Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati (CIDP) er en symmetrisk polynevropati eller polyradikulonevropati, som manifesterer seg som muskelsvakhet, redusert følsomhet og parestesier.

Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er relativt sjelden i barndommen. Én studie beskrev 13 pasienter i alderen 1,5 til 16 år, hvorav 3 (23 %) hadde et monofasisk forløp, 4 (30 %) hadde en enkelt episode, og 6 (46 %) hadde flere eksaserbasjoner. Hos barn innledes symptomene sjelden av infeksjoner, debuten er ofte gradvis, og den første manifestasjonen er ofte endringer i gange.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patogenesen

Som ved Guillain-Barré syndrom tyder betennelsen og demyeliniseringen av røttene og de proksimale nervene på at sykdomsforløpet og de patologiske endringene best forklares av en rekke immunprosesser. I denne forbindelse kan T- og B-lymfocytter, spesifikke antistoffer mot nevrale antigener, aktiverte makrofager, cytokiner (som TNF-α) og komplementkomponenter være viktige. Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er imidlertid den immunologiske kaskaden enda mindre godt forstått enn ved Guillain-Barré syndrom. Det er spesielt uklart hvilke spesifikke immunologiske mekanismer som er ansvarlige for det lengre forløpet og den lavere forekomsten av spontane remisjoner ved CIDP enn ved Guillain-Barré syndrom. Søket etter et svar på dette spørsmålet kan føre til oppdagelsen av at Guillain-Barré syndrom og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er akutte og kroniske varianter av den samme prosessen, som er forskjellige i noen spesifikke immunmekanismer.

Eksperimentell allergisk nevritt (EAN) gir bevis på viktigheten av immunmekanismer i patogenesen av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati og en mulig sammenheng mellom akutte og kroniske inflammatoriske demyeliniserende polyradikuloneuropatier. Kaniner immunisert med en enkelt stor dose perifer myelin utvikler eksperimentell allergisk nevritt med et kronisk progressivt eller tilbakefallende forløp. De kliniske, elektrofysiologiske og patomorfologiske egenskapene til denne tilstanden ligner på CIDP hos mennesker. Selv om antimyelin-antistoffer er identifisert, er ikke spesifikke T-celle-responser rettet mot dem identifisert. Administrasjon av myelin eller myelinproteinene P2 og P0 til Lewis-rotter induserer en mer akutt variant av EAN, som kan overføres til syngene dyr ved bruk av antigen (P2 og P0)-spesifikke T-celler. Humorale mekanismer kan også være av en viss betydning hvis antistoffer er i stand til å trenge inn i den blod-nevrale barrieren. Den blod-nevrale barrieren kan forstyrres eksperimentelt ved administrering av ovalbumin-spesifikke aktiverte T-lymfocytter etterfulgt av intranevral injeksjon av ovalbumin. Dette etterfølges av endoneural perivenøs inflammatorisk infiltrasjon av T-lymfocytter og makrofager med utvikling av ledningsblokk og mild demyelinisering, som kan forsterkes betydelig ved samtidig administrering av antimyelin-immunoglobuliner. I denne eksperimentelle modellen akkumuleres dermed T-lymfocytter i de perifere nervene, endrer permeabiliteten til den blod-nevrale barrieren, og sammen med antimyelin-antistoffer forårsaker de primær demyelinisering, med en doseavhengig virkning.

Elementene i immunangrepet som fører til utvikling av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati hos mennesker er ikke like godt kjent som ved Guillain-Barré syndrom eller i eksperimentelle modeller. I biopsi av sural nerve fra pasienter med CIDP ble CD3 ⁺ T-lymfocyttinfiltrasjon funnet i 10 av 13 tilfeller, og T-celler ble funnet i epineuriet i 11 av 13 tilfeller. I tillegg finnes ofte endoneuriale perivaskulære akkumuleringer av CD68 ⁺ makrofager. I motsetning til Guillain-Barré syndrom er ikke cytokinnivået i cerebrospinalvæsken og serum-TNF-α-nivåene forhøyet ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati.

