Charcot-Marie-Tooth sykdom

Peroneal muskelatrofi, syndrom eller Charcot-Marie-Tooth sykdom er en hel gruppe kroniske arvelige sykdommer med skade på perifere nerver.

I henhold til ICD-10 i delen av sykdommer i nervesystemet, er koden til denne sykdommen G60.0 (arvelig motorisk og sensorisk nevropati). Det er også inkludert i listen over foreldreløse sykdommer.

Epidemiologi

I følge klinisk statistikk er forekomsten av alle typer Charcot-Marie-Tooth sykdom per 100 tusen innbyggere 19 tilfeller (ifølge andre kilder, ett tilfelle per 2,5-10 tusen innbyggere).

CMT type 1 utgjør omtrent to tredjedeler av tilfellene (ett tilfelle per 5-7 tusen innbyggere), og nesten 70% av dem er assosiert med duplisering av PMP22-genet. I verden rammer denne typen sykdom mer enn 1,2 millioner mennesker.

Forekomsten av type 4 CMT er estimert til 1-5 tilfeller per 10 tusen barn. [1]

Fører til charcot-Marie-Tooth sykdom

I henhold til  klassifiseringen av polyneuropatiske syndromer , peroneal (peroneal) muskelatrofi, refererer Charcot-Marie-Tooth nevral amyotrofi eller Charcot-Marie-Tooth sykdom (forkortet CMT) til genetisk bestemte motor-sensoriske polyneuropatier. [2]

Det vil si at årsakene til forekomsten er genetiske mutasjoner. Og avhengig av arten av genetiske abnormiteter, er hovedtyper eller typer av dette syndromet forskjellige: demyeliniserende og aksonal. Den første gruppen inkluderer type 1 Charcot-Marie-Tooth sykdom (CMT1), som oppstår som et resultat av duplisering av PMP22 genet på kromosom 17, som koder for et transmembrant perifert myelinprotein 22. Som et resultat, segmental demyelinisering av den aksonale skjeden (prosesser av nerveceller) og en reduksjon i hastigheten på nerveledning oppstår. I tillegg kan det være mutasjoner i noen andre gener.

Den aksonale formen er Charcot-Marie-Tooth sykdom type 2 (CMT2), som påvirker selve axonene og er assosiert med patologiske forandringer i MFN2-genet på 1p36.22-locus, som koder for membranproteinet mitofusin-2, noe som er nødvendig for mitokondriell fusjon og dannelse av funksjonelle mitokondrie nettverk i celler perifere nerver. Det er mer enn et dusin undertyper av CMT2 (med mutasjoner i spesifikke gener).

Det skal bemerkes at mer enn hundre gener nå er identifisert, hvis skade arvet forårsaker forskjellige undertyper av Charcot-Marie-Tooth sykdom. For eksempel utvikler mutasjoner i RAB7-genet type 2B CMT; en endring av SH3TC2-genet (som koder for et av proteinene fra Schwann-cellemembranene) forårsaker type 4C CMT, som manifesterer seg i barndommen og er preget av demyelinisering av motoriske og sensoriske nevroner (et og et halvt dusin former av type 4 av denne sykdommen utmerker seg).

En sjelden type 3 SMT (kalt Dejerine-Sott syndrom), forårsaket av mutasjoner i PMP22, MPZ, EGR2 og andre gener, begynner også å utvikle seg i tidlig barndom.

Når CMT type 5 oppstår i en alder av 5-12 år, noteres ikke bare motorisk nevropati (i form av spastisk paraparese i underekstremitetene), men også skade på syns- og hørselsnervene.

Muskelsvakhet og optisk nerveatrofi (med tap av syn), samt problemer med balanse, er karakteristiske for CMT type 6. Og med type 7 Charcot-Marie-Tooth sykdom, observeres ikke bare motorisk sensorisk nevropati, men også retinal sykdom i form av retinitis pigmentosa.

Den vanligste X-koblede SMT- eller Charcot-Marie-Tooth-sykdommen med tetraparese av ekstremiteter (svekkelse av bevegelse av begge armer og ben) blant menn er en demyeliniserende type og regnes som et resultat av en mutasjon i GJB1-genet på lang arm av X-kromosomet, som koder for connexin 32, et transmembranprotein Schwann-celler og oligodendrocytter, som regulerer overføring av nervesignaler. [3]

Risikofaktorer

Den viktigste risikofaktoren for CMT er tilstedeværelsen av denne sykdommen i en familiehistorie, det vil si i nære slektninger.

