Angstlidelser

I dag anerkjent var av den oppfatning at angstlidelser - en gruppe av venner, men på samme tid ulike psykopatologiske tilstander. Det gjenspeiles i de relativt små endringer i den grunnleggende kategorisering av angstlidelser, som ble introdusert i fjerde revisjon av "Retningslinjer for diagnose og psykiske statistikk» (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM) ingen sammenligning med den tredje revisjonen av DSM. Ifølge DSM-W, til de primære "angst" klassifisert ni tilstander: panikkliding med agorafobi og uten agorafobi; agorafobi uten panikkforstyrrelse; spesifikke fobier; sosial fobi; obsessiv-kompulsiv lidelse; posttraumatisk stressforstyrrelse; akutt stressforstyrrelse og generalisert angstlidelse.

[1], [2], [3]

Fører til angstlidelser

Årsakene til utviklingen av angstlidelser er helt ukjente, både psykiske og somatiske faktorer betyr noe. Mange mennesker utvikler angstlidelser uten klare utløsere. Angst kan være et svar på ytre stressfaktorer, som å avslutte viktige forhold eller ha en livstruende fare. Noen medisinske lidelser er selv årsaken til alarmen, slik som hypertyroidisme, pheochromocytoma, hyperadrenokortisisme, hjertesvikt, arytmi, astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Andre fysiske grunner inkluderer bruk av narkotika; Effekter av glukokortikoider, kokain, amfetamin og til og med koffein kan etterligne angstlidelser. Avskaffelsen av alkohol, beroligende midler og noen forbudte psykoaktive stoffer kan også være urolig.

[4], [5]

Patogenesen

Hver person opplever periodisk frykt og angst. Frykt er en følelsesmessig, somatisk og atferdsmessig respons på en direkte gjenkjennelig ekstern trussel (for eksempel et angrep eller risikoen for en bilulykke). Angst er en ubehagelig følelsesmessig tilstand av nervøsitet og angst; Årsakene er ikke like åpenbare som i frykt.

Angst er mindre tidsrelatert med en trussel, den kan forutse en trussel, eller vedvare etter at faren forsvinner, eller manifestere seg i fravær av en viss trussel. Angst er ofte ledsaget av somatiske forandringer og oppførsel som ligner på frykt.

En viss grad av angst er adaptiv, det gjør at du kan forberede og forbedre kroppens funksjon, noe som gjør det mulig for en person å være mer forsiktig i potensielt farlige situasjoner. Men over en viss grad, angst forårsaker funksjonsfeil og markert nød. I denne situasjonen er angst disadaptiv og ses som en lidelse.

Angst oppstår med ulike psykiske og fysiske sykdommer, men med noen av dem er det dominerende symptomet. Angstlidelser er mer vanlige enn andre typer psykologisk patologi. Imidlertid blir de noen ganger ikke anerkjent og blir derfor ikke behandlet. Den kroniske uadaptable angsten som forblir ubehandlet, kan forverre eller hindre behandlingen av en rekke somatiske sykdommer.

I medisinsk litteratur forstås uttrykket "angst" som frykt eller frykt som er overdreven i forhold til en bestemt livssituasjon. Dermed er den ekstreme graden av frykt eller bekymring definert som "patologisk angst" hvis de er utilstrekkelige nivåer av menneskelig utvikling - for eksempel frykt for å forlate huset i senior, eller personlige livssituasjon - for eksempel frykt for å miste jobbene sine i en person takle det. Kliniske studier av de siste 30 årene har vært ledsaget av konstant forbedring av begrepet nosologiske strukturen av angstlidelser. På begynnelsen av XX århundre forståelse av angstlidelser var det heller vag, men til slutt stedet for angstlidelser i en rekke andre psykiske lidelser har blitt tydeligere, delvis under påvirkning av farmakologiske studier.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Symptomer angstlidelser

Angst kan oppstå plutselig, som en panikk, eller vokse gradvis i løpet av minutter, timer og like dager. Angst kan vare fra noen få sekunder til flere år, lengre varighet er mer typisk for angstlidelser. Angst varierer fra subtile angst til panikk.

Angstlidelser kan ledsages av depresjon og eksistere samtidig, eller depresjon kan utvikle seg først, og symptomer på angstlidelse kan oppstå senere.

Beslutningen om hvorvidt angst er så dominerende og uttalt, hva som utgjør en lidelse, bestemmes av en rekke faktorer. Legen vurderer i hvilken grad de bestemmer diagnosen. Først av alt må legen finne ut, på grunnlag av anonymitet, fysisk undersøkelse og passende laboratorietester, om angst er et resultat av en fysisk sykdom eller bruk av psykoaktive stoffer. Det er også nødvendig å avgjøre om angst er et symptom på en annen psykisk lidelse. Hvis det ikke er noen andre årsaker til angst, hvis angsten forårsaker betydelig nød og forstyrrer funksjon, går ikke spontant om noen dager, så er det sannsynlig å være en angstlidelse som krever behandling.

[15], [16], [17]

Diagnostikk angstlidelser

Diagnose av en bestemt angstlidelse er basert på karakteristiske symptomer og tegn. Tilstedeværelsen av familiehistorie av angstlidelser (unntatt for akutt og posttraumatisk stressforstyrrelse) hjelper til ved diagnostisering, som noen pasienter har en genetisk predisposisjon for angstlidelser den samme som av familien, så vel som generell predisposisjon for angstlidelser. Imidlertid kan noen pasienter synes det samme lidelse som for deres familier, gjennom mekanismen for å lære av atferdsmønstre.

[18], [19],

Behandling angstlidelser

Det bør legges særlig vekt på betydningen av diagnostisering av komorbide forhold. For eksempel opplever pasienter med angstlidelser ofte depresjon, bare når det blir anerkjent og korrigert, vil behandlingen lykkes. I tillegg er angstlidelser ofte komplisert ved dannelsen av avhengighet av psykotrope legemidler, noe som krever en spesiell tilnærming til behandling. Et annet eksempel: i ukomplisert generalisert angstlidelse legemiddel kan være et benzodiazepin, men de er ikke effektiv hvis den generaliserte angstlidelse kombinert med alvorlig depresjon, og er ikke tilrådelig i pasienter som misbruker psykotrope substanser.

