Arvelig nephritis (Alport syndrom) hos barn

Arvelig nefritt (Alport syndrom) - genetisk bestemt ikke-immun arvet glomerulopati oppviser hematuri (noen ganger proteinuri), progressiv minskning i nyrefunksjonen hos kronisk nyresvikt utvikling er ofte forbundet med sensorinevral døvhet og svaksynte.

For første gang ble sykdommen beskrevet i 1902 av LGGuthrie, som observerte en familie i flere generasjoner av hvilken hematuri ble observert. I 1915 beskrev medlemmer av samme AFHurst-familie utviklingen av uremi. I 1927 identifiserte Alport først døvhet i flere slektninger med hematuri. I 50-tallet i forrige århundre ble øyeskader beskrevet i en slik sykdom. I 1972, hos pasienter med arvelig hematuri, undersøkte morfologisk nyrevev, Hinglais et al. Avslørte ujevn utvidelse og delaminering av glomerulære basale membraner. I 1985 ble det genetiske grunnlaget for arvelig nephritis - en mutasjon i genet av type IV kollagen (Fiengold et al., 1985) identifisert.

Undersøkelse av sykdommens genetiske karakter gjorde det mulig å konkludere at forskjeller i fenotypiske manifestasjoner av arvelig nefrit (med eller uten hørselstap) skyldes graden av uttrykk for mutantgenet. Således er alle kliniske varianter for tiden betraktet som manifestasjoner av en sykdom, og begrepet "arvelig nefrit" er synonymt med begrepet "Alport syndrom". 

Ifølge epidemiologiske studier skjer arvelig nephritis med en frekvens på 17 per 100 000 barn.

[1], [2], [3], [4], [5],

Årsaker til Alport syndrom

Den genetiske basis for sykdommen er en mutasjon i gen a-5 i kollagenkjeden av type IV. Denne typen er universell for de basale membranene i nyrene, cochlear, linsekapselen, retina og hornhinnen i øyet, som er bevist i studier ved bruk av monoklonale antistoffer mot denne kollagenfraksjonen. Nylig indikerer de muligheten for å bruke DNA-prober for prenatal diagnose av arvelig nephritis.

Betydningen av å teste alle familiemedlemmer ved bruk av DNA-prober for å identifisere bærere av mutantgenet er understreket, noe som er av stor betydning for å utføre medisinsk genetisk rådgivning av familier med denne sykdommen. Imidlertid har opptil 20% av slektene ikke slektninger med nyresykdom, noe som antyder en høy forekomst av spontane mutasjoner i det unormale genet. De fleste pasienter med arvelig nephritis hos familier har personer med nyresykdom, hørselstap og synspatologi; relaterte ekteskap mellom personer som har en eller flere forfedre, siden ekteskapet til beslektede personer øker sannsynligheten for å skaffe de samme genene fra begge foreldrene. Autosomal dominant og autosomal resessiv og dominant, knyttet til X-kromosomet i overføringsveien, etableres.

Barn er mer sannsynlig å skille mellom tre varianter av arvelig nephritis: Alport syndrom, arvelig nephritis uten hørselstap og familiær godartet hematuri.

Alports syndrom - arvelig nephritis med hørselsskade. Grunnlaget er en kombinert mangel i strukturen av kollagen av basalmembranen til glomeruli i nyrene, strukturer av øret og øynene. Genet til det klassiske Alport-syndromet ligger på stedet 21-22 q av den lange armen av X-kromosomet. I de fleste tilfeller er det arvet av den dominerende typen knyttet til X-kromosomet. I dette henseendet er Alport syndrom vanskeligere for menn, for hos kvinner blir mutantgenfunksjonen kompensert av en sunn allel av det andre intakte kromosomet.