Ifølge genetikere er risikoen for å få et barn som vil utvikle denne sykdommen 25% hvis begge foreldrene er bærere av det autosomale recessive genet fra Charcot-Marie-Tooth-sykdommen. Og risikoen for at et barn vil bære dette genet (men han selv vil ikke ha noen symptomer) er estimert til 50%.

I tilfelle av X-koblet arv (når det muterte genet er på kvinnens X-kromosom), er det en 50% risiko for at moren vil overføre dette genet til sønnen, og han vil utvikle CMT-sykdom. Når et kvinnelig barn blir født, kan sykdommen ikke forekomme, men datterens sønner (barnebarn) kan arve det mangelfulle genet - med sykdomsutviklingen.

Patogenesen

I en hvilken som helst type Charcot-Marie-Tooth sykdom skyldes dens patogenese en arvelig anomali av perifere nerver: motorisk (motorisk) og sensorisk (sensorisk).

Hvis CMT-typen er demyeliniserende, fører ødeleggelsen eller mangelen på myelinskjeden, som beskytter aksonene til de perifere nervene, til en avmatning i overføringen av nerveimpulser i det perifere nervesystemet - mellom hjernen, muskler og sensoriske organer..

I den aksonale typen av sykdommen påvirkes aksonene direkte, noe som påvirker nervesignalens styrke negativt, noe som er utilstrekkelig for full stimulering av muskler og sensoriske organer.

Les også:

• Arvelige nevropatier
• Årsaker og patogenese av polyneuropati

Hvordan spres Charcot-Marie-Tooth syndrom? Defekte gener kan arves på en autosomal dominant eller autosomal recessiv måte.

Den vanligste - autosomal dominerende arv - oppstår når det er en kopi av det muterte genet (båret av en av foreldrene). Og sannsynligheten for overføring av CMT til hvert av de fødte barna er estimert til 50%. [4]

Ved autosomal recessiv arv krever sykdommen to kopier av det defekte genet (en fra hver av foreldrene som ikke har noen tegn på sykdommen).

I 40-50% av tilfellene forekommer en autosomal dominant arvelig demyelinisering, det vil si CMT type 1; i 12-26% av tilfellene - aksonal CMT, det vil si type 2. Og i 10-15% av tilfellene observeres X-koblet arv. [5]

Symptomer charcot-Marie-Tooth sykdom

Vanligvis begynner de første tegnene på denne sykdommen å dukke opp i barndommen og ungdommen og utvikler seg gradvis gjennom hele livet, selv om syndromet kan føles senere. Kombinasjonen av symptomer er variabel, og sykdommens progresjon, så vel som alvorlighetsgraden, kan ikke forutsies.

Det er slike typiske symptomer på den innledende fasen som økt generell utmattelse; nedsatt tone (svakhet) i muskler i føtter, ankler og underben; mangel på reflekser. Dette gjør det vanskelig å bevege foten og fører til dysbasi (gangforstyrrelse) i form av en høyere høyde på bena, ofte med hyppig snubling og fall. Tegn på Charcot-Marie-Tooth sykdom hos et lite barn kan være uttalt klønhet og vanskeligheter med å gå, uvanlig for alder, assosiert med en  bilateral dinglende fot . Deformiteter i foten er også karakteristiske: høy bue (hul fot) eller sterke flate føtter, buede (hammerlignende) fingre.

I tilfelle å gå på tær mot bakgrunnen av muskulær hypotensjon, kan nevrologen mistenke at barnet har CMT type 4, der barn i ungdomsårene kanskje ikke er i stand til å gå.

Når det utvikler seg, spredes muskelatrofi og svakhet til øvre ekstremiteter, noe som gjør det vanskelig for finmotorikk og normale håndaktiviteter. En reduksjon i følbare følelser og evnen til å føle seg varm og kald, samt nummenhet i føtter og hender, indikerer skade på sansenervenes axoner.

Med manifestert i barndommen Charcot-Marie-Tooth sykdom av type 3 og 6, er det en følsom ataksi (nedsatt koordinering av bevegelser og balanse), muskelsvingninger og skjelving, skade på ansiktsnerven, optisk atrofi med nystagmus, hørselstap.

I senere stadier kan det være ukontrollerbare skjelvinger (skjelvinger) og hyppige muskelkramper; problemer med bevegelse kan føre til utvikling av smerte: muskler, ledd, nevropatisk.

