Myelomatose

Multippelt myelom (myelomatose; plasmacellemyelom) er en plasmacelletumor som produserer monoklonalt immunoglobulin som invaderer og ødelegger nærliggende bein.

De vanligste manifestasjonene av sykdommen er beinsmerter, nyresvikt, hyperkalsemi, anemi og tilbakevendende infeksjoner. Diagnosen krever tilstedeværelse av M-protein (ofte tilstede i urin og fraværende i serum), destruktive forandringer i bein, bestemmelse av lette kjeder i urin og økt plasmacelletall i benmarg. Benmargsbiopsi er vanligvis nødvendig. Spesifikk behandling inkluderer standard cellegiftbehandling (vanligvis med alkylerende midler, glukokortikoider, antracykliner, thalidomid) og høydose melphalan med autolog perifer blodstamcelletransplantasjon.

Forekomsten av myelomatose er 2 til 4 per 100 000 innbyggere. Forholdet mellom menn og kvinner er 6:1, og de fleste pasientene er over 40 år. Forekomsten hos svarte er dobbelt så høy som hos hvite. Årsaken er ukjent, selv om kromosomale og genetiske faktorer, stråling og kjemiske forbindelser spiller en rolle.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofysiologi av myelomatose

Plasmacelletumorer (plasmacytomer) produserer IgG hos omtrent 55 % og IgA hos omtrent 20 % av pasienter med myelomatose. Bence Jones proteinuri, som er tilstedeværelsen av frie monoklonale K- eller X-lette kjeder i urinen, finnes hos 40 % av disse pasientene. Hos 15–20 % av pasientene skiller plasmacellene kun ut Bence Jones-protein. Disse pasientene har en høyere forekomst av beinødeleggelse, hyperkalsemi, nyresvikt og amyloidose enn andre pasienter med myelomatose. IgD-myelomatose forekommer i omtrent 1 % av tilfellene.

Diffus osteoporose eller lokalisert ødeleggelse av beinvev utvikler seg oftest i bekkenbenet, ryggraden, ribbeina og hodeskallen. Lesjonene er forårsaket av erstatning av beinvev med et spredende plasmacytom eller ved aktivering av osteoklaster av cytokiner som skilles ut av ondartede plasmaceller. Osteolytiske lesjoner er vanligvis flere, men enkeltstående intraossøse svulster finnes noen ganger. Ekstraossøse plasmacytomer er sjeldne, men kan finnes i ethvert vev, spesielt i de øvre luftveiene.

Hyperkalsemi og anemi er vanligvis tilstede. Nyresvikt (myelomnyre) er vanlig, og skyldes fylling av nyretubuli med proteinmasser, atrofi av epitelcellene i tubuli og utvikling av interstitiell fibrose.

Økt mottakelighet for bakterielle infeksjoner skyldes redusert produksjon av normalt immunglobulin og andre faktorer. Sekundær amyloidose forekommer hos 10 % av pasienter med myelomatose, oftest hos pasienter med Bence Jones proteinuri.

Symptomer på multippelt myelom

Vedvarende beinsmerter (spesielt i ryggraden og brystet), nyresvikt og tilbakevendende bakterieinfeksjoner er de vanligste manifestasjonene av myelomatose. Patologiske frakturer er vanlige. Vertebral ødeleggelse kan føre til kompresjon av ryggmargen og paraplegi. Det dominerende symptomet er ofte anemi, som kan være den eneste grunnen til å undersøke pasienten; noen pasienter har manifestasjoner av hyperviskositetssyndrom (se nedenfor). Perifer nevropati, karpaltunnelsyndrom, unormal blødning og symptomer på hyperkalsemi (f.eks. polyuri, polydipsi) er vanlige. Lymfadenopati og hepatosplenomegali er uvanlig hos pasienter med myelomatose.

Diagnose av multippelt myelom

Myelomatose mistenkes hos pasienter over 40 år med uforklarlige beinsmerter (spesielt om natten eller under hvile), andre typiske symptomer eller laboratorieavvik som forhøyede proteinnivåer i blod og urin, hyperkalsemi, nyresvikt eller anemi. Utredningen inkluderer rutinemessige blodtellinger, proteinelektroforese, radiografisk undersøkelse og benmargsundersøkelse.

