Paclitaxel

Paclitaxel er et stoff som har antitumoregenskaper, produsert semi-syntetisk på grunnlag av naturlige råvarer oppnådd fra Taxus baccata, yew berry - mahogni fra yew familien.

Hovedområdet for søknaden ligger i flyet til de medisinene som er foreskrevet for kjemoterapi for pasienter med kreft. Denne antitumormiddel er inkludert i behandlingsregime for maligne lesjoner i lunge, larynx, nasofarynks og den orale slimhinnehulen, brystkreft, eggstokk-kreft og lignende. D.

Dette stoffet, som er en kraftig mitotisk inhibitor, gir en stimulerende effekt på prosessene der dimeriske tubulinmolekyler er involvert i montering av mikrotubuli. Ved hjelp av Paclitaxel bidrar også til å stabilisere deres struktur og reduserer den dynamiske omorganisering av tempoet i mellomfasetrinn som forårsaker en forstyrrelse miotika cellefunksjon. På grunn av bruken induserer forekomst av unormal akkumulering genereres mikrotubuli under hele syklusen av celleaktivitet, og i tillegg til det som dannes i løpet av mitose flere stel klynger mikrotubuli.

Videreutvikling av nye regime og kombinatoriske trekk ved administrasjonen av dette legemidlet er også i gang, noe som er svært lovende når det gjelder å sikre høy individualisering av kjemoterapi basert på molekylærgenetisk genotyping av tumorformasjoner.

[1], [2],

Indikasjoner Paclitaxel

Indikasjoner for bruk av paklitaksel skyldes høy grad av effektivitet som et stoff blant de som brukes til å behandle alle typer onkologer.

Så dets bruk i eggstokkreft er tilrådelig. I dette tilfellet er stoffet inkludert i førstelinjebehandling med en vanlig form for denne ondartede lesjonen, eller med gjenværende tumordannelse som ikke overstiger 1 centimeter. I tillegg brukes en kombinasjon av paclitaxel og cisplatin etter en laparotomi. Ovariecancer med annenlinjebehandling involverer bruk av stoffet i nærvær av metastaser og utilstrekkelig oppnådd mål for terapeutisk effekt produsert ved standard terapeutiske tiltak.

Indikasjoner for bruk av paklitaksel kan være tilstedeværelse av brystkreft. I utgangspunktet, når det er lesjoner av lymfeknuter etter slutten av adjuvansbehandling, standard kombinationsbehandling; hvis sykdommen oppstod i halvårsperioden fra det øyeblikk da adjuvansbehandling ble startet. Som andre linje behandling - med metastaserende fenomener av brystkreft i tilfelle at de aksepterte standard terapeutiske tiltakene har vist deres inkonsekvens.

Videre er begrunnelsen for å inkludere dette legemidlet i behandlingsregimet som andrebehandling, mangelen på den riktige effekten av liposomal antracyklinbehandling i forbindelse med Kaposi sarkom i AIDS.

Paclitaxel har også vist seg å være brukt til lungekreft i ikke-småcellet form med førstelinjebehandling. Her, i kombinasjon med det, er cystoplatin inkludert. Men stoffet er bare foreskrevet for de pasientene som ikke skal behandles kirurgisk og ikke gir røntgenbehandling.

Blant andre tilfeller, dersom det er berettiget kan være bruk av paclitaxel, kommer i tillegg squamous typen av kreft i hode og nakke, blærekreft i perehodnokletochnoy skjema ondartede svulster i spiserøret, leukemi.

På bakgrunn av det ovenstående blir det tydelig at indikasjoner for bruk av paclitaxel dekker et betydelig antall tilfeller av onkologiske sykdommer. I hver av dem utviser stoffet dette eller det, men som regel ganske høy, graden av effektivitet i kompleks behandling av kreft.

[3], [4], [5],

Utgivelsesskjema

Formen av paclitaxel presenteres i form av et konsentrat, som brukes ved fremstilling av løsningen for dets påfølgende administrasjon ved intravenøs infusjonsmetode.

I den første milliliter av stoffet inneholder paklitaxel 6 milligram. I tillegg til dette er den viktigste aktive ingrediensen i blandingen tilstedeværelsen av forskjellige hjelpestoffer: nitrogen, etanol av vannfritt, makrogolglycerolricinoleat renset.

Konsentratet er inneholdt i et hetteglass laget av transparent hydrolytisk glass i klasse I. Kapasiteten til hetteglasset kan være forskjellig og er henholdsvis 5 eller 16,7 milliliter. Korken på flasken er laget av bromobutyl, et aluminiumsskall dannes over det og danner en hette, der det er et polypropylen deksel.