Tilstedeværelsen og rollen til den dominerende gruppen av sirkulerende antistoffer ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati har blitt studert mindre godt enn ved Guillain-Barré syndrom. Antistoffer mot GM1-gangliosid, som tilhører IgM, påvises bare hos 15 % av pasientene med CIDP, og IgG-antistoffer mot GM1 ble ikke påvist hos noen pasienter. Dessuten har bare 10 % av pasientene med CIDP serologiske tegn på C. jejuni-infeksjon. IgG- og IgM-antistoffer mot andre gangliosider, kondroitinsulfat, sulfatider eller myelinproteiner ble påvist i mindre enn 10 % av tilfellene. Monoklonale IgM-antistoffer som bandt seg til tubulin i menneskelig hjerne ble påvist hos flere pasienter med et sakte progressivt forløp og elektrofysiologiske tegn på demyelinisering. Imidlertid ble antistoffer mot beta-tubulin påvist ved immunoblotting i bare 10,5 % av tilfellene i en større serie pasienter med CIDP. I motsetning til Guillain-Barré syndrom er kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati derfor ikke assosiert med noen spesifikke infeksjoner eller forhøyede titere av antistoffer mot myelin-autoantigener eller glukokonjugater. Ytterligere studier er nødvendige for å identifisere faktorene som fremkaller utviklingen av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati og for å bestemme rekkefølgen av patogenetiske reaksjoner som fører til utviklingen av sykdommen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Symptomer kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati

Vanligvis øker symptomene over minst 2 måneder, med mulige jevnt progredierende, trinnvis progredierende eller tilbakefallende varianter av forløpet. Hos noen pasienter kan symptomene øke til døden, mens andre har et fluktuerende forløp med flere eksaserbasjoner og remisjoner over en lengre periode. Svakhet kan observeres i både proksimale og distale muskler. Senereflekser svekkes eller forsvinner. Affeksjon av kraniale nerver, som oculomotoriske, trochlea og abducens, er uvanlig, men mulig.

I én studie, som inkluderte 67 pasienter som oppfylte de kliniske og elektrofysiologiske kriteriene for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, hadde 51 % av dem noen avvik fra det klassiske bildet av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, inkludert 10 % med rent motoriske forstyrrelser, 12 % med sensorisk ataksi-syndrom, 9 % med et bilde av multippel mononevitt, 4 % med paraplegi-syndrom og 16 % med et tilbakefallende forløp med gjentatte episoder som lignet Guillain-Barré-syndrom. I den samme serien hadde 42 % av pasientene smertesyndrom, noe som er mer vanlig enn i tidligere observasjoner. Pasienter med diabetes mellitus kan utvikle en progressiv, moderat, hovedsakelig motorisk polynevropati som involverer underekstremitetene, som oppfyller både elektrofysiologiske og kliniske kriterier for kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Diagnostikk kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati

Ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati, som ved Guillain-Barré syndrom, er EMG, målinger av nerveledningshastighet og undersøkelse av cerebrospinalvæske av stor diagnostisk verdi. Biokjemiske blodprøver bidrar til å utelukke metabolske polynevropatier, som kan ha lignende manifestasjoner (for eksempel polynevropatier ved diabetes mellitus, uremi, leverskade og hypotyreose). Det er også viktig å utelukke polynevropatier assosiert med HIV-infeksjon og Lyme-sykdom. Proteinelektroforese bidrar til å utelukke monoklonal gammopati, som kan forekomme ved myelomatose eller monoklonal gammopati av ukjent opprinnelse. Påvisning av monoklonal gammopati er en indikasjon for å søke etter osteosklerotisk myelomatose eller isolert plasmacytom ved bruk av beinrøntgen. I tillegg er det i dette tilfellet også nødvendig å teste urinen for monoklonalt protein, og noen ganger utføre en benmargsundersøkelse.

