Diagnostisering av syndromer som skyldes kjønnskromosomavvik

Kjønn hos mennesker bestemmes av et par kromosomer, X og Y. Kvinnelige celler inneholder to X-kromosomer, mens mannlige celler inneholder ett X- og ett Y-kromosom. Y-kromosomet er et av de minste i karyotypen, og inneholder bare noen få gener som ikke er involvert i kjønnsregulering. X-kromosomet, derimot, er et av de største i C-gruppen, og inneholder hundrevis av gener, hvorav de fleste ikke er involvert i kjønnsbestemmelse.

Fordi ett av de to X-kromosomene i hver somatisk celle hos en kvinne er genetisk inaktivert i de tidlige embryonale stadiene av utviklingen (Barr-legemer), er kvinnelige og mannlige organismer balansert i antall fungerende kjønnsbundne gener, siden menn har ett X-kromosom og dermed ett sett med X-kromosomgener. Hos kvinner, uavhengig av antall X-kromosomer i genomet, forblir ett aktivt, og resten er inaktiverte. Antallet Barr-legemer er alltid ett mindre enn antallet X-kromosomer.

Inaktivering av X-kromosomet er av stor betydning for klinisk praksis. Det er denne faktoren som avgjør at anomalier i antall X-kromosomer er klinisk relativt mer godartede enn anomalier i autosomer. En kvinne med tre X-kromosomer kan ha normal mental og fysisk utvikling, i motsetning til pasienter med autosomavvik (Downs syndrom, trisomier 13 og 18), som viser svært alvorlige kliniske symptomer. På samme måte er fravær av ett av autosomene dødelig, mens fravær av ett av X-kromosomene, selv om det er ledsaget av utviklingen av et spesifikt syndrom (Shereshevsky-Turner), kan betraktes som en relativt godartet tilstand.

Inaktivering av X-kromosomet kan også forklare heterogeniteten i det kliniske bildet hos heterozygoter for X-bundne recessive sykdommer. Kvinner som er heterozygote for genene for hemofili eller muskeldystrofi har noen ganger en tendens til blødning eller muskelsvakhet. I følge Lyons hypotese er inaktivering av X-kromosomet en tilfeldig hendelse, slik at hos hver kvinne er i gjennomsnitt 50 % av mors- og 50 % av fars-X-kromosomer inaktivert. Den tilfeldige prosessen er underlagt normalfordeling, så i sjeldne tilfeller kan nesten alle mors- eller omvendt nesten alle fars-X-kromosomer inaktiveres. Hvis det normale allelet ved et uhell inaktiveres i de fleste celler i et bestemt vev hos en heterozygot kvinne, vil symptomet på sykdommen hos henne være det samme som hos en homozygot mann.

Turners syndrom (gonadal dysgenese). Sykdommen er forårsaket av et brudd på divergensen av kjønnskromosomer, noe som resulterer i fullstendig eller delvis monosomi av kromosom X. Typiske kliniske manifestasjoner er assosiert med karyotype 45, X0. Mange nyfødte har uttalt lymfatisk ødem i dorsum av hender og føtter, samt baksiden av nakken, sistnevnte er nesten patognomonisk for Turners syndrom. Eldre jenter og voksne er preget av kort vekst, pterygoide folder i nakken, tønneformet brystkasse, flere nevi, aortakoarktasjon, amenoré, underutvikling av melkekjertlene og ytre kjønnsorganer.

I noen tilfeller oppdages en mosaikkvariant av Shereshevsky-Turners syndrom, dvs. at noen celler i kroppen inneholder et sett med kromosomer 45, X0, den andre delen - 46, XX, eller 45, X0/47, XXX. Fenotypen i slike tilfeller varierer fra typisk for Shereshevsky-Turners syndrom til nesten normal, mange kvinner er fertile. Karyotyping tillater diagnostisering av sykdommen.

Noen ganger, hos pasienter med Shereshevsky-Turners syndrom, viser karyotyping at ett av X-kromosomene har normal form, mens det andre danner en ring. Denne varianten utvikler seg på grunn av tap av fragmenter av den korte og lange armen.

Hos noen pasienter er ett X-kromosom normalt og det andre er et langarms-isokromosom. Sistnevnte dannes ved tap av de korte armene etterfulgt av dannelse av et nytt kromosom som kun inneholder de lange armene.

I flere familier hadde gutter mange trekk ved Shereshevsky-Turners syndrom, men karyotypene til disse barna var normale, det vil si 46, XY. Fenotypen av Shereshevsky-Turners syndrom hos gutter med normal karyotype ble kalt Noonan syndrom. Dette syndromet er preget av noen fenotypiske forskjeller fra Shereshevsky-Turners syndrom: pasientene er høyere, deres seksuelle utvikling er normal, de er fertile, lungearteriestenose oppdages oftere enn aortakoarktasjon, mental retardasjon er vanligvis ikke alvorlig.

