Klinefelters syndrom

Klinefelter syndrom, 47,XXY, er et klinisk eksempel på en kjønnskromosomforstyrrelse.

Klinefelters sykdom kjennetegnes av tilstedeværelsen av minst ett ekstra X-kromosom hos gutter, noe som fører til svekket pubertet hos dem. Den ble først klinisk beskrevet av Klinefelter i 1942. Populasjonsfrekvensen er 1:1000 menn. Klinefelter syndrom forekommer hos omtrent 1/800 levendefødte gutter. Barnet får det ekstra X-kromosomet fra moren i 60 % av tilfellene.

[ 1 ]

Hva forårsaker Klinefelters sykdom?

I de fleste tilfeller forekommer unormal divergens av kjønnskromosomer i foreldrenes gameter. Mosaikkvarianter forekommer også, for eksempel 47, XXY/46, XY.

Klinefelters syndrom er forårsaket av en kromosomavvik, vanligvis representert som 47XXY. Mosaikkformer, 46XY/47XXY, er mye mindre vanlige. Følgende former beskrives som kasuistiske karyotypvarianter: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Det finnes også en observasjon av en pasient med karyotypen 47XXYY46XX/45XO. Årsaken til disse kromosomavvikene, et ekstra X-kromosom i den mannlige karyotypen, kan være manglende disjunksjon av X-kromosomet under den første eller andre meiotiske delingen eller svekket mitotisk divergens av kromosomer under zygoteutvikling (mosaikkvarianter). DNA-analyse viste at 53 % av pasientene med Klinefelters syndrom hadde et ekstra kromosom av faderlig opprinnelse, noe som var en konsekvens av manglende disjunksjon under den første meiotiske delingen. 43 % av pasientene hadde et ekstra kromosom av maternell opprinnelse som følge av patologi i den første og andre meiotiske delingen. Tilsynelatende er det ingen forskjeller i fenotypen hos pasienter med et ekstra X-kromosom hos moren eller faren. Fødselshyppigheten av gutter med Klinefelter syndrom øker med økende alder hos moren. Ingen slik avhengighet av farens alder ble funnet. Tilstedeværelsen av et ekstra X-kromosom i den mannlige karyotypen påvirker ikke differensieringen av testikler og dannelsen av mannlige kjønnsorganer. Imidlertid er den vitale aktiviteten til kimcellene svekket, spermatogenesen er fraværende. Årsaken til dette er aktiviteten til det ekstra X-kromosomet i kimceller som normalt har et haploidt sett med kromosomer. Det har blitt vist at i kimcellene i eggstokkene til fosteret hos jenter skjer reaktivering av det andre X-kromosomet før meiose (normalt er bare ett aktivert). Hos gutter med XXY-karyotypen er den pre-meiotiske prosessen med reaktivering av det andre X-kromosomet også bevart, men divergensprosessen forstyrres, og kimcellen kan inneholde to aktive X-kromosomer, noe som fører til dens død allerede i de første dagene etter reaktivering av X-kromosomet. Hos voksne menn med Klinefelter syndrom hadde enkeltstående bevarte kimceller kun et normalt haploidt kromosomsett ved analyse av sædceller.

Patogenesen til Klinefelter syndrom

Tilstedeværelsen av et ekstra X-kromosom fører til aplasi av testikkelepitelet, som deretter blir hyalinisert. Dette fører til azoospermi og infertilitet hos voksne pasienter.

[ 2 ]

Symptomer på Klinefelter syndrom

Ved fødselen manifesterer ikke Klinefelters syndrom seg klinisk. Det er beskrevet mange kliniske varianter, både anomalier i seksuell status og somatiske lidelser ved Klinefelters syndrom. Det er ikke identifisert noe generelt mønster for karyotypes påvirkning på fenotype, men pasienter med en mosaikkaryotype med en normal mannlig klon 47XXY/46XY har mindre alvorlige lidelser.

De første tydelige fenotypiske tegnene på sykdommen viser seg i pre- og pubertetsperioden av ontogenesen. Før puberteten kan gutter ha kryptorkisme (vanligvis bilateral) og en liten penis. 50 % av guttene har moderat psykisk utviklingshemming, ledsaget av atferdsforstyrrelser og vanskeligheter med kontakt med jevnaldrende. Gutter har vanligvis en kroppslengde over gjennomsnittet for alderen. Relativt lange lemmer og overdreven fettavleiring av den kvinnelige typen (eunukoid kroppstype) er karakteristisk.

Sekundære seksuelle karakteristikker viser seg sent. Det mest karakteristiske symptomet på Klinefelter syndrom er hypoplasi av testiklene og penis (hypogonadisme og hypogenialisme). Gynekomasti oppdages hos 50 % av pasientene i puberteten. Det er en liten reduksjon i intelligens, noe som påvirker skoleprestasjonene. Voksne pasienter er utsatt for alkoholisme, rusavhengighet, homoseksualitet og antisosial atferd, spesielt under stress.

Puberteten starter vanligvis i normal alder, men ansiktshåret er ofte lavt. Disse barna er disponert for lærevansker, og mange har redusert verbal intelligens, svekket auditiv persepsjon og informasjonsbehandling, og svekkede leseferdigheter. Klinisk variasjon er betydelig, med mange gutter og menn med 47,XXY-karyotypen som har normalt utseende og normal intelligens.

