse. Lokaliseringen og arten av genomorganiseringene som ligger til grunn for sykdommen, og de kliniske trekkene til variantene er kjent.

Forekomsten av kronisk granulomatøs sykdom er fra 1:1 000 000 til 1:250 000 av befolkningen (1 av 200 000–250 000 levendefødte). Det er hovedsakelig gutter som rammes, og mye sjeldnere jenter.

Historie med kronisk granulomatøs sykdom

To år etter Brutons beskrivelse av gammaglobulinemi i 1952, beskrev Janeway et al. (1954) fem barn med alvorlige, tilbakevendende, livstruende infeksjoner forårsaket av Staphylococcus aureus, Proteus eller Pseudomonas aeruginosa. En økning i serumimmunoglobulinnivåer ble observert. I 1957 beskrev to uavhengige rapporter (Landing og Shirkey og Good et al.), og deretter Berendes og Bridges i 1957, flere gutter med purulent lymfadenitt, hepatosplenomegali, alvorlig lungesykdom, purulente hudlesjoner og hypergammaglobulinemi. Den spesifikke antistoffresponsen var normal, og økningen i gammaglobulinkonsentrasjon samsvarte med alvorlighetsgraden av den infeksjonelle prosessen. Tidlig dødelighet hos alle barn, til tross for intensiv behandling, ga grunnlaget for Bridges et al. I 1959 ble dette syndromet kalt "fatal granulomatose i barndommen". I 1967 beskrev Jonston og McMurry 5 gutter og oppsummerte 23 tidligere beskrevne pasienter med et klinisk syndrom av hepatosplenomegali, tilbakevendende purulente infeksjoner og hypergammaglobulinemi. Alle pasientene var gutter, hvorav 16 hadde en bror eller brødre med lignende kliniske symptomer, noe som indikerer X-bundet arv av sykdommen. Jonston og McMurry foreslo å kalle dette syndromet "kronisk fatal granulomatose". Samme år beskrev Quie et al. abnormaliteter i intracellulær bakteriedreping i nøytrofiler, og siden den gang har begrepet "kronisk granulomatøs sykdom" blitt brukt. Interessant nok kalles denne sykdommen på fransk "granulomatose septique chronique", som betyr "kronisk septisk granulomatose".

Patogenesen til kronisk granulomatøs sykdom

Kronisk granulomatøs sykdom utvikler seg som følge av en defekt i enzymet NADPH-oksidase, som katalyserer «respiratorisk utbrudd» som normalt følger med fagocytose i alle celler i den myeloide serien. «Respiratorisk utbrudd» fører til dannelsen av frie oksygenradikaler, som spiller en kritisk rolle i den intracellulære drepingen av patogene bakterier og sopp. På grunn av forstyrrelsen i mikroorganismers fordøyelse med bevart fagocytose, oppstår hematogen spredning av infeksjon av nøytrofiler. Som et resultat lider pasienter med kronisk granulomatøs sykdom av alvorlige tilbakevendende infeksjoner forårsaket av intracellulære patogener. I tillegg utvikler pasienter med kronisk granulomatøs sykdom, mot denne bakgrunnen, diffus granulomatose av indre organer (spiserør, mage, galleveier, urinleder, blære), som ofte er årsaken til obstruktive eller smertefulle symptomer.

Enzymet NADPH-oksidase består av fire underenheter: gp91-phox og p22-phox, som utgjør cytokrom b558, og to cytosoliske komponenter - p47-phox og p67-phox. Kronisk granulomatøs sykdom kan være forårsaket av en defekt i noen av disse komponentene. En mutasjon i gp91-phox-genet, som er lokalisert på den korte armen av X-kromosomet (Xp21.1), fører til utviklingen av en X-bundet variant av sykdommen og finnes hos 65 % av alle pasienter med kronisk granulomatøs sykdom. De resterende 35 % av tilfellene av kronisk granulomatøs sykdom arves autosomalt recessivt (AR). Genet som koder for p47-phox-subenheten er lokalisert på kromosom 7 til.23 (25 % av CGD AR), p67-phox er lokalisert på kromosom lq25 (5 % av CGD AR), og p22-phox er lokalisert på kromosom 16q24 (5 % av CGD AR).

Symptomer på kronisk granulomatøs sykdom

Kliniske manifestasjoner av kronisk nyresykdom - som regel utvikler barn alvorlige tilbakevendende bakterielle eller soppinfeksjoner i løpet av de første 2 leveårene. Hyppigheten og alvorlighetsgraden varierer avhengig av varianten av kronisk granulomatøs sykdom. Jenter blir syke i eldre alder, sykdomsforløpet er moderat til mildt. Det viktigste kliniske tegnet er dannelsen av granulomer. Lunger, hud, slimhinner og lymfeknuter er hovedsakelig påvirket. Lever- og subhepatiske abscesser, osteomyelitt, perianale abscesser og fistler er karakteristiske. Meningitt, stomatitt og sepsis kan forekomme. Lungebetennelse forårsaket av B. cepatia er akutt, med høy sannsynlighet for død hvis den behandles feil med antibiotika; soppinfeksjoner, spesielt aspergillose, er også ekstremt farlige og har et langvarig kronisk forløp med lymfadenitt, hepatosplenomegali, kolitt, skade på nyrer, blære og spiserør.

Symptomer på kronisk granulomatøs sykdom

Diagnose av kronisk granulomatøs sykdom

Det viktigste diagnostiske kriteriet for kronisk granulomatøs sykdom er NBT-testen (NitroBlue Tetrazolium) eller nøytrofilkjemiluminescenstesting. Metodene er svært sensitive, men krever nøye testing og tolkning av resultater for å unngå diagnostiske feil. I sjeldnere varianter av sykdommen testes nøytrofilekstrakter for cytokrom b _558- innhold ved hjelp av immunoblotting eller spektralanalyse. De mest nøyaktige, men mindre tilgjengelige, er molekylærbiologiske metoder for diagnostisering av kronisk granulomatøs sykdom med bestemmelse av strukturelle defekter i de tilsvarende genene.

Diagnose av kronisk granulomatøs sykdom

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Behandling av kronisk granulomatøs sykdom

Med rettidig diagnose, tilstrekkelig forebygging og riktig behandling kan barn med kronisk granulomatøs sykdom gis en tilfredsstillende livskvalitet. I alvorlige tilfeller og med risiko for funksjonshemming er en radikal behandlingsmetode allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon, hvor beslutningen om å utføre denne avhenger av mange faktorer og tas kollektivt. Slik behandling utføres i høyspesialiserte klinikker. Tilnærminger til genterapi er under utvikling, men så langt er dette en rent eksperimentell metode.

Behandling av kronisk granulomatøs sykdom