Angstlidelser

Det er nå allment akseptert at angstlidelser er en gruppe nært beslektede, men likevel distinkte, psykopatologiske tilstander. Dette gjenspeiles i de relativt små endringene i den grunnleggende kategoriseringen av angstlidelser som ble gjort i den fjerde revisjonen av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) sammenlignet med den tredje revisjonen av DSM. I følge DSM-W klassifiseres ni tilstander som primære "angstlidelser": panikklidelse med og uten agorafobi; agorafobi uten panikklidelse; spesifikke fobier; sosial fobi; tvangslidelse; posttraumatisk stresslidelse; akutt stresslidelse; og generalisert angstlidelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Fører til angstlidelser

Årsakene til angstlidelser er ikke helt kjent, og både mentale og fysiske faktorer er involvert. Mange utvikler angstlidelser uten noen klare utløsere. Angst kan være en reaksjon på ytre stressfaktorer, som for eksempel slutten på et betydelig forhold eller tilstedeværelsen av en livstruende fare. Noen fysiske sykdommer forårsaker i seg selv angst, som hypertyreose, feokromocytom, hyperadrenokortisisme, hjertesvikt, arytmier, astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Andre fysiske årsaker inkluderer medisinbruk; effekten av glukokortikoider, kokain, amfetamin og til og med koffein kan etterligne angstlidelser. Abstinenser fra alkohol, beroligende midler og noen ulovlige rusmidler kan også forårsake angst.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenesen

Alle opplever frykt og angst fra tid til annen. Frykt er en emosjonell, somatisk og atferdsmessig respons på en umiddelbart gjenkjennelig ytre trussel (som et angrep eller muligheten for en bilulykke). Angst er en ubehagelig emosjonell tilstand av nervøsitet og bekymring; årsakene er ikke like åpenbare som årsakene til frykt.

Angst er mindre tidsmessig relatert til trussel; den kan forutse trusselen, vedvare etter at faren er over, eller oppstå i fravær av en spesifikk trussel. Angst er ofte ledsaget av somatiske endringer og atferd som ligner på frykt.

Et visst nivå av angst er adaptivt, det lar en forberede seg og forbedre kroppens funksjonsnivå, noe som gjør at en person kan være mer forsiktig i potensielt farlige situasjoner. Men når angsten overstiger et visst nivå, forårsaker den dysfunksjon og alvorlig nød. I denne situasjonen er angst maladaptiv og regnes som en lidelse.

Angst forekommer ved ulike psykiske og somatiske lidelser, men ved noen av dem er det det dominerende symptomet. Angstlidelser er vanligere enn andre typer psykisk patologi. Noen ganger blir de imidlertid ikke gjenkjent og behandlet. Kronisk maladaptiv angst som forblir ubehandlet, kan forverre eller hindre behandlingen av en rekke somatiske lidelser.

I medisinsk litteratur forstås begrepet «angst» som frykt eller engstelse som er overdreven i forhold til en spesifikk livssituasjon. Dermed defineres en ekstrem grad av frykt eller engstelse som «patologisk angst» hvis den ikke er tilstrekkelig i forhold til menneskelig utviklingsnivå – for eksempel frykten for å forlate hjemmet hos en elev på videregående skole, eller til personlige livsomstendigheter – for eksempel frykten for å miste jobben hos en person som lykkes med å håndtere den. Klinisk forskning de siste 30 årene har blitt ledsaget av en konstant forbedring i forståelsen av den nosologiske strukturen til angstlidelser. Ved begynnelsen av 1900-tallet var forståelsen av angstlidelser ganske vag, men over tid ble angstlidelsenes plass i sirkelen av andre psykiske lidelser bestemt tydeligere, delvis under påvirkning av farmakologisk forskning.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomer angstlidelser

Angst kan oppstå plutselig, som panikk, eller bygge seg gradvis opp over minutter, timer eller til og med dager. Angst kan vare fra noen få sekunder til år, med lengre varigheter som er mer vanlig ved angstlidelser. Angst varierer fra knapt merkbar uro til panikk.

Angstlidelser kan være ledsaget av depresjon og eksistere samtidig, eller depresjon kan utvikle seg først og symptomer på angstlidelse kan oppstå senere.

Avgjørelsen om hvorvidt angsten er så utbredt og alvorlig at den utgjør en lidelse, avgjøres av en rekke faktorer. Legen vurderer i hvilken grad disse faktorene bestemmer diagnosen. Legen må først avgjøre, basert på pasientens sykehistorie, fysiske undersøkelse og passende laboratorietester, om angsten er et resultat av en medisinsk tilstand eller rusmisbruk. Det er også nødvendig å avgjøre om angsten er et symptom på en annen psykisk lidelse. Hvis ingen annen årsak til angsten finnes, hvis angsten forårsaker betydelig ubehag og forstyrrer funksjonen, og hvis den ikke forsvinner spontant i løpet av få dager, er en angstlidelse sannsynlig og krever behandling.

[ 15 ]

Diagnostikk angstlidelser

Diagnosen av en spesifikk angstlidelse er basert på karakteristiske symptomer og tegn. En familiehistorie med angstlidelser (unntatt akutt og posttraumatisk stresslidelse) bidrar til å stille diagnosen, ettersom noen pasienter har en arvelig predisposisjon for de samme angstlidelsene som sine slektninger, samt en generell predisposisjon for å utvikle angstlidelser. Noen pasienter kan imidlertid vise de samme lidelsene som sine slektninger gjennom mekanismen for adopsjon av atferdsmønstre.

[ 16 ]

Behandling angstlidelser

Viktigheten av å diagnostisere komorbide tilstander bør understrekes. For eksempel har pasienter med angstlidelse ofte depresjon, og bare hvis den blir gjenkjent og korrigert, vil behandlingen være vellykket. I tillegg kompliseres angstlidelser ofte av utvikling av avhengighet av psykotrope legemidler, noe som krever en spesiell tilnærming til behandling. Et annet eksempel: ved ukomplisert generalisert angstlidelse kan benzodiazepiner være det foretrukne legemidlet, men de er ineffektive hvis generalisert angstlidelse kombineres med alvorlig depresjon, og er upassende for pasienter som misbruker psykotrope stoffer.