Komplikasjoner og konsekvenser

Charcot-Marie-Tooth sykdom kan ha komplikasjoner og konsekvenser som:

• hyppigere forstuinger og brudd;
• kontrakturer assosiert med forkortelse av periartikulære muskler og sener;
• skoliose (krumning av ryggraden);
• pusteproblemer - med skade på nervefibrene som innerverer musklene i mellomgulvet:
• tap av evnen til å bevege seg uavhengig.

Diagnostikk charcot-Marie-Tooth sykdom

Diagnostikk inkluderer klinisk undersøkelse, historie (inkludert familiehistorie), nevrologisk og systemisk undersøkelse.

Tester utføres for å kontrollere bevegelsesområdet, følsomheten og senrefleksene. Nerveledning kan vurderes ved instrumental diagnostikk - elektromyografi eller  elektrononeuromyografi . En ultralyd eller MR kan også være nødvendig. [6]

Genetisk eller DNA-diagnostikk for å identifisere de vanligste genetiske mutasjonene som forårsaker CMT på en blodprøve er begrenset, ettersom DNA-tester for øyeblikket ikke er tilgjengelige for alle typer CMT. For detaljer se -  Genetisk forskning

I noen tilfeller blir biopsi av perifer nerve (vanligvis gastrocnemius) gjort.

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose utføres med andre perifere nevropatier, Duchenne muskeldystrofi, myelopatiske og myastheniske syndromer, diabetisk nevropati, med myeloaptias i tilfelle multippel og amyotrofisk lateral sklerose, Guillain-Barré syndrom, traume av peroneal nerve og dens diskatrofi (inkludert ryggraden ), skade på lillehjernen eller thalamus, samt bivirkninger av cellegift (når de behandles med cytostatika som Vincristine eller Paclitaxel). [7]

Behandling charcot-Marie-Tooth sykdom

I dag består behandlingen av denne arvelige sykdommen i fysioterapiøvelser (rettet mot å styrke og strekke musklene); ergoterapi (som hjelper pasienter med muskelsvakhet i hendene); ved hjelp av ortopediske apparater for å gjøre det lettere å gå. Ta om nødvendig smertestillende eller krampestillende midler. [8]

I tilfeller av uttalt flate føtter kan osteotomi utføres, og i tilfelle deformasjon av hælene er deres kirurgiske korreksjon indikert - artrodese. [9]

Det pågår forskning på både den genetiske komponenten av sykdommen og metodene for behandlingen. Bruk av stamceller, noen hormoner, lecitin eller askorbinsyre har ennå ikke gitt positive resultater.

Men takket være den nyeste forskningen, i den nærmeste fremtiden, kan en ny virkelig vises i behandlingen av Charcot-Marie-Tooth sykdom. Siden 2014 har det franske selskapet Pharnext utviklet, og siden midten av 2019, kliniske studier av legemidlet PXT3003 for behandling av CMT type 1 hos voksne, og undertrykker det økte uttrykket av PMP22-genet, forbedrer myeliniseringen av perifere nerver og svekkende nevromuskulære symptomer. 

Spesialister fra det medisinske firmaet Sarepta Therapeutics (USA) jobber med genterapi for type 1 Charcot-Marie-Tooth sykdom. Denne terapien vil bruke et ufarlig adeno-assosiert virus (AAV) av slekten Dependovirus med et lineært enkeltstrenget DNA-genom, som vil føre NTF3-genet inn i kroppen, som koder for neurotrofin-3 (NT-3) protein som er nødvendig for funksjonen til Schwann nerveceller.

Ved utgangen av 2020 vil Helixmith begynne kliniske studier av Engensis genterapi (VM202) utviklet i Sør-Korea for å behandle muskelsymptomer i type 1 CMT. [10]

Forebygging

Forebygging av CMT kan være genetisk rådgivning av fremtidige foreldre, spesielt hvis noen fra et ektepar har denne sykdommen i familien. Imidlertid har det blitt identifisert tilfeller av de novo genpunktmutasjoner, det vil si i fravær av sykdommen i familiehistorien.

Under graviditet lar en chorionisk villusprøvetaking (fra 10 til 13 ukers svangerskap), samt analyse av fostervann (ved 15-18 uker), deg sjekke sannsynligheten for Charcot-Marie-Tooth sykdom hos et ufødt barn.

Prognose

Generelt avhenger prognosen for forskjellige typer Charcot-Marie-Tooth sykdom av den kliniske alvorlighetsgraden, men i alle fall utvikler sykdommen seg sakte. Mange pasienter har funksjonshemninger, selv om dette ikke reduserer forventet levealder.