Varianter av manifestasjoner av multippelt myelom

Skjema	Karakteristisk
Ekstramedullært plasmacytom	Plasmacytomer finnes utenfor benmargen.
Solitært beinplasmacytom	En enkelt benlesjon av plasmacytom, som vanligvis produserer M-protein
Osteosklerotisk myelom (POEMS syndrom)	Polynevropati (kronisk inflammatorisk polynevropati), organomegali (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati), endokrinopati (f.eks. gynekomasti, testikkelatrofi), M-protein, hudforandringer (f.eks. hyperpigmentering, økt hårvekst)
Ikke-sekretorisk myelom	Fravær av M-protein i serum og urin, tilstedeværelse av M-protein i plasmaceller

Standard blodprøver inkluderer fullstendig blodtelling, ESR og blodkjemi. Anemi er tilstede hos 80 % av pasientene, vanligvis normocytisk-normokrom med dannelse av flere agglutinater, vanligvis inkludert 3 til 12 røde blodceller.

Antall hvite blodlegemer og blodplater er vanligvis normalt. Nivåene av urinsyre, serumkreatinin og urinsyre er ofte forhøyet, og ESR kan overstige 100 mm/t. Aniongapet er noen ganger lavt. Hyperkalsemi er tilstede ved diagnose hos 10 % av pasientene.

Serumproteinelektroforese utføres, og hvis det ikke oppnås noe definitivt resultat, utføres 24-timers urinkonsentratproteinelektroforese. Serumproteinelektroforese påviser M-protein hos 80–90 % av pasientene. De resterende 10–20 % av pasientene påviser vanligvis frie monoklonale lette kjeder (Bence Jones-protein) eller IgD. Hos disse pasientene påviser urinproteinelektroforese nesten alltid M-protein. Immunfiksasjonselektroforese identifiserer immunoglobulinklassen av M-protein og påviser ofte lettkjedeprotein hvis serumproteinimmunoelektroforese var falskt negativ. Immunfiksasjonselektroforese anbefales hvis serumproteinelektroforese var negativ og det er sterk mistanke om myelomatose.

Røntgenundersøkelse inkluderer generelle bilder av skjelettknoklene. I 80 % av tilfellene er det diffus osteoporose eller lytiske forandringer av avrundede knokler. Radionuklidbeinskanning er vanligvis ikke informativ. MR kan gi et mer detaljert bilde og anbefales hvis det er smerter og nevrologiske symptomer og det ikke finnes data fra konvensjonell radiografi.

Benmargsaspirasjon og biopsi utføres også, noe som avslører diffus fordeling eller akkumulering av plasmaceller, noe som indikerer tilstedeværelsen av en benmargssvulst. Benmargsskaden er vanligvis ujevn, og oftere bestemmes et økt antall plasmaceller med varierende grad av modning. Noen ganger er antallet plasmaceller normalt. Morfologien til plasmacellene avhenger ikke av klassen av syntetisert immunglobulin.

Hos en pasient med serum M-protein er det grunn til å mistenke myelomatose hvis Bence Jones proteinurinivå er høyere enn 300 mg/24 t, osteolytiske lesjoner (uten tegn på metastatisk kreft eller granulomatøs sykdom), og tilstedeværelse av forhøyede plasmaceller i benmargen.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Behandling av multippelt myelom

Pasienter trenger omfattende støttende behandling. Poliklinisk støttende behandling bidrar til å opprettholde bentetthet. Smertestillende midler og palliative doser strålebehandling (18–24 Gy) kan lindre beinsmerter. Strålebehandling kan imidlertid forstyrre cellegiftbehandling. Alle pasienter bør også få bisfosfonater, som reduserer risikoen for skjelettkomplikasjoner, lindrer beinsmerter og har antitumoraktivitet.