I puberteten oppstår sekundær hårvekst til vanlig tid, og man observerer også en forstørrelse av penis. Testiklenes volum øker imidlertid bare litt, vanligvis ikke over 8 ml; testiklene har en tett konsistens. Pubertetsgynekomasti, ofte ganske tidlig, oppdages hos 40–50 % av gutter. Disse pasientene har senere økt risiko for å utvikle brystkreft. Benmodning tilsvarer vanligvis alderen ved pubertetens begynnelse, men senere differensiering av skjelettknoklene er forsinket på grunn av utilstrekkelig testosteronsekresjon. Lineær vekst av lemmene fortsetter til 18–20 år, noe som fører til dannelse av eunukoide kroppsproporsjoner; pasientenes endelige høyde er vanligvis høyere enn foreldrenes høyde. Postpubertal involvering av testiklene fører til hypogonadisme og tap av fertilitet. Histologisk undersøkelse avslører hyalinose i sædkanaler og fravær av spermatogenese. Antallet Leydig-celler kan være normalt, men de gjennomgår atrofi med alderen.

I tillegg til symptomer på forstyrrelser i kjønnsutviklingen, kan pasienter med Klinefelter syndrom ha en rekke medfødte anomalier i beinvevet: klinodaktyli, deformitet i brystbenet, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorisme, mikrognati, «gotisk» gane, etc. Sykdommen er ofte ledsaget av medfødte kardiovaskulære defekter. Maligne neoplasmer oppdages ofte hos pasienter, spesielt finnes det informasjon om den høye frekvensen av kjønnscelletumorer.

Mosaikk forekommer i 15 % av tilfellene. Disse mennene kan få barn. Noen menn kan ha 3, 4 eller til og med 5 X-kromosomer sammen med ett Y-kromosom. Etter hvert som antallet X-kromosomer øker, øker alvorlighetsgraden av psykisk utviklingshemming og utviklingsdefekter.

[ 3 ], [ 4 ]

Klassifisering av Klinefelter syndrom

Diagnosen indikerer en cytogenetisk variant av syndromet.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnose av Klinefelter syndrom

Klinefelters syndrom oppdages ofte under en infertilitetsvurdering (sannsynligvis er alle 47,XXY-hanner sterile). Testikkelutviklingen varierer fra hyaliniserte, ikke-fungerende rørformede strukturer til noe sædproduksjon; økt urinutskillelse av follikkelstimulerende hormon observeres ofte.

Hvis det er fenotypiske tegn på Klinefelters syndrom, bestemmes kjønnskromatin. Hvis testen er positiv, er karyotyping indikert. I de fleste tilfeller påvises karyotypen 47, XXY eller dens mosaikkvariant. Imidlertid forekommer også andre cytogenetiske varianter av syndromet, for eksempel 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Funksjoner ved gonadotrope og gonadale funksjoner

I prepubertal alder er LH-, FSH- og T-nivåene hos gutter med Klinefelter syndrom vanligvis normale. Ved pubertetens begynnelse øker FSH-nivået, og i 14-15-årsalderen overstiger det allerede normen betydelig. Testosteronnivået øker vanligvis ved pubertetstidspunktet, men konsentrasjonen når ikke normen. LH-nivået i puberteten er normalt, men etter hvert som testosteronnivået synker, øker LH-konsentrasjonen. Reaksjonen av LH og FSH på tilførsel av GnRH er vanligvis hyperergisk allerede i de tidlige stadiene av puberteten.

Prosessen med dannelse av androgenmangel, som er sekundær til primær skade på testiklenes germinale epitel, er for tiden ikke fullt ut forstått. Tidlig død av det spermatogene epitelet fører til mangel på Sertoli-celler som skiller ut inhibin, en naturlig regulator av FSH-sekresjon hos menn. Som et resultat er FSH-nivået hos pasienter forhøyet fra tidlig pubertet. Imidlertid er ikke testosteronproduksjonen og LH-sekresjonen svekket i de første årene av puberteten og etter puberteten, bare senere er det en reduksjon i testosteronsekresjon og en økning i LH-sekresjon - utvikling av hypergonadotropisk hypogonadisme. Germinalepitelet og Sertoli-cellene har åpenbart en viss trofisk effekt på de interstitielle Leydig-cellene, og fraværet av deres trofiske effekt gjør normal testosteronsekresjon umulig.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differensialdiagnose av Klinefelters syndrom

I tilfeller der det er tegn på Klinefelters syndrom med normal karyotype (46, XY), må andre former for hypogonadisme utelukkes.

[ 23 ], [ 24 ]

Hvordan behandles Klinefelters sykdom?

I puberteten administreres androgener, som fremmer dannelsen av sekundære seksuelle egenskaper, men infertilitet kureres ikke.

Hos ungdom med Klinefelter syndrom, til tross for delvis androgenmangel, bør behandling med testosteronestere i henhold til standardskjemaet foreskrives fra 13–14 år. Androgenpreparater forbedrer ungdommens tilpasning og intelligens betydelig, og forhindrer utvikling av eunukoidisme. Langtidsobservasjon av ungdom med Klinefelter syndrom viste at tidlig behandling med testosteronpreparater øker intelligensen hos voksne pasienter betydelig, deres arbeidsevne og sosiale tilpasningsevne.

[ 25 ]

Evaluering av behandlingseffektivitet

Kriteriet for behandlingseffektivitet er utviklingen av sekundære seksuelle karakteristika.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikasjoner og bivirkninger av behandlingen

Innføring av testosteronestere kan forårsake væskeretensjon og agitasjon de første dagene etter injeksjon.

Poliklinisk overvåking utføres av en endokrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Hva er prognosen for Klinefelter syndrom?

Klinefelters syndrom har en ulik prognose og avhenger av sykdomsformen, kombinerte hormonelle og somatiske lidelser. Substitusjonsbehandling med kjønnshormoner er livslang.