Utvelgelse av behandling av angstlidelser krever også å ta hensyn til pasientens somatiske status. Alle pasienter med nylig angst bør gjennomgå en grundig fysisk undersøkelse for å identifisere tegn på somatiske eller nevrologiske sykdommer som kan forårsake symptomer på angstlidelser. Det er viktig at valg av terapi også er nøye samlet opp historien om legemidlene som pasienten for øyeblikket tar, og som han har tatt i det siste. Hvis du mistenker misbruk av psykotrope stoffer, trenger du en laboratorietest. Vanligvis er det ikke nødvendig å konsultere en nevrolog, men nevrologisk undersøkelse krever en grundig nevrologisk undersøkelse når man identifiserer symptomer.

Selektive serotonin reuptake inhibitorer

Selektive serotonin gjenopptakshemmere er en unik klasse medikamenter. Før de ble opprettet på 1980-tallet, ble søket etter nye medisiner for behandling av angst, som de fleste andre psykiske lidelser, utført empirisk - på grunnlag av tilfeldige kliniske observasjoner. Psykotrope legemidler utviklet før SSRI operert på mange nevrotransmittersystemer. Tvert imot ble SSRIer opprettet på en slik måte at de kun selektivt virket på sonen av presynaptisk gjenopptak av serotonin i endotene av serotonerge nevroner. Dette valget var forhåndsbestemt av observasjoner som viste at den vanlige egenskapen til narkotika som er effektive i angst og depresjon, er evnen til å hemme gjenopptaket av serotonin i hjernen.

Effektiviteten av SSRI i behandling av angst og depresjon indikerte serotonins viktige rolle i patogenesen av disse tilstandene. Dette førte til etableringen av nye modeller av psykiske lidelser i laboratoriedyr og ga en ny retning til genetisk forskning hos mennesker. Effektiviteten av SSRI i et bredt spekter av psykiske lidelser stimulerte også søket etter likheter og forskjeller i det neurokjemiske grunnlaget for angst og depressive lidelser. I klinisk praksis har SSRIer fått stor popularitet, siden de kombinerer høy effektivitet med en rekke psykiske lidelser med god toleranse og sikkerhet.

For tiden er det fem medikamenter relatert til SSRI: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoxamin, citalopram. Det sjette stoffet, zimelidin, ble trukket tilbake, da flere tilfeller av Guillain-Barre syndrom ble registrert mot bakgrunnen. Dette kapittelet gir en generell beskrivelse av alle fem legemidler som en enkelt gruppe. Individuelle forskjeller i narkotika er kun understreket når de er av klinisk betydning.

Flere store, randomiserte, kontrollerte kliniske studier har vist effekten av SSRI i behandlingen av akutte episoder av ulike typer angstlidelser. Hvis vi ikke anser obsessiv-kompulsiv lidelse, akkumuleres den største opplevelsen med bruk av SSRI i panikklidelse. I denne tilstanden ble effekten av fluvoxamin, paroksetin, sertralin, citalopram notert. Selv om det er nesten ingen data om den relative effekten av ulike SSRI, kan det antas at de alle er like effektive i panikklidelse. Forskjellene mellom preparatene vedrører hovedsakelig varigheten av halveringsperioden og evnen til å interagere med andre legemidler. Sistnevnte funksjon er hovedsakelig avhengig av forskjeller i effekten på leverenzymer som metaboliserer medikamenter.

Det er bare noen få publikasjoner om effektiviteten av SSRI i andre angstlidelser (i tillegg til panikkforstyrrelse). To av tre små studier har vist effekten av fluvoxamin og sertralin i sosial fobi, mens paroksetin har gitt mindre endelige resultater. En studie viste effektiviteten av fluoksetin i PTSD, og det viste seg å være effektivt i etterkant av skader til sivilbefolkningen, men ikke i krigsveteraner. Det er ingen publikasjoner om effektiviteten av SSRI i isolert generell angstlidelse. Selv om dataene om effektiviteten til de fleste SSRI-er har blitt akkumulert i panikklidelse, er dette bare godkjent av FDA for paroksetin.

SSRI har vist seg å være effektive i behandlingen av alvorlig depresjon og dysthymi, som ofte kombineres med panikklidelse. Videre har kontrollerte kliniske studier av SSRI i angstlidelser ikke alltid utelukket pasienter med comorbid affektive symptomer. Derfor er det fortsatt uklart hvilken gruppe av engstelig SSRI som er mer effektive: hos pasienter med eller uten komorbid depresjon. Det er kjent at SSRI er i stand til å forhindre et tilbakefall av større depresjon, men bare i noen få studier har denne egenskapen blitt studert i vedlegget til angstlidelser. Ikke desto mindre er SSRIer foreskrevet for å forebygge tilbakefall av angstlidelser i måneder og år, når de er effektive i behandling av akutte episoder.

Det har vært få direkte sammenlignende studier av effekten av SSRI og andre legemidler som er effektive i angstlidelser. Leger foretrekker ofte SSRI trisykliske antidepressiva, MAO-inhibitorer, og benzodiazepiner, som de har en mer gunstig bivirkningsprofil, de praktisk talt ikke forårsaker legemiddelavhengighet, ikke skape en alvorlig fare for at en overdose.

SSRI hemmer reopptaket av serotonin i presynaptisk slutt. Tallrike vitenskapelige studier bekrefter at denne mekanismen er forbundet med deres antidepressive effekt. Spesielt har det blitt vist at legemidler som hemmer gjenopptaket av serotonin, er effektive på modeller av depresjon hos dyr. Resultatene av studier på dyreangstmodeller var mer variable, men dette kan tilskrives mangel på modellen selv. For eksempel er det uklart om eksperimentet med etableringen av konfliktssituasjonen "tilnærming-unngåelse" kan fungere som en modell for panikklidelse.