Valg av behandling for angstlidelser krever også vurdering av pasientens somatiske status. Alle pasienter med nyutviklet angst bør gjennomgå en grundig fysisk undersøkelse for å oppdage tegn på somatiske eller nevrologiske sykdommer som kan forårsake symptomer på angstlidelser. En grundig sykehistorie med nåværende og tidligere medisiner er også viktig for valg av terapi. Ved mistanke om misbruk av psykotrope legemidler er laboratorietesting nødvendig. En konsultasjon med en nevrolog er vanligvis ikke nødvendig, men hvis symptomer på en nevrologisk sykdom oppdages, er en grundig nevrologisk undersøkelse nødvendig.

Selektive serotoninreopptakshemmere

Selektive serotoninreopptakshemmere er en unik klasse legemidler. Før utviklingen på 1980-tallet var søket etter nye legemidler for behandling av angst, som de fleste andre psykiske lidelser, empirisk og basert på tilfeldige kliniske observasjoner. Psykotrope legemidler utviklet før SSRI-er virket på mange nevrotransmittersystemer. I motsetning til dette ble SSRI-er utviklet for å selektivt virke kun på det presynaptiske serotoninreopptaksstedet ved terminalene til serotonerge nevroner. Dette valget ble forhåndsbestemt av observasjoner om at legemidler som var effektive i behandling av angst og depresjon hadde én felles egenskap: de hemmet serotoninreopptak i hjernen.

Effektiviteten til SSRI-er i behandlingen av angst og depresjon har pekt på serotonins viktige rolle i patogenesen til disse tilstandene. Dette har ført til utviklingen av nye modeller av psykiske lidelser hos forsøksdyr og har gitt en ny retning for genetisk forskning på mennesker. Effektiviteten til SSRI-er ved et bredt spekter av psykiske lidelser har også stimulert søket etter likheter og forskjeller i det nevrokjemiske grunnlaget for angst- og depressive lidelser. I klinisk praksis har SSRI-er blitt svært populære fordi de kombinerer høy effektivitet ved en rekke psykiske lidelser med god toleranse og sikkerhet.

Det er fem legemidler i bruk som er SSRI-er: fluoksetin, sertralin, paroksetin, fluvoksamin og citalopram. Et sjette legemiddel, zimelidin, er trukket tilbake fordi flere tilfeller av Guillain-Barré syndrom er rapportert ved bruk. Dette kapittelet gir en generell beskrivelse av alle fem legemidlene som én gruppe, og fremhever individuelle forskjeller mellom legemidlene kun når de er klinisk signifikante.

Flere store randomiserte kontrollerte kliniske studier har vist effekten av SSRI-er i behandlingen av akutte episoder av ulike typer angstlidelser. Bortsett fra obsessiv-kompulsiv lidelse er den største erfaringen med SSRI-er samlet i panikklidelse. Fluvoksamin, paroksetin, sertralin og citalopram har vist seg å være effektive ved denne tilstanden. Selv om det praktisk talt ikke finnes data om den sammenlignende effekten av ulike SSRI-er, kan det antas at de alle er like effektive ved panikklidelse. Forskjellene mellom legemidlene gjelder hovedsakelig varigheten av halveringstiden og evnen til å interagere med andre legemidler. Sistnevnte trekk avhenger hovedsakelig av forskjeller i effekten på leverenzymer som metaboliserer legemidler.

Det finnes bare få publikasjoner om effekten av SSRI-er ved andre angstlidelser enn panikklidelse. To av tre små studier viste effekten av fluvoksamin og sertralin ved sosial fobi, mens studien av paroksetin var mindre definitiv. Én studie viste effekten av fluoksetin ved PTSD, og det var effektivt ved effektene av sivile traumer, men ikke hos krigsveteraner. Det finnes ingen publikasjoner om effekten av SSRI-er ved isolert generalisert angstlidelse. Selv om det finnes bevis for effekten av de fleste SSRI-er ved panikklidelse, er det bare paroksetin som er FDA-godkjent for denne indikasjonen.

SSRI-er har også vist seg å være effektive i behandlingen av alvorlig depresjon og dystymi, som ofte er assosiert med panikklidelse. Dessuten har kontrollerte kliniske studier av SSRI-er ved angstlidelser ikke alltid ekskludert pasienter med komorbide affektive symptomer. Derfor er det fortsatt uklart hos hvilken gruppe engstelige pasienter SSRI-er er mer effektive: hos pasienter med eller uten komorbid depresjon. SSRI-er er kjent for å kunne forhindre tilbakefall av alvorlig depresjon, men få studier har undersøkt denne egenskapen i forhold til angstlidelser. Likevel foreskrives SSRI-er for å forhindre tilbakefall av angstlidelser i måneder eller år i tilfeller der de har vært effektive i behandling av akutte episoder.

Det finnes få direkte sammenlignende studier av effekten av SSRI-er og andre legemidler som er effektive ved angstlidelser. Klinikere foretrekker ofte SSRI-er fremfor trisykliske antidepressiva, MAO-hemmere og benzodiazepiner fordi de har en gunstigere bivirkningsprofil, er mindre sannsynlig å forårsake legemiddelavhengighet og ikke utgjør en alvorlig risiko for overdose.

SSRI-er hemmer gjenopptaket av serotonin i den presynaptiske terminalen. Tallrike vitenskapelige studier bekrefter at deres antidepressive effekt er assosiert med denne mekanismen. Spesielt har det blitt vist at legemidler som hemmer gjenopptaket av serotonin er effektive i dyremodeller av depresjon. Resultatene av studier på dyremodeller av angst har vært mer variable, men dette kan tilskrives selve modellens utilstrekkelighet. For eksempel er det fortsatt uklart om tilnærmings-unngåelseskonflikteksperimentet kan tjene som en modell for panikklidelse.