Flasken er plassert i en pappkasse, der sammen med produsenten også legges et brettet ark som inneholder instruksjoner for bruk av stoffet Paclitaxel. Når det gjelder antall hetteglass av slik emballasje, bør det i denne forbindelse bemerkes at det også varierer i et bestemt utvalg. Så hvis du åpner esken, finner du bare en enkelt 30 milligram flaske, der 5 ml. Legemiddel, eller annet, i en pakke mer, samme kapasitet hetteglass 10 kan også foreslått som den utførelse som en ampulle 100 mg - 16,7 milliliter. Behandlingsregimet som anvender Paclitaxel kan tilordnes dosering, kan hyppigheten av programmet være forskjellig og rent individuell for hver spesiell pasient, hvorved den mest egnede vises i stand til noen form for legemiddelfrigjøring.

[6], [7], [8], [9], [10],

Farmakodynamikk

Farmakodynamikk Paclitaxel manifesteres i stoffets antitumor farmakologiske virkning. Dens bruk gir en effekt av å hemme prosessen med mitose, og har også en cytotoksisk effekt. Å gå inn i spesifikke forbindelser med beta-tubulin av mikrotubuli, forårsaker forstyrrelser i depolymeriseringen av dette proteinet av sentral betydning.

Effekten av Paclitaxel er at den normale dynamiske omorganisering av nettverket dannet av mikrotubuli undertrykkes. Dette er ekstremt viktig når fasen av interfasen kommer, og uten som cellene blir ute av stand til å utføre funksjoner under mitose.

Et karakteristisk trekk ved preparatets farmakologi er også det faktum at i fasen av mitose fører til dannelsen av flere sentrioler. Paclitaxel bidrar til det faktum at mikrotubuli danner unormale bjelker gjennom hele perioden når cellesyklusen varer, og når de er mitotiske, dannes de klynger av liknende utseende utseende stjerner - asters.

Farmakodynamikk Paclitaxel i tillegg er også preget av undertrykkelse av hematopoietiske prosesser i benmargen. I tillegg, som fremgår av resultatene av eksperimentelle studier, har stoffet embryotoksiske egenskaper og kan føre til en reduksjon i reproduktiv funksjon.

[11], [12], [13], [14], [15], [16]

Farmakokinetikk

Essensen av prosessene som karakteriserer farmakokinetikken til paclitaxel, er som følger.

Som et resultat av intravenøs administrering av legemidlet begynner konsentrasjonen i blodplasma å redusere, således som det oppstår, tilsvarende til tofase kinetikk.

For å bestemme de spesifikke farmakokinetiske egenskapene til paclitaxel ble det utført studier av prosessene som foregikk ved 3, og også etter 24 timer etter at det ble innført. Dosene som ble brukt var henholdsvis 135 og 175 milligram per kvadratmeter. Basert på de oppnådde resultatene var det mulig å konstatere at med økende doser, hvor infusjonen, med passering av mer enn 3 timer frmakokineteke preparatet ble ikke-linearitet karakteristikk. En 30 prosent økning i dosering, det vil si fra 135 til 175 mg / m², resulterte i en økning i Cmax på 75 prosent og AUC i 81.

Gjennomføring av flere gjentatte behandlingsformer, som det også ble avslørt, forårsaker ikke en tendens til å utvikle en kumulativ effekt på grunn av å ta stoffet.

I tillegg ble det funnet at paclitaxel binder til proteiner med 89-98 prosent.

Farmakokinetikken til paklitaksel til dags dato har ikke blitt tilstrekkelig studert. Informasjonen tilgjengelig begrunner antagelsen om at den er biotransformert i leveren, som et resultat av hvilke hydroksylerte metabolitter dannes. Leaves kroppen sammen med eliminering av galle.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Dosering og administrasjon

Bruksmåten og dosen av paclitaxel reguleres av en rekke praktiske resept, som må følges ved behandling av dette legemidlet.

Det skal bemerkes at behandlingsstadiet, når den umiddelbare introduksjonen begynner, må foregå av en spesifikk forberedelsesperiode, der uten unntak for alle som har blitt foreskrevet paclitaxel, er det nødvendig å gjennomgå premedikasjon. Dens essens ligger i det faktum at for å forhindre en høyt uttalt hypersensitivitetsreaksjon, brukes antihistamin og glukokortikosteroidpreparater av H2-antagonister av histaminreseptorer. Et eksempel på dette er at fra 12 til 6 timer før infusjonen administreres dexametason i en dose på 20 milligram. Et alternativ til dexametason er difenhydramin (50 mg), eller et annet stoff med lignende virkning. Og også fra 30 minutter til en time - intravenøst ranitidin 50 mg. Eller cimetidin i en 300 milligram mengde.

Infusjonsvæsken opprettes før den faktiske starten av paklitaxeladministrasjon.