Genetisk basis for utvikling av arvelig nefrit er mutasjoner i gener av alfa-kjeder av type IV kollagen. Seks a-kjeder av type IV-kollagen er kjent: generene av a5- og a6-kjeder (Co4A5 og Co4A5) er plassert på den lange armen av X-kromosomet i 21-22q-sonen; gener av a3- og a4-kjeder (Co4A3 og Co4A4) - på 2-nd-kromosomet; gener av a1- og a2-kjeder (Co4A1 og Co4A2) - på det 13. Kromosom.

I de fleste tilfeller (80-85%) er en X-koblet type sykdomarverdi assosiert med skade på Co4A5-genet på grunn av deletjon, punktmutasjoner eller splitsingsforstyrrelser. For tiden finnes mer enn 200 mutasjoner av genet Kol4A5, som er ansvarlig for brudd på syntese av a5-kjeder av kollagen type IV. I denne typen arv manifesterer seg sykdommen hos barn av begge kjønn, men hos gutter er det vanskeligere.

Mutasjoner i loci av gener Co4A3 og Co4A4, ansvarlig for syntese av a3 og a4-kjeder av type IV kollagen, arves autosomalt. Ifølge forskning observeres autosomal dominant type arv i 16% tilfeller av arvelig nephritis, autosomal recessiv - hos 6% av pasientene. Det er ca. 10 mutasjoner av generne Co4A3 og Co4A4.

Resultatet av mutasjoner er et brudd på prosessene for montering av type IV kollagen, som fører til en forstyrrelse i strukturen. Kollagen type IV er en av hovedkomponentene i den glomerulære kjellermembranen, det cochleære apparatet og øyelinsen, hvis patologi avsløres i klinikken for arvelig nephritis.

Kollagen type IV, del av den glomerulære basalmembran, består i det vesentlige av to kjeder a1 (IV) og en a2-kjeden (IV), og inneholder også a3, a4, a5 kjede. Oftest når det X-bundne arv Sol4A5 mutasjon ledsaget av mangel A3, A4, A5 og A6 kjeder av kollagen type IV i strukturen, og antallet O1 og a2 kjedene i de glomerulære basalmembran øker. Mekanismen for dette fenomenet er uklart, det antas at årsaken er posttransskriptjonelle endringer i mRNA.

Mangel a3, A4- og A5 kjedene i strukturen type-IV-kollagen-basalmembran i glomeruli resulterer i tynning og skjørhet av de tidlige stadier av Alport syndrom som manifesterer seg klinisk mest hematuri (noen ganger hematuria eller proteinuri bare proteinuri), hørselstap og lenticonus. Ytterligere progresjon av sykdommen fører til fortykkelse, og forstyrrelser i basalmembranen permeabiliteten i de sene stadier av sykdommen, med veksten i disse kollagen type V og VI, manifestert i økningen av proteinuria og redusert nyrefunksjon.

Naturen av mutasjonen som ligger til grund for arvelig nefrit, bestemmer i stor grad dens fenotypiske manifestasjon. Når X-kromosom delesjoner med samtidig mutasjon og Sol4A6 Sol4A5 gener som er ansvarlige for syntesen av A5 og A6 kjeder av kollagen type-IV, i kombinasjon med Alport syndrom leiomyomatosis spiserøret og kjønnsorganer. I henhold til studier med Sol4A5 genmutasjoner er forbundet med en delesjon er merket stor strengheten av den patologiske prosess er en kombinasjon med en renal lesjon extrarenale manifestasjoner og tidlige utviklingen av kronisk nyresvikt, sammenlignet stochechnoy mutasjon av dette gen.

Morfologisk avslører elektronmikroskopi tynning og delaminering av glomerulære basalmembraner (spesielt lamina densa) og tilstedeværelsen av elektronisk tette granuler. Lesjonen av glomerulus kan være ujevn i samme pasient, fra minimal fokal lesjon av mesangium til glomerulosklerose. Glomerulitt i Alport syndrom er alltid immun-negativ, noe som skiller det fra glomerulonefrit. Karakteristisk er utviklingen av kanalatrofi, lymfohistiocytinfiltrering, tilstedeværelsen av "skumceller" med inneslutninger av lipider - lipofagi. Med sykdomsprogresjonen avsløres en fortykning og markert ødeleggelse av de basale glomeruli membranene.