Det er generelt akseptert at serotoninreopptaksblokade ligger til grunn for den terapeutiske virkningen av SSRI-er, men det er fortsatt uklart hvordan denne nevrokjemiske mekanismen fører til klinisk forbedring. Derfor viser den terapeutiske effekten av SSRI-er, både hos forsøksdyr og mennesker, seg først etter mange dager. Tilsynelatende kan den ikke forklares direkte med reopptaksblokaden, som utvikler seg umiddelbart. Det antas at ved langvarig bruk av legemidlet øker påvirkningen av serotonerge nevroner i raphe-kjernene på prefrontal cortex og limbiske strukturer. Men hvordan dette korrelerer med reduksjon av angst og depressive lidelser hos mennesker er fortsatt ukjent.

Hovedfordelen med SSRI-er fremfor andre legemidler er en gunstigere bivirkningsprofil. Det er spesielt viktig at SSRI-er har minimal effekt på det kardiovaskulære systemet. I motsetning til dette kan trisykliske antidepressiva forårsake hjerteledningsforstyrrelser og blodtrykksfall. De vanligste bivirkningene av SSRI-er inkluderer irritabilitet og angst, som kan forstyrre søvnen (spesielt hvis behandlingen startes med høye doser), samt hodepine. Mage- og tarmlidelser er også vanlige: kvalme, forstoppelse, diaré, anoreksi. Et av de mest ubehagelige aspektene ved bruk av SSRI-er er at de ofte forårsaker seksuell dysfunksjon hos begge kjønn, spesielt redusert libido og anorgasmi. Sjeldnere bivirkninger inkluderer urinretensjon, svette, synsforstyrrelser, akatisi, svimmelhet, økt tretthet og bevegelsesforstyrrelser. Som andre antidepressiva kan SSRI-er fremkalle mani. Siden direkte sammenlignende studier av risikoen for å utvikle mani ved bruk av antidepressiva av forskjellige klasser praktisk talt ikke er utført, er det fortsatt uklart om SSRI-er er tryggere i denne forbindelse eller ikke.

Det finnes så godt som ingen absolutte kontraindikasjoner for bruk av SSRI-er. De bør imidlertid kombineres med forsiktighet med andre legemidler. SSRI-er hemmer aktiviteten til ulike cytokrom P450-isoenzymer, en familie av leverenzymer som metaboliserer mange legemidler. Som et resultat kan konsentrasjonen av noen legemidler i blodet, hvis de foreskrives sammen med SSRI-er, nå toksiske nivåer. Dette skjer for eksempel når man kombinerer trisykliske antidepressiva med fluoksetin eller sertralin, teofyllin eller haloperidol med fluvoksamin, fenytoin med fluoksetin. SSRI-er kan imidlertid kombineres med et trisyklisk antidepressiva, men bare under forutsetning av regelmessig overvåking av konsentrasjonen av det trisykliske legemidlet i blodet. Samtidig bør kombinasjoner av SSRI-er med MAO-hemmere unngås på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger, som serotonergt syndrom. Uansett, før du forskriver SSRI-er, bør du sjekke relevante publikasjoner om muligheten for deres interaksjon med andre legemidler som pasienten tar.

SSRI-er forårsaker ikke alvorlige komplikasjoner, selv om dosen er fem eller ti ganger høyere enn den terapeutiske dosen. Selv om agitasjon, oppkast og av og til epileptiske anfall er mulig hos voksne, er det ikke registrert noen dødelig utgang ved overdose av bare én SSRI. Samtidig er det beskrevet to dødelige utfall etter bruk av høye doser fluoksetin (minst 1800 mg) i kombinasjon med andre legemidler.

Azapironer

Azapironer er en klasse legemidler med høy affinitet for serotonin 5-HT1A-reseptorer som finnes på kroppen og i endene av serotonerge nevroner, samt i dendrittene i postsynaptiske nevroner som serotonerge ender er i kontakt med. Denne gruppen inkluderer tre legemidler: buspiron, gepiron og ipsapiron. I laboratoriemodeller av angst hos dyr virker azapironer som benzodiazepiner, selv om effekten er mindre uttalt. Tilsynelatende forklares denne effekten av det faktum at de er partielle agonister av presynaptiske 5-HT1A-reseptorer. Effektiviteten til azapironer har også blitt vist i dyremodeller av depresjon.

Buspiron er godkjent for behandling av generalisert angstlidelse. Som med SSRI-er, inntreffer effekten av buspiron ved generalisert angstlidelse først etter flere dager med kontinuerlig bruk. Buspiron er like effektivt som benzodiazepiner ved denne lidelsen, selv om det ikke virker like raskt som de gjør (Rickels et al., 1988). En randomisert klinisk studie viste effektiviteten av buspiron ved alvorlig depresjon, spesielt når den er ledsaget av alvorlig angst. Gyldigheten av disse resultatene har imidlertid blitt stilt spørsmål ved på grunn av det store antallet frafall fra studien. En randomisert studie viste også at buspiron reduserer angst hos alkoholikere med komorbid generalisert angstlidelse etter avgiftning.

Samtidig har azapironer, i motsetning til SSRI-er, vist seg å være ineffektive ved panikklidelse ifølge flere studier. Selv om det finnes bevis for at azapironer kan være effektive ved sosial fobi, har dette ikke blitt bevist i en kontrollert studie. Dermed indikerer eksisterende data at azapironer kun er effektive ved generalisert angstlidelse. Samtidig er azapironer gunstig sammenlignet med benzodiazepiner, det viktigste terapeutiske middelet for denne lidelsen, i fravær av toleranse og risiko for å utvikle rusavhengighet.