Det er generelt anerkjent at blokkaden av serotoninopptak er kjernen i den terapeutiske effekten av SSRI, men det er fortsatt uklart hvordan denne nevrokemiske mekanismen fører til klinisk forbedring. Derfor vises den terapeutiske effekten av SSRI, både i eksperimentelle dyr og hos mennesker, først etter mange dager. Tilsynelatende kan det ikke forklares direkte av blokkaden av reversfangst, som utvikles umiddelbart. Det antas at ved langvarig administrasjon av legemidlet, blir effekten av serotonerge nevroner i suturkjernene på prefrontale cortex og limbiske strukturer forbedret. Men hvordan dette gjelder reduksjon av angst og depressive lidelser hos mennesker er fortsatt ukjent.

Den viktigste fordelen med SSRI over andre legemidler er en gunstigere profil av bivirkninger. Det er spesielt viktig at SSRI har minimal effekt på kardiovaskulærsystemet. I motsetning kan trisykliske antidepressiva forårsake abnormalitet i hjertekonduksjon og blodtrykksfall. De vanligste bivirkningene av SSRI er irritasjon og angst, noe som kan forstyrre søvn (spesielt hvis behandlingen starter med høye doser), samt hodepine. Ofte observerte og gastrointestinale sykdommer: kvalme, forstoppelse, diaré, anoreksi. En av de mest ubehagelige aspektene ved bruk av SSRI er at de ofte forårsaker seksuell dysfunksjon i begge kjønn, spesielt - en reduksjon i libido og anorgasmi. Sjeldne bivirkninger inkluderer urinretensjon, svette, synshemming, akatisi, svimmelhet, tretthet og nedsatt motorvei. Som andre antidepressiva kan SSRI-preparater provosere mani. Siden det ikke er utført direkte sammenlignende studier av risikoen for å utvikle mani med bruk av antidepressiva i ulike grupper, er det uklart om SSRI er sikrere i dette henseende eller ikke.

Det er praktisk talt ingen absolutte kontraindikasjoner for bruk av SSRI. Likevel bør de kombineres med forsiktighet med andre stoffer. SSRIer hemmer aktiviteten til forskjellige isoenzymer av cytokrom P450, en familie av leverenzymer som metaboliserer mange stoffer. Som et resultat kan konsentrasjonen i blodet av visse legemidler, hvis de er foreskrevet sammen med SSRI, nå giftige nivåer. For eksempel skjer dette med en kombinasjon av trisykliske antidepressiva med fluoksetin eller sertralin, teofyllin eller haloperidol med fluvoxamin, fenytoin med fluoksetin. Likevel kan SSRIs kombineres med et trisyklisk antidepressivt middel, men gjenstand for regelmessig overvåking av konsentrasjonen av det trisykliske stoffet i blodet. Samtidig bør kombinasjoner av SSRI med MAO-hemmere unngås på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger, som serotoninsyndrom. Under alle omstendigheter bør det konsulteres i relevante publikasjoner om muligheten for interaksjon med andre legemidler som pasienten tar, før man utnytter SSRI.

SSRI-preparater forårsaker ikke alvorlige komplikasjoner, selv om dosen er fem eller ti ganger den terapeutiske dosen. Selv om i dette tilfellet voksne kan bli opphisset, oppkastet, er det ikke registrert noen epileptiske anfall, ikke et enkelt dødelig utfall med en overdose av bare ett SSRI. Samtidig er to dødelige utfall beskrevet, etter administrering av høye doser fluoksetin (ikke mindre enn 1800 mg) i kombinasjon med andre legemidler.

Azapirony

Azapirony - klasse av legemidler med høy affinitet for serotonin 5-HT1A-reseptorer lokalisert på kroppen og i avslutninger av serotonerge neuroner, så vel som i dendrittene postsynaptiske neuroner som kontakt serotoninerge avslutninger. Denne gruppen inkluderer tre stoffer: buspiron, gepiron, ipsapiron. På laboratorieangstmodeller hos dyr virker azapironer som benzodiazepiner, selv om effekten er mindre uttalt. Tilsynelatende er denne effekten på grunn av det faktum at de er partielle agonister av presynaptiske 5-HT1A-reseptorer. Effekten av azapiron er også vist i modeller av depresjon hos dyr.

Buspiron er registrert som et stoff for behandling av generalisert angstlidelse. Som i tilfelle av SSRI, manifesteres effekten av buspiron i generell angstlidelse bare etter flere dager med konstant opptak. Buspiron er ikke dårligere enn effekten av benzodiazepiner i denne sykdommen, selv om den ikke fungerer så fort som de gjør (Rickels et al., 1988). En randomisert klinisk studie viste effekten av buspiron selv i alvorlig depresjon, spesielt hvis det ble ledsaget av alvorlig angst; Men gyldigheten av disse resultatene ble stilt spørsmål på grunn av det store antallet pasienter som forlot studien. I en randomisert studie ble det også vist at buspiron reduserer angst hos alkoholikere som lider av komorbid generalisert angstlidelse etter avgiftning.

Samtidig var, i motsetning til SSRI, azapironer, ifølge flere studier, ineffektive i panikklidelse. Selv om det foreligger data om mulig effekt av azapironon i sosial fobi, var det ikke mulig å bevise dette i en kontrollert studie. Dermed viser eksisterende data effekten av azapironer bare med generalisert angstlidelse. I dette tilfellet er azapironer forskjellig fra benzodiazepiner - det viktigste terapeutiske middel i denne sykdommen - mangel på toleranse og risiko for rusmiddelavhengighet.

Selv om anvendelsen av azapironer er kjent, er det fortsatt uklart hvordan denne mekanismen fører til en terapeutisk effekt. Azapirony kan virke som partielle agonister på postsynaptiske serotonin 5-HT1A-reseptorer og vgippokampe prefrontale cortex, samt presinapti-cal-autoreseptorer på serotonerge nevronale organer. Siden effekten av azapironer utvikler seg innen få dager, ser det ut til at den ikke er relatert til deres direkte virkning på reseptorene. Dyrestudier antyder at den anxiolytiske effekt av disse legemidlene er forbundet med deres virkning på de presynaptiske reseptorer og antidepressiv effekt - med en virkning på postsynaptiske reseptorer.