EMG avslører endringer i motoriske enhetspotensialer som er karakteristiske for denervering og varierende grad av flimmer, avhengig av lesjonens varighet og alvorlighetsgrad. Ledningshastigheten i motoriske og sensoriske fibre i øvre og nedre ekstremiteter er vanligvis redusert med mer enn 20 % (hvis demyeliniseringsprosessen ikke er begrenset til spinalnerverøttene og proksimale nerver). Ledningsblokkeringer i varierende grad og tidsmessig spredning av det totale muskelaksjonspotensialet eller nervefiberaksjonspotensialene kan oppdages. Distale latenser er vanligvis forlenget ved denne sykdommen. Ledningshastigheten i proksimale nervesegmenter er redusert i større grad enn i distale segmenter. Det elektrofysiologiske kriteriet for delvis ledningsblokkering ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati er en reduksjon på mer enn 20 % i amplituden til det totale muskelaksjonspotensialet under proksimal nervestimulering sammenlignet med distal stimulering (f.eks. i albue og hånd). Multifokal motorisk nevropati regnes som en egen sykdom som ikke er assosiert med CIDP. Tilstedeværelsen av partielle ledningsblokker i motorfibre ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati indikerer imidlertid en viss overlapping av kliniske og elektrofysiologiske data ved multifokal motorisk nevropati og kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati.

Ved undersøkelse av cerebrospinalvæsken overstiger proteinnivået vanligvis 0,6 g/l, og cytosen forblir normal (ikke mer enn 5 celler). Lokal IgG-syntese kan være økt. En økning i Q-albuminnivået er også mulig, noe som indikerer skade på hematoneurale eller hematoencefale barrierer.

En biopsi av nervus suralis kan ha en viss diagnostisk verdi, og avsløre tegn på betennelse og demyelinisering, og noen ganger markert hevelse i myelinskjeden. Undersøkelse av nervefibre kan avsløre tegn på segmental demyelinisering, men i noen tilfeller dominerer aksonal degenerasjon.

I de senere år har det vært en rekke rapporter om MRs evne til å oppdage tegn på en pågående inflammatorisk prosess ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. MR av plexus brachialis viser en symmetrisk økning i signalintensitet på T2-vektede bilder. En kraftig fortykkelse av cauda equina-røttene kan også oppdages på MR av lumbosakralregionen. I tillegg er det ved CIDP mulig en fortykkelse av nervestammene med en økning i signalintensitet i protontettheten og T2-modusene i de elektrofysiologisk etablerte demyelinissonene. Det er interessant at lesjonene slutter å akkumulere kontrastmiddel etter gadoliniumadministrasjon med klinisk forbedring. Dette indikerer at fokale ledningsforstyrrelser kan korrespondere med soner med inflammatoriske lesjoner med brudd på den hematoneurale barrieren.

[ 15 ]

Behandling kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati

Immunsuppressiv behandling er fortsatt en av hovedmetodene for behandling av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Inntil nylig ble kortikosteroider ansett som de foretrukne legemidlene. Effektiviteten deres har blitt bevist i randomiserte kontrollerte studier. Behandling med prednisolon starter vanligvis med en dose på 60–80 mg/dag, som pasienten tar én gang om morgenen i 8 uker, deretter reduseres dosen sakte med 10 mg per måned og byttes deretter til å ta legemidlet annenhver dag. En økning i muskelstyrke begynner vanligvis etter flere måneders behandling og fortsetter i 6–8 måneder, og når maksimal mulig verdi på dette tidspunktet. Når dosen reduseres eller kortikosteroider seponeres, er tilbakefall mulig, som krever en tilbakevending til en høyere dose av legemidlet eller bruk av en annen behandlingsmetode. Hovedproblemet med langvarig bruk av kortikosteroider er vektøkning, forekomst av Cushingoide trekk, arteriell hypertensjon, redusert glukosetoleranse, agitasjon eller irritabilitet, søvnløshet, osteoporose, aseptisk nekrose i lårhalsen, grå stær. Disse bivirkningene kan være et svært betydelig klinisk problem, spesielt hvis legemidlet må tas i høye doser. Noen ganger tvinger de frem et bytte til en annen behandlingsmetode.