Selv om virkningsstedet til azapironer er kjent, er det fortsatt uklart hvordan denne mekanismen resulterer i den terapeutiske effekten. Azapironer kan virke som partielle agonister ved postsynaptiske serotonin 5-HT1A-reseptorer i hippocampus og prefrontal cortex, samt ved presynaptiske autoreseptorer på cellelegemene til serotonerge nevroner. Fordi effekten av azapironer utvikler seg over flere dager, ser det ikke ut til å skyldes en direkte virkning på reseptorer. Dyrestudier tyder på at den angstdempende effekten av disse legemidlene skyldes deres virkning på presynaptiske reseptorer, og den antidepressive effekten skyldes deres virkning på postsynaptiske reseptorer.

Azapironer forårsaker sjelden bivirkninger. Det som er spesielt viktig er at bruken ikke forårsaker toleranse, medikamentavhengighet, psykomotoriske og kognitive bivirkninger som er typiske for benzodiazepiner, og abstinenssyndrom oppstår ikke ved seponering av bruk. I motsetning til trisykliske antidepressiva har ikke azapironer en negativ effekt på det kardiovaskulære systemet. Imidlertid er mage-tarmforstyrrelser, hodepine, noen ganger angst, irritabilitet og søvnforstyrrelser mulige ved bruk av dem. Disse bivirkningene er sjelden så uttalte at de krever seponering av legemidlet. Det finnes flere rapporter om ekstrapyramidale lidelser som utvikler seg ved bruk av azapironer, men de er av kasuistisk natur.

Azapironer bør kombineres med forsiktighet med MAO-hemmere på grunn av risikoen for økt blodtrykk.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Trisykliske antidepressiva

Som med de fleste andre legemidler ved langvarig bruk, ble de terapeutiske effektene av trisykliske antidepressiva ved depresjon og angstlidelser oppdaget ved en tilfeldighet. Disse legemidlenes evne til å redusere depresjon ble observert i kliniske studier av psykose, og deres gunstige effekter ved angstlidelser var et resultat av en empirisk studie av ulike legemidler i et forsøk på å hjelpe slike pasienter (Carlsson, 1987).

Begrepet «trisykliske antidepressiva» refererer til den generelle kjemiske strukturen til legemidlene. De består alle av to benzenringer forbundet med en syvleddet ring. Avhengig av den kjemiske strukturen er trisykliske antidepressiva delt inn i flere grupper. En av gruppene inkluderer altså tertiære aminer (imipramin, amitriptylin, klomipramin og doksepin), en annen - sekundære aminer (desipramin, nortriptylin, protriptylin og amoksapin). To sekundære aminer (desipramin og nortriptylin) er demetylerte derivater av tertiære aminer (henholdsvis imipramin og amitriptylin). Siden tertiære aminer delvis metaboliseres ved demetylering, sirkulerer både tertiære og sekundære aminer i blodet til pasienter som tar amitriptylin og imipramin. Trisykliske antidepressiva ble en gang ansett som det foretrukne legemidlet for en rekke angstlidelser, men brukes nå sjeldnere. Deres nedgang i popularitet skyldes ikke at de er mindre effektive enn nyere legemidler, men snarere fordi de nyere legemidlene er tryggere. Trisykliske antidepressiva anses fortsatt som svært effektive i behandling av en rekke angstlidelser.

Trisykliske antidepressiva brukes spesielt ofte ved panikklidelse. Brukshistorien deres startet med en klinisk observasjon – pasienter som tok trisykliske forbindelser viste en tilbakegang av panikkanfall. Deretter bemerket en rekke forskere effektiviteten til disse legemidlene ved panikklidelse med og uten agorafobi. I utgangspunktet ble imipramin hovedsakelig brukt til å behandle panikkanfall, men senere kontrollerte studier viste også effektiviteten til klomipramin, nortriptylin og andre legemidler i denne gruppen. En studie av effektiviteten til serotoninreopptakshemmere antyder at den terapeutiske effekten avhenger av effekten på det serotonerge systemet, som – av de trisykliske antidepressiva – er spesielt uttalt ved klomipramin. Dette er imidlertid sannsynligvis en for forenklet antagelse. SSRI-er kan også indirekte påvirke det noradrenerge systemet. Det faktum at desipramin, som hovedsakelig påvirker noradrenerg overføring, er effektivt ved panikklidelse, bekrefter at en terapeutisk effekt i denne tilstanden kan oppnås ved å virke på både det serotonerge og det noradrenerge systemet.

I Kleins innledende studier la han vekt på de farmakologiske forskjellene mellom panikklidelse, som responderer på trisykliske antidepressiva, men ikke på benzodiazepiner, og generalisert angstlidelse, som responderer på benzodiazepiner, men ikke trisykliske antidepressiva. Denne konklusjonen har imidlertid nylig blitt stilt spørsmål ved fordi en kontrollert studie har vist effekten av trisykliske antidepressiva også ved generalisert angstlidelse. Dermed kan trisykliske antidepressiva også være nyttige i behandlingen av generalisert angstlidelse, spesielt når det er bekymring for potensialet for medikamentavhengighet av benzodiazepiner.

Selv om det er utført relativt få kontrollerte studier av legemiddeleffekt ved PTSD, har minst fire studier evaluert effekten av trisykliske antidepressiva ved PTSD, men resultatene er varierende. Én studie fant en viss effekt av amitriptylin, en annen fant imipramin ineffektiv, og en tredje fant imipramin dårligere enn fenelzin. I mangel av konkluderende kliniske studier er det for øyeblikket umulig å definitivt fastslå rollen til trisykliske antidepressiva i behandlingen av PTSD. Fordi SSRI-er er tryggere og bedre tolerert, og fordi det finnes noe bevis for deres effekt ved PTSD, anbefales trisykliske antidepressiva kun for denne pasientkategorien hvis SSRI-er har mislyktes. I tillegg anses ikke trisykliske antidepressiva som det foretrukne legemidlet for behandling av sosial fobi, verken spesifikk eller generalisert, fordi det finnes sterke bevis for effekten av MAO-hemmere og SSRI-er ved denne lidelsen.