Azapironer forårsaker sjelden bivirkninger. Viktigst av alt, resulterer de ikke i toleranse, narkotikaavhengighet, psykomotoriske og kognitive bivirkninger, som er karakteristiske for benzodiazepiner, og med uttak, tilbaketrekningssyndrom. I motsetning til trisykliske antidepressiva, påvirker azapironene ikke kardiovaskulærsystemet negativt. Likevel, når de tas, er gastrointestinale forstyrrelser, hodepine, noen ganger angst, irritabilitet og søvnforstyrrelser mulig. Disse bivirkningene er sjelden så uttalt at de krever at stoffet avbrytes. Det er flere rapporter om utviklingen av ekstrapyramidale lidelser ved administrasjon av azapironer, men de er av casuistisk natur.

Azapironer bør kombineres med forsiktighet med MAO-hemmere på grunn av risikoen for økt blodtrykk.

[20], [21], [22], [23], [24],

Tricykliske antidepressiva

Som med de fleste andre legemidler som har blitt brukt i lang tid, har den terapeutiske effekten av trisykliske antidepressiva i depresjon og angstlidelser blitt oppdaget ved en tilfeldighet. Disse legemidlenees evne til å redusere depresjon ble sett under kliniske studier i psykoser, og deres gunstige effekt i angstlidelser var som et resultat av empirisk oppregning av ulike legemidler i et forsøk på å hjelpe slike pasienter (Carlsson, 1987).

Begrepet "trisykliske antidepressiva" indikerer den generelle kjemiske strukturen av legemidlene. Alle består av to benzenringer, forbundet med en se-mute ring. Avhengig av kjemisk struktur, er trisykliske antidepressiva oppdelt i flere grupper. Således omfatter en av gruppene tertiære aminer (imipramin, amitriptylin, doxepin, og klomipramin) og den andre - de sekundære aminer (desipramin, nortriptylin, protriptylin iamoksapin). To sekundære aminer (desipramin og nortriptylin) er demetylerte derivater av tertiære aminer (henholdsvis imipramin og amitriptylin). Siden tertiære aminer metaboliseres delvis ved demetylering, sirkulerer både tertiære og sekundære aminer hos pasienter som tar amitriptylin og imipramin i blodet. Tricykliske antidepressiva ble tidligere betraktet som et stoff av valg for en rekke angstlidelser, men i dag brukes de mindre ofte. Nedgangen i populariteten skyldes ikke at de er mindre effektive enn nye stoffer, men fordi de overgår dem i sikkerhet. Tricykliske antidepressiva anses fortsatt som en svært effektiv behandling for ulike angstlidelser.

I panikklidelse brukes tricykliske antidepressiva spesielt ofte. Historien om deres søknad begynte med klinisk observasjon - hos pasienter som tok trisykliske forbindelser, ble det registrert regresjon av panikkanfall. Deretter oppdaget en rekke forskere effektiviteten av disse stoffene i panikklidelse med og uten agorafobi. Til å begynne med, for behandling av panikkanfall hovedsakelig brukt imipramin, men etterfølgende kontrollerte studier har også demonstrert effektiviteten av klomipramin, nortriptylin og andre stoffer i denne gruppe. Studie av effektiviteten av selektive serotoninreopptakshemmere antyder at en terapeutisk effekt, avhenger av effekten på det serotonerge system som - av trisykliske antidepressiva - spesielt utpreget i klomipramin. Dette er imidlertid trolig en forenklet antagelse. SSRI kan indirekte påvirke det noradrenerge systemet. Det faktum at desipramin har størst virkning på noradrenerge overføring er effektiv for panikklidelse, bekrefter at den terapeutiske effekten i denne tilstand kan oppnås ved å virke på både serotonergiske og noradrenergiske systemer.

I innledende studier understreket Klein farmakologiske forskjeller mellom panikk lidelser som er responsive til trisykliske antidepressiva, men ikke på benzodiazepiner, og generalisert angstlidelse, hvor et benzodiazepin effektiv, men ikke trisykliske antidepressiva. Men for nylig ble gyldigheten av denne konklusjonen påvist, siden i en kontrollert prøve ble effekten av trisykliske antidepressiva også påvist i generalisert angstlidelse. Dermed kan trisykliske antidepressiva brukes til behandling av generalisert angstlidelse, spesielt hvis det er bekymringer for muligheten for å utvikle legemiddelavhengighet av benzodiazepiner.

Selv om det er gjennomført relativt få kontrollerte studier av medisinsk effekt i PTSD, har det vært publisert minst fire studier som evaluerte effektiviteten av trisykliske antidepressiva i PTSD, men deres resultater er variable. I en studie ble det vist noen effekt av amitriptylin, i en annen imipramin viste seg å være ineffektiv, i tredje viste det sig at imipramin er dårligere i effekten av fenelzin. På grunn av mangel på overbevisende kliniske studier, er det nå umulig å endelig avgjøre rollen som trisykliske antidepressiva i behandlingen av PTSD. Fordi SSRI er sikrere og bedre tolerert, og i tillegg er det noen data om deres effektivitet i PTSD, anbefaler tricykliske antidepressiva at denne pasientkategori utnevnes bare hvis SSRI er ineffektive. I tillegg vurderes trisykliske antidepressiva ikke som legemidler av valg i terapi av sosial fobi, enten spesifikk eller generalisert, siden det er overbevisende bevis på effekten av MAO-hemmere og SSRI i denne sykdommen.