Visse endringer i immunsystemets tilstand er avslørt. Hos pasienter med arvelig nephritis er det observert en reduksjon i nivået av Ig A og en tendens til å øke konsentrasjonen av IgM i blodet, nivået av IgG kan økes i de tidlige stadiene av sykdomsutviklingen og senker i sentrale termer. Kanskje en økning i konsentrasjonen av IgM og G er en slags kompenserende respons som svar på et underskudd av IgA.

Den funksjonelle aktiviteten til T-lymfocyt-systemet er redusert; Den markerte selektiv reduksjon av B-lymfocytter, som er ansvarlig for syntesen av Ig A, brytes fagocytiske immunitet kobling, hovedsakelig på grunn av nedbrytning av prosesser kjemotaksis og intracellulær behandling av nøytrofile celler

I studiet av nyrebiopsi i pasienter med Alport syndrom ved elektronmikroskopi, ultra forandringer observert glomerulære basalmembran: tynning, og Oppdelingsmønstre overtredelses glomerulære basalmembraner med endringen i sin tykkelse og ujevne konturer. I de tidlige stadier av arvelig nephritis bestemmer defekten uttynding og skjøthet av glomerulære basalmembraner.

Tynning av glomerulære membraner er et mer gunstig tegn og er vanligere hos jenter. En mer konstant elektronmikroskopisk funksjon i arvelig nephritis er spaltningen av basalmembranen, og alvorlighetsgraden av ødeleggelsen korrelerer med alvorlighetsgraden av prosessen.

Symptomer på Alports syndrom hos barn

De første symptomene på Alport syndrom i form av isolert urinsyndrom oppdages oftest hos barn i de tre første årene av livet. I de fleste tilfeller oppdages sykdommen ved et uhell. Urinsyndromet avsløres under forebyggende undersøkelse av barnet før de går inn i barns institusjon eller under ARVI. Ved forekomst av patologi i urinen under ARVI. I arvelig nephritis, i motsetning til den ervervede glomerulonephritis, er det ingen latent periode.

I begynnelsen av sykdommen lider barnets velvære lite, det karakteristiske trekk er persistens og utholdenhet i urinssyndromet. Et av hovedtegnene er hematuri av varierende grad, observert i 100% av tilfellene. Økningen i graden av hematuri er notert under eller etter luftveisinfeksjoner, fysisk anstrengelse eller etter forebyggende vaksinasjoner. Proteinuri i de fleste tilfeller ikke overstiger 1 g / dag, ved begynnelsen av sykdommen kan være ustabil, da prosessen utvikler seg, øker proteinurien. Periodisk sett kan urin sediment ha leukocyturi med en overvekt av lymfocytter, som er forbundet med utviklingen av interstitiale forandringer.

Senere er det et brudd på de delvise funksjonene til nyrene, forverring av pasientens generelle tilstand: rus, muskelsvakhet, arteriell hypotensjon, ofte hørselshemmede (spesielt hos gutter), noen ganger nedsatt syn. Intoxikasjon manifesterer seg som plager, tretthet, hodepine. I begynnelsen av sykdommen oppdages hørselstap i de fleste tilfeller bare ved audiografi. Hørselstap i Alport syndrom kan forekomme i ulike barndomsperioder, men oftest blir hørselstap diagnostisert i alderen 6-10 år. Hørselstapet hos barn begynner med høye frekvenser, og når en betydelig grad i luft- og beinledning, går det fra lydførende til lydmottakende døvhet. Hørselstap kan være et av de første symptomene på sykdommen og kan gå foran urinsyndromet.