Virkningsmekanismen til trisykliske antidepressiva er ikke fullt ut forstått. De fleste legemidler har en direkte effekt på flere nevrotransmittersystemer, inkludert katekolaminerge, indolaminerge og kolinerge. Prekliniske studier har vist at de påvirker reopptaket av serotonin og noradrenalin i hjernen. Legemidler i denne gruppen blokkerer transportørene som reopptaker forskjellige nevrotransmittere i varierende grad. For eksempel er desipramin relativt selektiv i reopptaket av noradrenalin, og klomipramin er selektiv i reopptaket av serotonin; andre legemidler påvirker begge typer transportører i større eller mindre grad. Som med SSRI-er, kan ikke den direkte effekten av trisykliske antidepressiva på reopptaket av nevrotransmittere fullt ut forklare den terapeutiske effekten av legemidlene, som utvikler seg over flere dager eller uker. Den forsinkede naturen til den terapeutiske effekten antyder at den er assosiert med langsomme prosesser i hjernen. Det kan antas at den positive effekten av trisykliske antidepressiva på angst forklares av gradvise endringer i serotonerg og katekolaminerg transmisjon, endringer i det andre budbringersystemet og endringer i aktiviteten til det genetiske apparatet.

Bruken av trisykliske antidepressiva er begrenset av bivirkningene deres. Den viktigste av disse er assosiert med effekten på intrakardial ledning, som er doseavhengig og fører til endringer i EKG. Ved bruk av disse legemidlene er takykardi, økning i QT-intervallet, grenblokk, endringer i ST-intervallet og T-bølgen mulig. Ifølge noen data er disse endringene vanligere hos barn enn hos voksne. Derfor er det nødvendig med spesiell forsiktighet ved forskrivning av trisykliske antidepressiva til barn. Trisykliske antidepressiva kan også forårsake ortostatisk hypotensjon ved å blokkere postsynaptiske alfa1-adrenerge reseptorer. Disse bivirkningene kompliserer bruken av trisykliske antidepressiva og gjør dem mye farligere ved overdosering enn SSRI-er.

Andre bivirkninger av trisykliske antidepressiva er ikke like farlige, men kan være grunnen til at pasienten nekter å ta legemidlet. Disse inkluderer antikolinerge effekter: døsighet, urinretensjon, munntørrhet, forstoppelse og andre mage-tarmlidelser, akkommodasjonsforstyrrelser; de forekommer spesielt ofte ved bruk av tertiære aminer. I tillegg kan kognitiv svikt forbundet med blokade av histaminreseptorer, seksuell dysfunksjon (anorgasmi, forsinket ejakulasjon, redusert libido) forekomme. I likhet med SSRI-er kan trisykliske antidepressiva provosere frem maniske episoder – det er fortsatt ukjent om alle legemidler har denne egenskapen i samme grad. Det finnes imidlertid bevis for at evnen til å provosere frem maniske episoder er karakteristisk for alle legemidler i denne klassen.

De viktigste kontraindikasjonene for bruk av trisykliske antidepressiva er hjertesykdom eller alvorlig risiko for overdosering. Lukketvinklet glaukom er en mindre vanlig, men ikke mindre alvorlig kontraindikasjon. Den antikolinerge effekten fører til mydriasis, som bidrar til en økning i intraokulært trykk hos disse pasientene. Selv om trisykliske antidepressiva kan brukes ved åpenvinklet glaukom, anbefales det å konsultere en øyelege på forhånd. Trisykliske antidepressiva bør forskrives med særlig forsiktighet til eldre, selv om de ikke har noen samtidige sykdommer - de har høy risiko for fall forårsaket av ortostatisk hypotensjon. Disse legemidlene forskrives også med forsiktighet til barn, gitt den mulige kardiotoksiske effekten, og til ungdom på grunn av den relativt høye risikoen for overdosering i denne aldersgruppen.

Ved bruk av trisykliske antidepressiva bør muligheten for legemiddelinteraksjoner tas i betraktning. I kombinasjon med legemidler som hemmer cytokrom P450-aktivitet (f.eks. SSRI-er), kan konsentrasjonen av trisykliske antidepressiva nå toksiske nivåer, selv ved foreskrivelse av lave doser. Kombinasjon med andre legemidler som har en antikolinerg effekt kan forårsake delirium og urinretensjon. I kombinasjon med legemidler som har en beroligende og hypnotisk effekt (f.eks. benzodiazepiner eller antihistaminer) er CNS-depresjon mulig, og i kombinasjon med nevroleptika eller betablokkere er en kardiotoksisk effekt (selv ved bruk av lave doser) mulig.

Ved forgiftning med trisykliske antidepressiva er den største faren forbundet med hjerteledningsforstyrrelser og utvikling av livstruende arytmi. Forskjellen mellom terapeutiske og toksiske doser er ganske liten (smalt terapeutisk vindu), og dødelig utgang er mulig ved inntak av 1 g. Denne dosen er mindre enn mengden av legemidlet en pasient vanligvis tar per uke. Forgiftning kan også forårsake ortostatisk hypotensjon, manifestasjoner av kolinolytiske og antihistamineffekter. Risikoen for en toksisk effekt øker når trisykliske antidepressiva kombineres med legemidler som senker blodtrykket, blokkerer kolinerg overføring og forårsaker en beroligende effekt.

Monoaminoksidasehemmere

Den terapeutiske effekten av monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) ble oppdaget ved en tilfeldighet i 1950 i antituberkulosemedisinen iproniazid. Siden den gang har MAO-hemmere blitt brukt med hell i behandlingen av depressive og angstlidelser. På grunn av deres høye effektivitet, selv hos pasienter som er resistente mot andre legemiddelgrupper, har de blitt en fast del av arsenalet av legemidler for behandling av angstlidelser. Bruken av dem er imidlertid begrenset av relativt sjeldne, men potensielt dødelige bivirkninger.