Virkemekanismen for trisykliske antidepressiva er ikke klart til slutten. De fleste medikamenter har en direkte effekt på flere nevrotransmittersystemer, inkludert katecholaminerge, indolaminerge og kolinerge. I prekliniske studier er deres effekt på gjenopptaket av serotonin og norepinefrin i hjernen blitt etablert. Forberedelser av denne gruppen til en annen grad blokkerer bærerne, og utfører en omvendt fangst av forskjellige neurotransmittere. For eksempel har desipramin en relativt selektiv effekt på opptak av norepinefrin, og klomipramin på serotonin reuptake; De andre representantene har større eller mindre innvirkning på begge typer vektorer. Som i tilfelle av SSRI, kan den direkte virkning av trisykliske antidepressiva på gjenopptakelse av nevrotransmitteren ikke fullt ut forklare den terapeutiske effekten av legemidler som utvikler seg over flere dager eller uker. Den forsinkede naturen av den terapeutiske effekten antyder at den er forbundet med sakte prosesser i hjernen. Det kan antas at den positive effekt av tricykliske antidepressive midler på alarmen er på grunn av gradvise endringer i serotonerge og catecholaminergic overføring, endringer i andre messenger system og endringer i aktiviteten til den genetiske apparat.

Bruk av trisykliske antidepressiva begrenser sine bivirkninger. Den mest signifikante av dem er relatert til påvirkning på intrakardial ledningsevne, som er doseavhengig og fører til endringer i EKG. Når disse legemidlene brukes, endres takykardi, økning i QT-intervallet, blokkering av bunden av bunten, i ST-intervallet, og T-bølgen kan være mulig. Ifølge noen data er disse endringene mer vanlige hos barn enn hos voksne. Derfor, når du utpeker trisykliske antidepressiva, trenger barn spesiell omsorg. Tricykliske antidepressiva kan også forårsake ortostatisk hypotensjon ved å blokkere postsynaptiske alfa 1-adrenerge reseptorer. Disse bivirkningene kompliserer bruk av trisykliske antidepressiva og gjør dem mye farligere i tilfelle en overdose enn SSRI.

Andre bivirkninger av trisykliske antidepressiva er ikke så farlig, men kan være årsaken til pasientens nektelse av å ta stoffet. Disse inkluderer holinoliticheskie effekter: døsighet, urinretensjon, tørr munn, forstoppelse og andre gastrointestinale sykdommer, et brudd på innkvarteringen; spesielt når de oppstår ved bruk av tertiære aminer. I tillegg kan det være et brudd på kognitive funksjoner assosiert med blokkering av histaminreseptorer, forstyrrelser i seksuell funksjon (anorgasmi, forsinket utløsning, nedsatt libido). Som SSRI, kan trisykliske antidepressiva provosere maniske episoder - det er fortsatt ukjent om alle legemidler har denne egenskapen i samme mål. Imidlertid er det bevis på at evnen til å provosere maniske episoder er vanlig for alle legemidler i denne klassen.

De viktigste kontraindikasjoner for utnevnelse av trisykliske antidepressiva er hjertesykdom eller alvorlig risiko for overdosering. Lukket vinkelglukom er mindre hyppig, men ikke mindre alvorlig kontraindikasjon. Holinolytisk virkning fører til mydriasis, noe som øker det intraokulære trykket i disse pasientene. Selv om tricykliske antidepressiva kan brukes med åpenvinklet glaukom, er det tilrådelig å konsultere en pasient med en øyelege. Med spesiell forsiktighet bør trisykliske antidepressiva gis til eldre mennesker, selv om de ikke har sammenhengende sykdommer - de har høy risiko for fall forårsaket av ortostatisk hypotensjon. Forsiktig utnevne disse stoffene og barna, gitt mulig kardiotoxisk effekt, samt ungdom på grunn av den relativt høye risikoen for overdosering i denne aldersgruppen.

Ved bruk av trisykliske antidepressiva, bør muligheten for interaksjon i legemidlet vurderes. I kombinasjon med medikamenter inhibere aktiviteten av cytokrom P450 (f.eks SSRI), kan tricykliske antidepressive midler konsentrasjonen nå toksiske nivåer, selv ved lave doser. Kombinasjon med andre legemidler med holinolitisk virkning kan forårsake delirium og urinretensjon. Når det kombineres med medikamenter sedative og hypnotiske effekter (f.eks, benzodiazepiner eller antihistaminer), muligens hemming av CNS-funksjoner og i kombinasjon med nevroleptika eller betablokkere - kardiotoksisk virkning (selv ved anvendelse av lave doser).

Ved beruselse med trisykliske antidepressiva er den største faren forbundet med nedsatt hjerteledning og utvikling av livstruende arytmi. Forskjellen mellom terapeutiske og toksiske doser er ganske liten (et smalt terapeutisk vindu), og ved bruk av 1 g, er et dødelig utfall mulig. Denne dosen er mindre enn mengden av legemidlet som pasienten vanligvis tar i en uke. Med beruselse, ortostatisk hypotensjon, kan også manifestasjoner av kololinolytisk og antihistaminvirkning oppstå. Risikoen for toksisk effekt øker med en kombinasjon av trisykliske antidepressiva med legemidler som senker blodtrykket, blokkerer kolinergtransmisjon og forårsaker sedering.

Monoamino-oksidase-inhibitorer

Den terapeutiske effekten av monoaminoxidasehemmere (MAOI) ble oppdaget ved et uhell i 1950 i et antituberkuløst preparat av iproniazid. Siden da har MAOI blitt brukt til behandling av depressive og angstlidelser. På grunn av høy effektivitet, selv hos pasienter som er resistente mot virkningen av andre grupper av legemidler, er de fast i arsenalet av midler til behandling av angstlidelser. Ikke desto mindre er deres bruk begrenset, men relativt sjeldne, men potensielt dødelige bivirkninger.