I 20% av tilfellene har pasienter med Alport syndrom endringer i øynene. De vanligste anomaliene fra linsen: spherofokiya, lentikonus anterior, posterior eller mixed, en rekke katarakt. I familier med Alport syndrom er det en signifikant forekomst av nærsynthet. Et antall forskere i disse familiene merker seg bilaterale perimakulære endringer i form av lyse hvite eller gulaktige granuleringer i området av den gule kroppen. De ser dette symptomet som et konstant symptom, som har høy diagnostisk verdi i Alports syndrom. C. S. Chugh et al. (1993) for oftalmologisk studie viste Alport syndrom pasienter nedsatt syn, i 66,7% av tilfellene, hvor den fremre lenticonus - 37,8%, flekkene på netthinnen - i 22,2%, katarakter - 20%, keratokonus - 6 , 7%.

Hos noen barn med arvelig nephritis, spesielt i dannelsen av nyreinsuffisiens, er det registrert et betydelig lag i fysisk utvikling. Som utviklingen av nyreinsuffisiens utvikler hypertensjon. Hos barn blir det oftere oppdaget i ungdomsår og i eldre aldersgrupper.

Karakteristisk er tilstedeværelsen hos pasienter med arvelig nephritis av forskjellige (mer enn 5-7) stigmas av bindevevsdysembryogenese. Blant bindevevet av stigma hos pasienter med den hyppigste øyet hypertelorisme, høy gane, kryssbitt, unormal form av ørene, krumningen av lillefingeren på hendene, "sandalevidnaya gap" på føttene. For arvelig nephritis kjennetegnes av samme type stigmatiserende dizembryogenese i familien, så vel som den høye frekvensen av spredningen mellom slektninger av probandene, gjennom hvilke sykdommen overføres.

I de tidlige stadier av sykdommen viste en isolert reduksjon av partiell nyrefunksjon: transport av aminosyrer, elektrolytter, konsentrasjon funksjoner Acidogenesis, ytterligere endringer er funksjonelle tilstand av både den proksimale og distale nevronet og har karakter av kombinerte partialt lidelser. Reduksjon av glomerulær filtrering skjer senere, oftere i ungdomsperioden. Etter hvert som den arvelige nefriten utvikler seg, utvikler anemi.

Således, for arvelig nefritt karakterisert oppsetning av sykdom: første latent stadium eller skjulte kliniske symptomer manifestert ved minimale endringer blære deretter skjer gradvis dekompensasjon prosess med en reduksjon i nyrefunksjon med åpenbare kliniske symptomer (rus, asteni, utviklingsmessige forsinkelser, anemizatsiya). Kliniske symptomer vises vanligvis uavhengig av stratifiseringen av den inflammatoriske reaksjonen.

Arvelig nephritis kan manifestere seg i ulike alder, som avhenger av genets handling, som til en viss tid er i en undertrykt tilstand.

Klassifisering

Det finnes tre varianter av arvelig nefrit

• Jeg variant - er klinisk manifestert av nephritis med hematuri, hørselstap og øyeskader. Nephritis løpet er progressiv med utviklingen av CRF. Arvstypen er dominerende, knyttet til X-kromosomet. Morfologisk er det en forstyrrelse av strukturen til basalmembranen, dens tynning og spaltning.
• II variant-er klinisk manifestert av nefritt med hematuri uten hørselstap. Nephritisforløpet er progressivt med utvikling av kronisk nyresvikt. Arvstypen er dominerende, knyttet til X-kromosomet. Morfologisk avsløres uttynding av basalmembranen til glomerulære kapillærer (spesielt laminadensa).
• III alternativ - godartet familiens hematuri. Kurset er gunstig, kronisk nyresvikt utvikler seg ikke. Arvstypen er autosomal dominant eller autosomal resessiv. I den autosomale recessive typen arv har kvinner en mer alvorlig sykdomssykdom.