Plasmaferese har også vist seg å være effektiv ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. I en tidlig prospektiv, dobbeltblind, kontrollert studie ga plasmaferese signifikant forbedring hos omtrent en tredjedel av pasientene med CIDP. I en nylig dobbeltblind studie ble 18 tidligere ubehandlede pasienter tilfeldig tildelt to grupper: én gruppe fikk 10 plasmafereseøkter over 4 uker, mens den andre gruppen fikk en simulert prosedyre. Resultatene viste at plasmaferese ga signifikant forbedring i alle vurderte parametere hos 80 % av pasientene. Etter fullført plasmafereseforløp hadde 66 % av pasientene et tilbakefall, som gikk tilbake etter gjenopptakelse av plasmaferese ved bruk av åpen prosedyre. Det ble imidlertid bemerket at immunsuppressiv behandling er nødvendig for å stabilisere effekten. Prednisolon var effektiv hos pasienter som ikke responderte på plasmaferesebehandling. Dermed indikerer de presenterte dataene effektiviteten av plasmaferese ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Dette er imidlertid en kostbar behandlingsmetode som krever flere prosedyrer, alene eller i kombinasjon med immunsuppressive midler, som prednisolon. Siden det ikke finnes kontrollerte studier som lar oss bestemme den optimale hyppigheten av plasmaferese når det brukes alene eller i kombinasjon med prednisolon, har ulike ordninger blitt utviklet empirisk. Noen forfattere anbefaler å initialt gjennomføre 2–3 plasmaferesesøkter per uke i 6 uker, andre anbefaler 2 plasmaferesesøkter per uke i 3 uker, og deretter 1 økt per uke i ytterligere 3 uker. Etter oppnådd forbedring i kliniske og elektrofysiologiske data, kan behandlingen seponeres, og pasienten bør undersøkes en gang hver 1–2 uke. Noen ganger anbefales det å ikke stoppe behandlingen, men å fortsette plasmaferesesøkter, men sjeldnere. Hvis forbedring oppnås, men hyppige plasmaferesesøkter er nødvendige for å opprettholde den, kan tilsetning av 50 mg prednisolon daglig redusere behovet for plasmaferese. Deretter kan hyppigheten av plasmaferesesøkter reduseres, og prednisolon kan gis annenhver dag. Hvis plasmaferese ikke er effektiv, bør alternative immunsuppressive midler vurderes.

Intravenøs immunglobulin ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati har i kliniske studier vist seg å være like effektiv som plasmaferese. I en dobbeltblind, placebokontrollert, prospektiv crossover-studie fikk 25 pasienter sekvensielt administrert immunglobulin (400 mg/kg) eller placebo i 5 dager på rad. Alle vurderte parametere var signifikant bedre med immunglobulin enn med placebo. Det ble også bemerket at effekten av immunglobulin var høyere hos pasienter med en sykdomsvarighet på ikke mer enn 1 år. Hos 10 pasienter med tilbakevendende kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati som responderte på immunglobulin, varte den visuelle forbedringen i gjennomsnitt omtrent 6 uker. I dette tilfellet ble effekten opprettholdt og stabilisert hos alle 10 pasientene som brukte pulsbehandling med immunglobulin, som ble administrert i en dose på 1 g/kg. Dermed er effekten av immunglobulin ved kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati omtrent lik den for plasmaferese. Som allerede nevnt er immunglobulin et dyrt legemiddel, men bivirkningene er relativt milde. En studie forsøkte å sammenligne alle tre behandlingsmetodene hos 67 pasienter med CIDP. Den viste at plasmaferese, intravenøst immunglobulin og kortikosteroider ga forbedring med omtrent samme frekvens, men større funksjonell forbedring ble observert med plasmaferese. Av de 26 pasientene som ikke responderte på den første behandlingen, noterte 9 pasienter (35 %) forbedring med den alternative behandlingsmetoden, og av de 11 som trengte den tredje behandlingsmetoden, forbedret bare 3 pasienter (27 %) seg. Totalt sett responderte 66 % av pasientene i denne serien positivt på en av de tre hovedmetodene for behandling av kronisk inflammatorisk demyeliniserende polynevropati. Som med Guillain-Barré syndrom er det behov for å evaluere effekten av ulike kombinasjoner av de tre hovedbehandlingene i en prospektiv kontrollert klinisk studie.