Monoaminoxidase er et av de viktigste enzymene som er involvert i metabolsk nedbrytning av katekolaminer og indolaminer. En av isoformene, MAO-A, som finnes i mage-tarmkanalen, hjernen og leveren, metaboliserer overveiende norepinefrin og serotonin. En annen isoform - MAO-B, inneholdt i hjernen, lever og blodplater (men ikke i mage-tarmkanalen) - hovedsakelig metaboliserer dopamin, fenyl-istilamin og benzylamin. Fenylsin og tranylcypromin klassifiseres som ikke-selektive MAO-hemmere som hemmer aktiviteten til både MAO-A og MAO-B. Det antas at inhibering av MAO-A er viktig i behandlingen av angst og depressive lidelser, mens bremsing av MAO-B brukes til behandling av Parkinsons sykdom. Selegilin i små doser hemmer selektivt MAO-B-aktiviteten, i store doser hemmer begge former av enzymet. Derfor er det vanligvis brukt til å behandle Parkinsons sykdom, i stedet for angst eller depresjon. Siden disse legemidlene binder seg til MAO, er gjenoppretting av enzymaktivitet etter seponering av behandlingen mulig bare ved syntese av dets nye molekyler - dette tar vanligvis 1-2 måneder. Det nye stoffmoklobemidet er en reversibel selektiv MAO-A-hemmer. Siden det ikke er behov for å vente til nye enzymmolekyler er syntetisert, gir dette stoffet en større grad av frihet når man velger behandling i resistente tilfeller. Selv om de fleste studier er evaluert for effekt i angst og depressive lidelser i "gamle", ikke-selektive MAOIer, er senere arbeid fokusert på å studere de kliniske mulighetene for nye reversible MAOIer.

MAOI er effektiv i behandlingen av panikklidelse, sosial fobi, PTSD. I flere tilfeller er MAO-er spesielt effektive, for eksempel i visse typer depresjon komplisert av panikkanfall, inkludert atypisk depresjon. I tillegg er MAOI effektive i sosial fobi. Minst fire store studier har vist at de er spesielt nyttige i generalisert form av denne lidelsen.

Siden MAO i hjernen utfører katabolisme av biogene aminer, hemmer MAO-hemmere metabolismen av nevrotransmittere-monoaminer, øker deres biotilgjengelighet og forlenger sin virkning. Forholdet mellom den umiddelbare effekten og den terapeutiske effekten i angstlidelser forblir uklar. Som i tilfelle av SSRI eller trisykliske antidepressiva, manifesterer den kliniske effekten av MAOI seg om noen dager eller uker, mens enzymet allerede er blokkert av den første dosen av legemidlet. Det er flere teorier som forklarer terapeutisk effekt av MAOI. Deres hovedkjerne koker ned til det faktum at umiddelbare endringer i tilgjengeligheten av en nevrotransmitter fører til adaptive endringer i uttrykket av gener. Dette medfører i sin tur endring i antall eller følsomhet av reseptorer, tilstanden til postreceptorsignalsystemer.

Den mest alvorlige bivirkningen ved bruk av MAOI er arteriell hypertensjon som følge av forbruket av tyraminholdige matvarer eller drikkevarer ("ost" -reaksjon). Normalt utfører MAO i mage-tarmkanalen metabolsk nedbrytning av tyramin, noe som kan provosere en økning i blodtrykk, og fremme frigivelsen av endogene katecholaminer. Tyramin finnes i mange matvarer og drikkevarer, inkludert kjøtt, ost og vin. Inntak av tyramin mot bakgrunnen av MAO-blokkaden fremkaller en alvorlig hypertensive krise med tegn på sympatisk hyperaktivitet: feber, tremor, kraftig svette og en mulig trussel mot livet. Under en krise kan det oppstå en livstruende forstyrrelse av hjerterytmen. Pasienter som tar MAOI, når symptomer på hypertensiv krise opptrer, skal umiddelbart innlagt på intensivavdelingen.

I tillegg til denne sjeldne, men farlige bivirkningen kan MAOI forårsake andre komplikasjoner som begrenser bruken av dem, inkludert ortostatisk hypotensjon, agitasjon, døsighet, vektøkning, undertrykkelse av seksuelle funksjoner. Som andre antidepressiva kan MAOI provosere en manisk episode hos en pasient med tilhørende predisponering.

MAOI skal bare foreskrives til pasienter som strengt følger legenes anbefalinger for diettbegrensninger, noe som er nøkkelen til sikker behandling. For eksempel er disse legemidlene vanligvis ikke anbefalt å bli foreskrevet til pasienter med utprøvd kognitiv defekt og dårlig kontrollert deres oppførsel. Produsere hypertensiv krise hos pasienter som tar MAOI, kan ikke bare tiraminholdige produkter, men også stoffer med sympatomimetisk aktivitet. Farlige konsekvenser kan oppstå som følge av narkotikainteraksjon av MAOI med narkotiske analgetika, orale hypoglykemiske midler, levodopa. Som trisykliske antidepressiva, bør MAOI administreres med forsiktighet til eldre pasienter på grunn av risikoen for ortostatisk hypotensjon.

MAO-er er ekstremt giftig ved overdosering, og symptomene på forgiftning forekommer ikke nødvendigvis umiddelbart. Disse inkluderer epileptiske anfall, hjerterytmeforstyrrelser, rhabdomyolyse og koagulopati.

Benzodiazepin

Utseendet av benzodiazepiner på 1960-tallet revolusjonerte psykofarmakologi. Ved navn er denne klassen av stoffer på grunn av en kjemisk struktur som er felles for alle, inkludert en benzenring, forbundet med en semi-diazepinring. De enkelte farmakologiske egenskapene til benzodiazepiner avhenger av substitusjonene i ringene. Før forekomsten av benzodiazepiner ble barbiturater mest brukt som sedativer og hypnotika. Men benzodiazepiner erstattet raskt barbiturater, siden sistnevnte kan forårsake alvorlig respiratorisk depresjon, og etter langvarig bruk, et farlig uttakssyndrom. Siden benzodiazepiner er sikrere, er barbiturater for tiden sjelden involvert i daglig praksis for å behandle angst og søvnløshet.