Monoaminoksidase er et av hovedenzymene som er involvert i den metabolske nedbrytningen av katekolaminer og indolaminer. En av isoformene, MAO-A, finnes i mage-tarmkanalen, hjernen og leveren, og metaboliserer primært noradrenalin og serotonin. En annen isoform, MAO-B, finnes i hjernen, leveren og blodplater (men ikke i mage-tarmkanalen) og metaboliserer primært dopamin, fenyletylamin og benzylamin. Fenelzin og tranylcypromin er ikke-selektive MAO-hemmere som hemmer aktiviteten til både MAO-A og MAO-B. Hemming av MAO-A antas å være viktig i behandlingen av angst- og depressive lidelser, mens hemming av MAO-B brukes i behandlingen av Parkinsons sykdom. Selegilin i små doser hemmer selektivt MAO-B-aktivitet, og i store doser hemmer det begge formene av enzymet. Derfor brukes det vanligvis til å behandle Parkinsons sykdom, men ikke angst eller depresjon. Siden disse legemidlene binder seg irreversibelt til MAO, kan enzymaktiviteten bare gjenopprettes etter at behandlingen er avsluttet ved å syntetisere nye molekyler – dette tar vanligvis 1–2 måneder. Det nye legemidlet moklobemid er en reversibel, selektiv MAO-A-hemmer. Siden det ikke er behov for å vente på at nye enzymmolekyler skal syntetiseres etter seponering av legemidlet, gir dette legemidlet større grad av frihet i valg av behandling i resistente tilfeller. Selv om de fleste studiene har vært viet til å vurdere effekten av «gamle», ikke-selektive MAO-hemmere ved angst- og depressive lidelser, har nyere arbeid fokusert på å studere de kliniske egenskapene til nye, reversible MAO-hemmere.

MAO-hemmere er effektive i behandling av panikklidelse, sosial fobi og PTSD. I noen tilfeller er MAO-hemmere spesielt effektive, for eksempel ved visse typer depresjon komplisert av panikkanfall, inkludert atypisk depresjon. I tillegg er MAO-hemmere effektive i behandling av sosial fobi. Minst fire store studier har vist at de er spesielt nyttige i den generaliserte formen av denne lidelsen.

Siden MAO i hjernen kataboliserer biogene aminer, hemmer MAO-hemmere metabolismen av monoamin-nevrotransmittere, noe som øker biotilgjengeligheten og forlenger virkningen. Forholdet mellom den umiddelbare effekten og den terapeutiske effekten ved angstlidelser er fortsatt uklart. Som med SSRI-er eller trisykliske antidepressiva, inntreffer den kliniske effekten av MAO-hemmere etter flere dager eller uker, mens enzymet blokkeres av den første dosen av legemidlet. Det finnes flere teorier som forklarer den terapeutiske effekten av MAO-hemmere. Hovedessensen deres er at umiddelbare endringer i nevrotransmittertilgjengeligheten fører til adaptive endringer i genuttrykk. Dette forårsaker igjen en endring i antall eller følsomhet av reseptorer, tilstanden til postreseptorsignalsystemer.

Den alvorligste bivirkningen av MAO-hemmere er hypertensjon som følge av inntak av tyraminholdige matvarer eller drikker ("ost"-reaksjonen). Normalt utfører MAO-hemmere i mage-tarmkanalen metabolsk nedbrytning av tyramin, noe som kan provosere frem en økning i blodtrykket og fremme frigjøring av endogene katekolaminer. Tyramin finnes i mange matvarer og drikker, inkludert kjøtt, ost og vin. Inntak av tyramin mot bakgrunn av MAO-blokade provoserer en alvorlig hypertensiv krise med tegn på sympatisk hyperaktivitet: feber, skjelvinger, kraftig svetting og en mulig livstruende tilstand. Livstruende hjertearytmi kan forekomme under krisen. Pasienter som tar MAO-hemmere bør umiddelbart legges inn på intensivavdelingen hvis tegn på hypertensiv krise oppstår.

I tillegg til denne sjeldne, men farlige bivirkningen, kan MAO-hemmere forårsake andre komplikasjoner som begrenser bruken av dem, inkludert ortostatisk hypotensjon, agitasjon, døsighet, vektøkning og seksuell dysfunksjon. Som andre antidepressiva kan MAO-hemmere utløse en manisk episode hos en pasient med en predisposisjon for det.

MAO-hemmere bør kun foreskrives til pasienter som strengt følger legens anbefalinger angående kostholdsrestriksjoner, noe som er nøkkelen til behandlingens sikkerhet. For eksempel anbefales disse legemidlene vanligvis ikke til pasienter med alvorlig kognitiv svikt og dårlig atferdskontroll. Hypertensiv krise hos pasienter som tar MAO-hemmere kan provoseres ikke bare av tyraminholdige produkter, men også av legemidler med sympatomimetisk aktivitet. Farlige konsekvenser kan oppstå som følge av legemiddelinteraksjoner mellom MAO-hemmere og narkotiske smertestillende midler, orale hypoglykemiske midler og levodopa. I likhet med trisykliske antidepressiva bør MAO-hemmere forskrives med forsiktighet til eldre pasienter på grunn av risikoen for ortostatisk hypotensjon.

MAO-hemmere er ekstremt giftige ved overdosering, og symptomer på toksisitet er ikke nødvendigvis umiddelbare. Disse inkluderer anfall, hjertearytmi, rabdomyolyse og koagulopati.

Benzodiazepiner

Fremveksten av benzodiazepiner på 1960-tallet revolusjonerte psykofarmakologien. Denne klassen legemidler har fått navnet sitt fra deres felles kjemiske struktur, som inkluderer en benzenring knyttet til en syvleddet diazepinring. De individuelle farmakologiske egenskapene til benzodiazepiner avhenger av substitusjonene i ringene. Før fremveksten av benzodiazepiner ble barbiturater oftest brukt som beroligende midler og hypnotika. Benzodiazepiner erstattet imidlertid raskt barbiturater, siden sistnevnte kunne forårsake alvorlig respirasjonsdepresjon og, etter langvarig bruk, et farlig abstinenssyndrom. Siden benzodiazepiner er tryggere, brukes barbiturater nå sjelden i rutinemessig behandling av angst og søvnløshet.