[6], [7], [8], [9], [10]

Diagnose av Alport syndrom

Følgende kriterier er foreslått:

1. tilstedeværelsen i hver familie av minst to pasienter med nephropati;
2. hematuri som det ledende symptomet på nefropati i proband;
3. minst ett medlem av familien har et hørselstap
4. utvikling av kronisk nyresvikt i en slektning og mer.

Ved diagnose av en rekke arvelige og medfødte sykdommer representerer et viktig sted for en integrert tilnærming til inspeksjon og fremfor alt å legge merke til de data som oppnås ved fremstilling av barnets stamtavle. Diagnose syndrom Alport gyldige i tilfeller der pasienten 3 av 4 typiske trekk: tilstedeværelsen i familien hematuria og kronisk nyresvikt, tilstedeværelse av pasientens sansenevralt hørselstap, patologier i deteksjons i elektronmikroskop karakterisering biopsi tegn spalting glomerulær basalmembran med en forandring av dets tykkelse og ujevne konturer.

Undersøkelsen av pasienten bør inkludere kliniske genetiske undersøkelsesmetoder; rettet studie av anamnese av sykdommen; generell undersøkelse av pasienten med hensyn til diagnostiske kriterier. I kompensasjonsfasen kan man bare ta seg av patologi ved å fokusere på slike syndromer som tilstedeværelse av arvelig komplikasjon, hypotensjon, multiple stigma av dysembryogenese, endringer i urinssyndromet. I dekompensasjonsstadiet kan det oppstå østersårssymptomer, som alvorlig forgiftning, asteni, forsinkelse i fysisk utvikling, anemi, manifestert og forsterket med en gradvis nedsatt nyrefunksjon. I de fleste pasienter med nedsatt nyrefunksjon observeres en reduksjon i funksjonen av acido- og aminogenese; hos 50% av pasientene oppdager en signifikant reduksjon i sekretorisk funksjon av nyrene; begrenser rekkevidde av svingninger i urinens optiske tetthet et brudd på rytmen av filtrering, og deretter en reduksjon i glomerulær filtrering. Stadiet for kronisk nyresvikt er diagnostisert hos pasienter med 3-6 måneder og høyere forhøyet urea i blodserumet (mer enn 0,35 g / l), en reduksjon i glomerulær filtrering til 25% av normen.

Differensialdiagnose av arvelig nefritt må utføres i første rekke med den ervervede skjema hematuric glomerulonefritt. Har fått stadig mer akutt glomerulonefritt som begynner 2-3 ukers periode etter at en tidligere infeksjon, extrarenale funksjoner, inkludert hypertensjon med de første dagene (i arvelig nefritt, omvendt, hypotensjon), redusert glomerulær filtreringshastighet ved start, uten brudd av de partielle rørformede funksjonene, mens derimot som med arvelige er de til stede. Ervervet glomerulonefritt oppstår med mer alvorlig hematuri og proteinuri, med økt ESR. Diagnostisk verdi er typiske endringer i glomerulær basalmembran, karakteristisk arvelig nefritt.

Differensialdiagnose av dysmetabolic nefropati utført med kronisk nyresvikt hos familien identifisert klinisk monotype nyresykdom, og kan være i området fra nefropati pyelonefritt til urolithiasis. Barn har ofte klager på magesmerter og jevnlig med urinering, i urinsedimentet - oksalat.

Hvis du mistenker en arvelig nefritt, skal pasienten sendes for å klargjøre diagnosen i en spesialisert nefrologisk avdeling.

[11], [12]

Behandling av Alport syndrom

I regimet sørger for en begrensning av stor fysisk anstrengelse, opphold i frisk luft. Kostholdet er av høy kvalitet, med tilstrekkelig innhold av høyverdige proteiner, fett og karbohydrater, og tar hensyn til funksjonene til nyrene. Av stor betydning er identifisering og rehabilitering av kronisk infeksjonsfokus. Fra legemidler, ATP, kokarboksylase, pyridoksin (opptil 50 mg / dag), anvendes karnitinklorid. Kursene holdes 2-3 ganger i året. Når hematuri er foreskrevet fytoterapi - nettle, nettle, blackberry aske, yarrow.