Alle pasienter med Shereshevsky-Turners syndrom trenger karyotyping for å utelukke mosaikkisme med tilstedeværelse av en cellelinje med kromosom Y, dvs. karyotype 46, XY/45, X0. I slike tilfeller oppdages interseksualitet hos noen pasienter. På grunn av den høye risikoen for å utvikle gonadoblastom hos slike pasienter, anbefales det at de gjennomgår profylaktisk fjerning av gonadene i barndommen.

Trisomi X-syndrom (47, XXX). Hos kvinner med dette syndromet oppdages tre X-kromosomer under karyotyping, og to Barr-legemer kan finnes i cellene i cervikalepitelet under studiet av kjønnskromatin. Pasientene kjennetegnes av en liten reduksjon i intelligens, fruktbarheten er ofte bevart (det er mulig å føde friske barn med normal karyotype), i noen tilfeller oppdages talevansker.

I klinisk praksis opplever kvinner også sjeldnere anomalier av kromosomene X: 48, XXXX og 49, XXXXX. Slike pasienter har ikke en spesifikk fenotype, og risikoen for psykisk utviklingshemming og medfødte misdannelser øker med en økning i antall kromosomer X.

Klinefelters syndrom (47,XXY) er en ganske vanlig type kromosomavvik (observeres hos 1 av 700 nyfødte gutter). Pasientene er vanligvis høye, har en eunukoid kroppstype og har gynekomasti. Puberteten inntreffer til vanlig tid. De fleste menn har normal intelligens, men er infertile (sannsynligvis er alle 47,XXY-pasienter sterile).

Klinefelters syndromvarianter med 3, 4 og til og med 5 X-kromosomer er mulige (intelligensen avtar når antallet øker). Noen pasienter har en 46, XX-karyotype, og i så fall overføres en liten del av Y-kromosomet til et av X-kromosomene eller et autosom. Translokasjon kan ikke alltid påvises ved karyotyping; diagnosen bekreftes ved hjelp av DNA-prober spesifikke for Y-kromosomet. Mosaikk ved Klinefelters syndrom er svært sjelden.

Syndrom 47, XYY. Kliniske manifestasjoner av syndromet er milde, taleforstyrrelser er mulige. Karyotyping avslører to Y-kromosomer hos pasienter.

X-bundet psykisk utviklingshemming (fragilt X-syndrom). Det finnes mange X-bundne mutante gener som forårsaker psykisk utviklingshemming uten medfødte misdannelser (hovedsakelig hos menn). Hos noen av disse pasientene har X-kromosomet et strukturelt trekk under karyotyping: den lange armen smalner kraftig mot enden og utvider seg deretter kraftig, noe som resulterer i at enden av den lange armen er forbundet med resten av kromosomet med en tynn "stilk". Ved fremstilling av kromosompreparater ryker ofte denne "stilken", så en spesiell cellekulturmetode må brukes for å oppdage den.

Interseksualitet. Interseksualitet bestemmes genetisk. Ved dualitet i de ytre kjønnsorganenes struktur er det nødvendig å utføre karyotyping. Ved hjelp av den cytogenetiske metoden er det mulig å identifisere tre hovedårsaker til interseksualitet.

• Kromosomale abnormaliteter.
• Maskulinisering 46, XX (kvinnelig pseudohermafrodittisme).
• Utilstrekkelig maskulinisering 46, XY (mannlig pseudohermafrodittisme).

Kjønnskromosomavvik inkluderer ulike former for mosaikk (med eller uten Y-kromosomet), gonadale dysgenesesyndromer (karyotype 46,XX og 46,XY) og ekte hermafrodittisme (karyotypen til lymfocytter er ofte 46,XX, og i gonadale celler er den mosaikk). Dualitet i kjønnsorganene er også mulig med trisomier 13 og 18 og avvik i andre autosomer.

Den vanligste årsaken til kvinnelig pseudohermafrodittisme er medfødt viriliserende form for binyrebarkhyperplasi (adrenogenital syndrom). Adrenogenital syndrom er en gruppe lidelser forårsaket av mangel på hormonbiosynteseenzymer i binyrebarken, arvet autosomalt recessivt. Eksogene androgener (for eksempel hvis den gravide kvinnen har en svulst som skiller ut androgener) kan også forårsake fostermaskulinisering.

Årsaken til mannlig pseudohermafrodittisme kan være mangel på noen enzymer ved medfødt hyperplasi av binyrebarken, noe som fører til dannelsen av inaktive androgener som ikke er i stand til å gi en mannlig fenotype hos et mannlig foster. I tillegg finnes det en gruppe androgenresistenssyndromer som oppstår på grunn av defekter i gener (vanligvis X-koblede) som koder for androgenreseptorer (for eksempel testikulært feminiseringssyndrom).

[ 1 ], [ 2 ]