Leger foreskriver oftest benzodiazepiner på grunn av deres angstdempende effekt, som oppstår ved relativt lave doser, og som hypnotika. Benzodiazepiner klassifiseres ofte etter sin angstdempende potens som høypotente (klonazepam og alprazolam) eller lavpotente (klordiazepoksid, diazepam og de fleste andre orale midler). Potensen til den angstdempende effekten bør ikke forveksles med legemiddeldistribusjon eller halveringstid. Legemiddelets potens bestemmes av dosen som kreves for å produsere en gitt effekt; halveringstiden er tiden som kreves for at legemidlet skal metaboliseres og elimineres. Distribusjonshalveringstiden er tiden som kreves for distribusjon til lipidrike vev som hjernen, og eliminasjonshalveringstiden er tiden som kreves for metabolisme. Det bør bemerkes at mange benzodiazepiner danner klinisk aktive metabolitter. Høypotente benzodiazepiner har vanligvis relativt korte halveringstider, selv om noen lavpotente benzodiazepiner også har denne egenskapen. Legemidlenes potens har viktige kliniske implikasjoner. For eksempel brukes høypotente benzodiazepiner oftest til å behandle panikklidelse. Halveringstidene bestemmer sannsynligheten for å utvikle toleranse, avhengighet og abstinenssyndrom: legemidler med raskere distribusjon og eliminasjon har større sannsynlighet for å utvikle legemiddelavhengighet.

En rekke randomiserte kontrollerte studier har vist effekten av lavpotente benzodiazepiner ved generalisert angstlidelse. Mange av disse publikasjonene er imidlertid vanskelige å tolke fordi de er eldre enn innføringen av DSM-IV. Fordi definisjonen av generalisert angstlidelse har gjennomgått viktige endringer, er det uklart i hvilken grad resultatene fra tidligere studier gjelder for tilstanden slik den er definert av gjeldende kriterier. Likevel anses benzodiazepiner som effektive ved generalisert angstlidelse, uavhengig av kriteriene som diagnostiseres etter. For behandling av panikklidelse er de mest omfattende dataene tilgjengelige for de to høypotente benzodiazepinene, alprazolam og klonazepam. Tre kontrollerte studier av høypotente benzodiazepiner har blitt utført ved sosial fobi. I én av dem hadde klonazepam en fordel i forhold til placebo, i andre kunne ikke effektiviteten påvises, blant annet på grunn av metodologiske mangler som forhindret en endelig konklusjon. I en kontrollert studie av alprazolam ved PTSD kunne ikke legemidlets effektivitet påvises.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste hemmende nevrotransmitteren i hjernen. Det finnes minst to klasser reseptorer: GABA og GABA. Benzodiazepiner virker kun på GABA-reseptorer. GABA-reseptoren er et makromolekylært kompleks som inkluderer et benzodiazepinbindingssted (benzodiazepinreseptor) og en ligandavhengig kloridkanal. Bindingen av GABA til reseptoren fører til åpning av kanalen, og kloridioner strømmer inn i cellen, noe som fører til hyperpolarisering og en økning i terskelen for cellulær eksitasjon. Mange stoffer virker gjennom aktivering av GABA-reseptorer, inkludert barbiturater, alkohol og benzodiazepiner. Benzodiazepiner og andre legemidler virker på forskjellige deler av GABA-komplekset. Derfor, når man tar for eksempel alkohol og benzodiazepiner samtidig, oppsummeres effekten deres, noe som kan føre til et dødelig utfall. I motsetning til trisykliske antidepressiva og SSRI-er, inntreffer den terapeutiske effekten av benzodiazepiner etter den første dosen. Derfor er det interaksjonen mellom benzodiazepiner og GABA-reseptorer som bestemmer den kliniske effekten. Siden benzodiazepinreseptorer er lokalisert i hele hjernen, har det ikke vært mulig å identifisere spesifikke nevrale systemer som gir angstdempende effekter. Nyere studier indikerer at utviklingen av betinget refleksfrykt er gitt av limbiske strukturer, inkludert septo-hippocampuskomplekset og amygdala.

I motsetning til trisykliske antidepressiva og MAO-hemmere har ikke benzodiazepiner noen alvorlig effekt på det kardiovaskulære systemet, noe som gjør dem uunnværlige for en rekke somatiske sykdommer ledsaget av angst. Selv om benzodiazepiner i middels doser kan forårsake respirasjonsdepresjon, er denne effekten ikke like dramatisk som for andre beroligende midler og hypnotika. De vanligste bivirkningene av benzodiazepiner er forbundet med en depressiv effekt på sentralnervesystemet. Disse inkluderer rask tretthet, døsighet og nedsatt konsentrasjon, spesielt ved inntak av høye doser. Benzodiazepiner forverrer også kognitive funksjoner (inkludert hukommelse og læringsevne) og kan forårsake ataksi. Selv om benzodiazepiner kan øke depresjon, er sterkt potente representanter for denne gruppen i stand til å redusere alvorlighetsgraden av depressive symptomer. Hos barn og pasienter med organisk hjerneskade kan benzodiazepiner forårsake hemningsløshet, karakterisert ved raseriutbrudd, agitasjon og impulsivitet. Men den viktigste begrensningen ved bruk av benzodiazepiner ser ut til å være risikoen for fysisk avhengighet og abstinenssyndrom. I likhet med andre legemidler som hemmer sentralnervesystemet, kan benzodiazepiner forårsake avhengighet.