Legene foreskriver oftest benzodiazepiner for å oppnå en anxiolytisk effekt, som oppdages ved relativt lave doser, og også som en hypnotisk. Ved hjelp av kraften av angstdempende virkning benzodiazegshny ofte oppdelt i høy-potensial (klonazepam og alprazolam) og den lave potensial (klordiazepoxyd, diazepam og de fleste andre stoffer for oral administrering). Styrkindikatorene for den anxiolytiske effekten bør ikke forveksles med parametrene for legemiddelfordeling eller halvdelingsperioden. Styrken av stoffet bestemmes av dosen som er nødvendig for å oppnå en viss effekt; Halv elimineringsperioden karakteriserer tiden som er nødvendig for metabolisme og eliminering av legemidlet. Halvfordelingsperioden bestemmes av den tid som er nødvendig for å distribuere i lipidrike vev, som for eksempel hjernen, og halv elimineringsperioden er tiden som kreves for metabolisme. Det skal bemerkes at mange benzodiazepiner danner klinisk aktive metabolitter. Vanligvis preges høypotensielle benzodiazepiner av en forholdsvis kort halvfordelings- og halveliminasjonsperiode, selv om denne funksjonen også er karakteristisk for noen lavpotensielle benzodiazepiner. Styrken av narkotika har stor klinisk betydning. For eksempel, i behandling av panikklidelse, er høypotensielle benzodiazepiner oftest brukt. Fra halv elimineringstidspunktet er sannsynligheten for å utvikle toleranse, avhengighet og uttakssyndrom avhengig: Når du tar medisiner med raskere distribusjon og eliminering, er legemiddelavhengighet mer sannsynlig.

En rekke randomiserte kontrollerte kliniske studier har vist effekten av lavpotensielle benzodiazepiner i generaliserte angstlidelser. Imidlertid er mange av disse publikasjonene vanskelig å tolke, siden de ble laget før innføringen av DSM-IV. Siden definisjonen av en generalisert angstlidelse har gjennomgått viktige endringer, er det uklart i hvilken grad resultatene av tidligere kliniske studier gjelder for den tilstanden hvis grenser er skissert av moderne kriterier. Likevel anses benzodiazepiner som effektive i generell angstlidelse, uavhengig av hvilke kriterier det er diagnostisert. Når det gjelder behandling av panikklidelse, er de mest komplette dataene tilgjengelige om bruk av to høyt potensielle benzodiazepiner av alprazolam og clonazepam. Tre kontrollerte kliniske studier av høypotensielle benzodiazepiner i sosial fobi er utført. I en av dem hadde clonazepam en fordel over placebo, i andre var det ikke mulig å bevise effektivitet, blant annet på grunn av metodiske feil som forhindret en konklusjon. I en kontrollert prøve med alprazolam med PTSD ble effektiviteten av stoffet ikke bevist.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste hemmende mediatoren i hjernen. Det er minst to klasser av reseptorer: GABA og GABQB. Benzodiazepiner virker bare på GABA-reseptorer. GABA-reseptoren er et makromolekylært kompleks som inkluderer et bindingssted for benzodiazepiner (en benzodiazepinreceptor) og en ligand-avhengig klorkanal. Forbindelse GABA receptor som fører til kanalåpningen, og klor-ioner raser inn i cellen, noe som fører til en hyperpolarisering og øke dens terskel cellulære eksitasjon. Mange stoffer, inkludert barbiturater, alkohol, benzodiazepiner, er aktive gjennom aktivering av GABA-reseptorer. Benzodiazepiner og andre legemidler virker på forskjellige steder i GABA-komplekset. Derfor, med samtidig inntak av for eksempel alkohol og benzodiazepiner, er deres virkning oppsummert, noe som kan føre til dødelig utgang. I motsetning til tetricykliske antidepressiva og SSRI, vises den terapeutiske effekten av benzodiazepiner etter første dose. Følgelig er det samspillet mellom benzodiazepiner og GABA-reseptorer som bestemmer den kliniske effekten. Siden bensodiazepinreceptorer er lokalisert gjennom hele hjernen, kunne ikke spesielle nevonale systemer som gir en anxiolytisk effekt, detekteres. Nylige studier viser at utviklingen av betinget refleksfrykt er gitt av limbiske strukturer, inkludert septo-hypokampalkomplekset og amygdalaen.

I motsetning til trisykliske antidepressiva og MAO-hemmere, har benzodiazepiner ikke har noen alvorlig effekt på det kardiovaskulære system, som gjør dem uunnværlig for et bredt spekter av somatiske sykdommer assosiert med angst. Selv om benzodiazepiner i moderate doser kan forårsake respiratorisk depresjon, er denne effekten mindre dramatisk enn andre sedativer og hypnotika. De vanligste bivirkningene av benzodiazepiner er forbundet med en depressiv effekt på sentralnervesystemet. Disse inkluderer hurtig tretthet, døsighet, nedsatt konsentrasjon, spesielt når du tar høye doser. Benzodiazepiner forverrer også kognitive funksjoner (inkludert minne, læringsevne) og kan forårsake ataksi. Selv om benzodiazepiner kan øke depresjon, kan høypotensielle medlemmer av denne gruppen redusere alvorlighetsgraden av depressive symptomer. Hos barn og pasienter med organiske hjernelesjoner kan benzodiazepiner forårsake disinhibition, karakterisert ved utbrudd av raseri, spenning, impulsivitet. Men hovedbegrensningsfaktoren ved bruk av benzodiazepiner ser ut til å være risikoen for fysisk avhengighet og uttakssyndrom. Som andre stoffer som senker sentralnervesystemet, kan benzodiazepiner forårsake avhengighet.

Det bør unngå utnevnelse av benzodiazepiner til pasienter som har en historie med narkotikamisbruk eller rusmiddelavhengighet. Hvis behovet for dem oppstår, må de i denne pasientkategori brukes med stor forsiktighet. Organisk hjerneskade med kognitiv svekkelse er også en kontraindikasjon for oppnevning av benzodiazepiner, som de kan forårsake disinhibited oppførsel og forverre kognitive defekter. Siden pasienter med svekket leverfunksjon aktive metabolitter av benzodiazepiner kan samle seg, bør disse stoffene bli anvendt med forsiktighet hos eldre, selv om de ikke har noen kognitiv svekkelse. Lignende forholdsregler bør observeres for personer som lider av lungesykdommer - ta hensyn til benzodiazepines evne til å presse respirasjon. Fare benzodiazepiner i kombinasjon med andre midler, CNS-dempende midler, som for eksempel barbiturater eller alkohol, - det kan føre til alvorlig respiratorisk depresjon fatal, selv om hver av disse midler er innført i en liten dose.