I fremmed og innenlandsk litteratur er det rapporter om behandling med prednisolon og bruk av cytostatika. Effekten er imidlertid vanskelig å dømme.

Ved kronisk nyresvikt brukes hemodialyse og nyretransplantasjon.

Det finnes ingen metoder for spesifikk (effektiv patogenetisk) terapi av arvelig nephritis. Alle medisinske tiltak er rettet mot å forebygge og redusere reduksjonen av nyrefunksjoner.

Kostholdet skal være balansert og høyt kalori, med tanke på funksjonell tilstand av nyrene. I fravær av brudd på funksjonell tilstand i ernæringen av barnet bør være et tilstrekkelig innhold av proteiner, fett og karbohydrater. I nærvær av tegn på nyresvikt bør mengden protein, karbohydrater av kalsium og fosfor begrenses, noe som forsinker utviklingen av kronisk nyresvikt.

Fysisk stress bør være begrenset, barn anbefales å avstå fra å gjøre sport.

Unngå kontakt med smittsomme pasienter, reduser risikoen for å utvikle akutte luftveisinfeksjoner. Det er nødvendig å sanitisere foci av kronisk infeksjon. Forebyggende vaksinasjoner for barn med arvelig nephritis utføres ikke, vaksinering er bare mulig i henhold til epidemiologiske indikasjoner.

Hormonal og immunosuppressiv terapi i arvelig nephritis er ineffektiv. Det er indikasjoner på en viss positiv effekt (en reduksjon i proteinuriens nivå og en avmatning i sykdomsprogresjonen) med langvarig bruk av cyklosporin A- og ACE-hemmere i mange år.

Ved behandling av pasienter som bruker stoffer som forbedrer metabolisme:

• pyridoksin - 2-3 mg / kg / dag i 3 delte doser i 4 uker;
• kokarboksilaza - 50 mg intramuskulært annenhver dag, bare 10-15 injeksjoner;
• ATP - 1 ml intramuskulært annenhver dag, 10-15 injeksjoner;
• Vitamin A - 1000 U / år / dag i 1 mottak i 2 uker;
• vitamin E - 1 mg / kg / dag i 1 mottak i 2 uker.

Slike terapi forbedrer pasientens generelle tilstand, reduserer tubulær dysfunksjon, og administreres 3 ganger i året.

Som en immunmodulator kan brukes levamisol - 2 mg / kg / dag 2-3 ganger i uken med intermisjoner mellom doser på 3-4 dager.

For forskerne har hyperbarisk oksygenering en positiv effekt på alvorlighetsgraden av hematuri og nyre-dysfunksjon.

Den mest effektive metoden for behandling av arvelig nephritis er rettidig nyretransplantasjon. Det er ingen tilbakefall av sykdommen i transplantasjonen, i en liten prosentandel tilfeller (ca. 5%), er utviklingen av nefrit i den transplanterte nyren assosiert med antigener til glomerulær basalmembran mulig.

Et lovende område er prenatal diagnose og genteknisk terapi. Eksperimenter på dyr viser en høy effektivitet ved overføring av normale gener som er ansvarlige for syntesen av a-kjeder av type IV kollagen til nyrevevvet, hvoretter syntese av normale kollagenstrukturer blir notert.

Outlook

Prognosen for arvelig nephritis er alltid alvorlig.

Prognostisk ugunstige kriterier for flyt av arvelig nephritis er:

• mannlig kjønn;
• tidlig utvikling av kronisk nyresvikt hos familiemedlemmer;
• proteinuri (mer enn 1 g / dag);
• fortykkelse av glomerulære basale membraner i henhold til mikroskopi;
• Nevrolitt av den hørbare nerven
• sletting i genet Co4A5.

Prognosen for godartet familiehematuri er gunstigere.

[13], [14], [15], [16]