Benzodiazepiner bør unngås hos pasienter med tidligere rusmisbruk eller -avhengighet. Hvis det er behov for det, bør de brukes med ekstrem forsiktighet hos denne pasientkategorien. Organisk hjerneskade med kognitiv svikt er også en relativ kontraindikasjon for benzodiazepiner, da de kan forårsake hemningsløs atferd og forverre kognitiv svikt. Siden aktive metabolitter av benzodiazepiner kan akkumuleres hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør disse legemidlene brukes med forsiktighet hos eldre, selv om de ikke har kognitiv svikt. Lignende forholdsregler bør tas hos pasienter med lungesykdommer, med tanke på benzodiazepiners evne til å hemme respirasjonen. Det er farlig å kombinere benzodiazepiner med andre CNS-dempende midler som alkohol eller barbiturater, da dette kan føre til alvorlig respirasjonsdepresjon med dødelig utgang, selv om hvert av disse midlene administreres i små doser.

Sammenlignet med trisykliske antidepressiva og MAO-hemmere er benzodiazepiner relativt trygge ved overdose (når de tas alene), men i kombinasjon med andre CNS-dempende midler kan de være livstruende.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Andre legemidler

Medisinene beskrevet ovenfor er hovedbehandlingen for angstlidelser, men andre medisiner brukes noen ganger for disse tilstandene.

Betablokkere

Selv om betablokkere brukes ved ulike psykiske lidelser, er ikke deres effektivitet under slike tilstander bevist. Legemidler i denne gruppen er ineffektive både ved panikkangst og generalisert angstlidelse. Av spesiell interesse er data om bruk av betablokkere ved PTSD, men selv i dette tilfellet finnes det ingen overbevisende data som bekrefter deres effektivitet. Kanskje den eneste etablerte indikasjonen for betablokkere er "prestasjonsangst", som for eksempel oppstår under en eksamen eller en offentlig tale og er en spesifikk form for sosial fobi. Hovedfordelen med disse legemidlene fremfor benzodiazepiner er deres minimale effekt på kognitive funksjoner. Ved "prestasjonsangst" foreskrives betablokkere én gang, men gjentatt administrering er mulig om nødvendig. Oftest brukes propranolol i en dose på 10 til 40 mg - det bør tas en time før forestillingen. Det skal bemerkes at disse legemidlene er ineffektive ved den generaliserte formen for sosial fobi.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Alfa-allergiske reseptoragonister

Ifølge én teori spiller hyperaktivitet i locus coeruleus-nevronene en viktig rolle i patogenesen til panikklidelse og relaterte angsttilstander. Siden alfa2-adrenerg reseptoragonist klonidin reduserer eksitabiliteten til locus coeruleus-nevronene, kan den være effektiv ved disse lidelsene. Denne antagelsen ble bekreftet i en studie av abstinenssyndrom hos rusavhengige, som er ledsaget av angst og økt aktivitet i locus coeruleus-nevronene. Det viste seg at klonidin har en positiv effekt ved denne tilstanden og kan brukes som et hjelpemiddel. Kontrollerte kliniske studier indikerer at klonidin også kan ha en moderat effekt ved panikklidelse, men bivirkninger begrenser bruken.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Antikonvulsiva

Det er økende interesse for bruk av antikonvulsiva ved ulike psykiske lidelser. Effekten av karbamazepin og valproinsyre ved bipolar lidelse er best studert. Bruken av antikonvulsiva hos pasienter med bipolar lidelse ble foranlediget av eksperimentelle data. Studier av en laboratoriemodell av epilepsi på dyr har avdekket nevrobiologiske fenomener som er karakteristiske for bipolar lidelse. Foreløpige data indikerer at valproinsyre kan være effektivt ved panikklidelse, men dette resultatet må bekreftes i randomiserte kliniske studier. Det finnes også data om vellykket bruk av valproinsyre ved PTSD. For tiden regnes valproinsyre som et tredjelinjemedisin i behandlingen av angstlidelser. Det er indisert i tilfeller av ineffektivitet av andre legemidler i nærvær av mulige tegn på bipolar lidelse.

Andre antidepressiva som virker på serotonerg og noradrenerg overføring. Trazodon er et antidepressivum som aktiverer det serotonerge systemet, muligens via metabolitten meta-klorfenylpiperazin. Selv om trazodon ikke er et førstelinjemiddel for de fleste angstlidelser, har det vist seg å være effektivt ved generalisert angstlidelse i en randomisert klinisk studie. Trazodon har ingen signifikant effekt på hjerteledning, men kan forårsake ortostatisk hypotensjon. Priapisme er en sjelden, men signifikant bivirkning av legemidlet.

En rekke nye legemidler har dukket opp som har noen av egenskapene til tradisjonelle midler som brukes til å behandle angstlidelser. Disse inkluderer venlafaksin, som blokkerer gjenopptaket av både serotonin og noradrenalin. Det kan være effektivt ved panikklidelse, men erfaringen med bruken er begrenset. Nefazodon, som er strukturelt beslektet med trazodon og, i likhet med det, metaboliseres til klorfenylpiperazin, kan også ha gunstige effekter ved noen angstlidelser. Foreløpige data indikerer at ritanserin, en 5-HT2-reseptorantagonist, ikke er effektiv ved angstlidelser. Andre serotonerge legemidler som kan ha gunstige effekter ved angstlidelser inkluderer odansetron, en 5-HT3-reseptorantagonist. Foreløpige data tyder på at det er effektivt ved generalisert angstlidelse.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Eksperimentelle behandlinger

Grunnforskning på panikklidelse gir nye behandlingsalternativer for denne tilstanden og andre angstlidelser. Basert på hypotesen om en mulig rolle for kalsiumavhengige mekanismer i det andre budbringersystemet ved psykiske lidelser, har forskere undersøkt effekten av inositol ved panikklidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse og alvorlig depresjon. Selv om en liten kontrollert klinisk studie viste positive resultater i behandlingen av panikklidelse, anses denne terapien fortsatt som eksperimentell. Basert på data om forholdet mellom hyperventilering og cerebral blodstrøm ved panikklidelse, ble det gjennomført en studie av kalsiumantagonister, som viste en viss positiv effekt. Gitt at kolecystokinin-infusjon kan provosere frem panikkanfall hos individer som er disponert for dem, utvikles kolecystokininreseptorantagonister for tiden som potensielle antipanikk- og angstdempende midler.

[ 48 ], [ 49 ]