Sammenlignet med tricykliske antidepressiva og MAO-hemmere, er benzodiazepiner relativt sikre ved overdosering (hvis tatt uten andre legemidler), men i kombinasjon med andre CNS-depressiva kan livstruende risikoer oppstå.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Andre stoffer

Narkotika beskrevet ovenfor er hovedmiddel for behandling av angstlidelser, men andre midler blir noen ganger brukt under disse forholdene.

Betablokkere

Selv om beta-adrenoblokker brukes til ulike psykiske lidelser, er deres effektivitet under slike forhold ikke bevist. Forberedelser av denne gruppen er ineffektive både i panikk og generaliserte angstlidelser. Av spesiell interesse er data om bruk av beta-blokkere i PTSD, men i dette tilfellet finnes det ingen overbevisende bevis for å bekrefte deres effektivitet. Kanskje den eneste etablerte indikasjonen for beta-blokkere er prestasjonsangst, som for eksempel skjer under eksamen eller offentlig utseende, og er en spesifikk form for sosial fobi. Den største fordelen med disse stoffene over benzodiazepiner er minimal effekt på kognitive funksjoner. Når "angstprestasjon" beta-blokkere er tildelt en gang, men om nødvendig, er det mulig å gjenta det. Den mest brukte propranolol i en dose på 10 til 40 mg - det bør tas en time før talen. Det bør bemerkes at disse stoffene er ineffektive i generalisert form for sosial fobi.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Alfa-altrenerge reseptoragonister

Ifølge en teori spiller hyperaktiviteten til de blå flekkneuronene en viktig rolle i patogenesen av panikklidelse og relaterte angstbetingelser. Siden alfa 2-adrenoreceptoragonisten klonidin reduserer excitabiliteten til neuronene i det blå punktet, kan det være effektivt i disse lidelsene. Denne antagelsen ble bekreftet i studien av abstinenssymptomer hos rusmisbrukere, som er ledsaget av angst og økt aktivitet av nevroner i det blå punktet. Det viste seg at klonidin i denne tilstanden har en positiv effekt og kan brukes som et hjelpemiddel. Kontrollerte kliniske studier tyder på at klonidin kan ha en moderat effekt i panikklidelse, men bivirkninger begrenser bruken.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Antiepileptika

Det er økende interesse for bruk av antikonvulsiva stoffer i ulike psykiske lidelser. Effekten av karbamazepin og valproinsyre på bipolar lidelse ble best studert. Bruk av antikonvulsiva midler hos pasienter med bipolar lidelse ble forårsaket av eksperimentelle data. Studien av laboratoriemodellen for epilepsi hos dyr avslørte nevrobiologiske fenomen som var karakteristisk for bipolar lidelse. Foreløpige data indikerer at valproinsyre kan være effektiv i panikklidelse, men dette resultatet bør bekreftes i randomiserte kliniske studier. Det er også data om vellykket bruk av valproinsyre i PTSD. I dag er valproinsyre betraktet som et tredje linjemedikament i behandlingen av angstlidelser. Det indikeres ved ineffektivitet av andre midler i nærvær av mulige tegn på bipolar lidelse.

Andre antidepressiva som påvirker serotonerg norepinefrintransmisjon. Trazodon er et antidepressivt middel som aktiverer det serotonere systemet, muligens gjennom meta-klorfenylpiperazin metabolitten. Selv om trazodon ikke er et førstelinjemedisin i de fleste angstlidelser, viser en randomisert klinisk studie sin effektivitet i generell angstlidelse. Trazodon har ingen signifikant effekt på hjerteledning, men kan forårsake ortostatisk hypotensjon. Priapisme er en sjelden, men signifikant bivirkning av stoffet.

For tiden har det oppstått en rekke nye legemidler som har noen egenskaper av tradisjonelle rusmidler som brukes til behandling av angstlidelser. Disse inkluderer venlafaksin, som blokkerer opptaket av både serotonin og norepinefrin. Det kan være effektivt i panikklidelse, men opplevelsen av bruken er liten. Nefazodon, strukturelt nær trazodon og, som den, metabolisert med dannelsen av klorfenylpiperazin, kan også ha en positiv effekt i noen angstlidelser. Foreløpige data viser at ritanserin, en 5-HT2-reseptorantagonist, ikke er effektiv i angstlidelser. Av de andre serotonergene som kan ha en positiv effekt i angstlidelser, bør Odansetron, en antagonist av 5-HT3-reseptorer, nevnes. Ifølge foreløpige data er den effektiv i generalisert angstlidelse.

[47], [48], [49], [50]

Eksperimentelle behandlingsmetoder

Grunnleggende studier av panikklidelse gjør at vi kan lete etter nye måter å behandle denne tilstanden og andre angstlidelser på. Basert på den hypotese av en mulig rolle for kalsiumavhengige mekanismer i system av den andre middel for mentale lidelser, forskere har studert effekten Inositol for panikkforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse og alvorlig depresjon. Selv om en av de små, kontrollerte kliniske forsøkene hadde positive resultater i behandlingen av panikklidelse, betraktes denne terapien fortsatt som eksperimentell. Basert på data om forholdet mellom hyperventilering og cerebral blodstrøm i panikklidelse ble det utført en studie av kalsiumantagonister, noe som viste en viss positiv effekt. Gitt at infusjon av cholecystokinin er i stand til å provosere panikkanfall hos pasienter med en predisposisjon for dem, er kolecystokininagonister reseptorantagonister utviklet som potensielle anti-panikk og anxiolytika.

[51], [52]