Tilstrekkelig hydrering er forebygging av nyreskade. Selv pasienter med langvarig, massiv Bence Jones proteinuri (10–30 g/dag) kan bevare nyrefunksjonen hvis de opprettholder en urinproduksjon på mer enn 2000 ml/dag. Hos pasienter med Bence Jones proteinuri kan dehydrering i forbindelse med administrering av høyosmolært intravenøst kontrastmiddel forårsake akutt nyresvikt.

Hyperkalsemi behandles med rikelig hydrering og bisfosfonater, noen ganger med prednisolon 60–80 mg oralt daglig. Selv om de fleste pasienter ikke trenger allopurinol, er 300 mg daglig indisert ved nyresvikt eller symptomer på hyperurikemi.

Profylaktisk vaksinasjon mot pneumokokkinfeksjon og influensa er indisert. Antibiotika foreskrives ved dokumenterte bakterieinfeksjoner, og rutinemessig profylaktisk antibiotikabehandling anbefales ikke. Profylaktisk intravenøs immunglobulin kan redusere risikoen for infeksjonskomplikasjoner og foreskrives vanligvis til pasienter med hyppige tilbakevendende infeksjoner.

Rekombinant erytropoietin (40 000 U subkutant 3 ganger i uken) brukes hos pasienter med anemi som ikke korrigeres med kjemoterapi. Hvis anemi fører til kardiovaskulære lidelser, brukes transfusjoner av røde blodceller. Hvis hyperviskositetssyndrom utvikles, utføres plasmaferese. Kjemoterapi er indisert for å redusere serum- eller urin-M-protein. Postcytostatisk nøytropeni kan bidra til utvikling av infeksjonskomplikasjoner.

Standard kjemoterapi består vanligvis av kurer med oral melphalan [0,15 mg/(kg x dag) oralt] og prednisolon (20 mg 3 ganger daglig) hver 6. uke, med responsvurdering etter 3–6 måneder. Polykjemoterapi kan utføres ved hjelp av ulike regimer med intravenøs administrering av legemidler. Disse regimene forbedrer ikke langtidsoverlevelse sammenlignet med kombinasjonen av melphalan og prednisolon, men kan gi en raskere respons hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon er indisert for pasienter yngre enn 70 år med tilstrekkelig hjerte-, lever-, lunge- og nyrefunksjon med stabil sykdom eller god respons etter flere kurer med standard kjemoterapi. Disse pasientene får initial kjemoterapi med vinkristin, doksorubicin og deksametason eller deksametason med thalidomid. Når administrering av myeloid vekstfaktor er nødvendig, foreskrives ikke legemidler som undertrykker benmargsfunksjonen, alkylerende midler og nitrosourinstoffer. Allogen transplantasjon med ikke-myeloablative kondisjoneringsregimer (f.eks. lavdose cyklofosfamid og fludarabin eller strålebehandling) kan forbedre sykdomsfri overlevelse til 5–10 år hos noen pasienter på grunn av redusert toksisitet og tilstedeværelsen av en immunallogen anti-myelomatoseeffekt. Denne metoden er indisert for pasienter under 55 år med god fysiologisk reserve. Ved tilbakefallende eller refraktær myelomatose brukes nye legemidler (talidomid, immunmodulerende legemidler, proteasomhemmere); effekten av disse legemidlene som førstelinjebehandling studeres.

Vedlikeholdsbehandling gis med ikke-kjemoterapeutiske legemidler, inkludert interferon, som gir langvarige effekter, men har noen bivirkninger. Bruk av glukokortikoider som vedlikeholdsbehandling studeres.

Prognose for myelomatose

Multippelt myelom er en progressiv sykdom med en median overlevelse på omtrent 3–4 år med standard kjemoterapi og omtrent 4–5 år med høydose kjemoterapi og stamcelletransplantasjon. Behandling forbedrer livskvaliteten og forventet levealder hos 60 % av pasientene. Ugunstige prognostiske tegn ved diagnose inkluderer høye M-proteinnivåer i serum eller urin, forhøyede beta2-mikroglobulinnivåer i serum ₍ > 6 μg/ml), diffuse beinlesjoner, hyperkalsemi, anemi og nyresvikt.