For å gjøre dette, er konsentratet kombinert med en 0,9% oppløsning av natriumklorid. Lov i kombinasjonspreparat som 5% dekstrose-oppløsning, dekstroseoppløsning i natriumklorid for injeksjon, og tilsetning av Ringers løsning med 5 prosent dekstrose-oppløsning, sluttkonsentrasjon på hvilken bør være 0,3 til 1,2 mg / ml.

Innledning Paclitaxel utføres ved intravenøs infusjon der legemidlet i en enkeltdose på 135-175 mg / m2 skal komme inn i kroppen over en periode på 3 til 24 timer. Hvert kurs er skilt fra forrige pause med minst 21 dager. Legemidlet brukes til nøytrofile teller i blodet er minst 1500 / μl, og blodplatene er henholdsvis 100.000 / μl.

Behandlingen med dette legemidlet Kaposi sarkom i AIDS forekommer gjennom introduksjonen av 100 mg / m 2 i 3 timer med 14-dagers intervaller.

Administrasjonsmåten og dosen av dette antineoplastiske middel kan være forskjellig basert på historien, sykdommens art, stadiet og alvorlighetsgraden av hver enkelt pasient, faktorene for individuell toleranse for komponentene av paclitaxel.

[25], [26], [27],

Bruk Paclitaxel under graviditet

Bruken av paclitaxel i løpet av graviditet skal føre til bekymring i det minste ved hjelp av det faktum at, til tross for dokumentert effekt som et middel til å hjelpe til å kurere mange former for kreft, er for tiden ikke fullt ut forstått alle dens mekanismer i kroppen. Og for kvinner i en posisjon hvor dens kropp er særlig sårbare, noen trussel for innført fra utsiden innvirkning får verdien hevet til n'te makt. Det samme gjelder med hensyn til fremtiden for den lille mannen, for hvem hun er ansvarlig for.

Denne medisinen på grunnlag av eksisterende kriterier for å vurdere den mulige effekt på barnet i løpet av fosterutviklingen (FDA), er tildelt til kategori D. Dette tyder på at, til tross for bevis for eksistensen av risiko for fosteret kan forsvares i et bestemt sett av faktorer og omstendigheter Paclitaxel . Foreskrive medisiner bare når spørsmålet er om liv og død av en kvinne gravid, eller hvis en stor sannsynlighet for at den påståtte positive for henne endring i hva som er bare mulig minst sannsynlig å bli gravid negative effekter på fosteret.

Siden preparatet har eksperimentelt bekreftet fetotoksiske og embryotoksiske egenskaper, er bruk av paclitaxel under graviditet kun foreskrevet i unntakstilfeller. En kvinne under behandlingen med bruk bør bruke pålitelige prevensjonsmetoder, og under amming er det nødvendig å slutte å amme barnet gjennom hele behandlingsforløpet.

Kontra

Kontraindikasjoner mot bruk av Paclitaxel kan bli forårsaket først og fremst på grunn av enkelt overfølsomhet som til stoffet, og til medisinen, i en doseringsform som har en tilstedeværelse makrogolglitserola ricinoleat.

Paclitaxel tilhører liste over de preparater som elimineres fra behandling av Kaposis sarkom kretsen å være i stand til å forekomme i AIDS, hvis neutrofiler indikatorer registrert i Khodnev behandling, karakterisert ved en mengde som ikke overstiger 1000 / l.

Hva annet skal bemerkes med hensyn til den opprinnelige mengde, hvor neutrofiler er til stede, er at hvis de er i solide svulster formasjoner som ikke kommer til 1500 / l, dette faktum er relatert til graden av et medikament uakseptable for bruk i behandlingen.

Påfør paclitaxel med alle mulige forholdsregler tillatt for trombocytopeni mindre enn 100.000 / μl. Hvis den kvantitative indeksen er under den nedre grensen på 1500 / μl, er stoffet klart kontraindisert.

Under forbudet er det ved utilstrekkelig leverfunksjon på grunn av det alvorlige løpet av hjerteekskemi, med arytmi og tilstedeværelsen i pasientens anamnese av myokardinfarkt mindre enn seks måneder siden.

Nekte bruk av paclitaxel anbefales også under graviditet og under amming og amming.

Det er også noen tilfeller som ikke er kontraindisert direkte, men krever økt oppmerksomhet under administrasjon av paclitaxel. Dette er kronisk hjertesvikt, angina, hjerterytmeforstyrrelser. Dette inkluderer en rekke smittsomme sykdommer.

Som enhver annen medisin har Paclitaxel sine sterke og svake sider, og utviser aggressiv radikal handling, noe som akkurat hva skiller mange av stoffene som brukes i anticancerbehandling. Men samtidig blir kostnaden for effektiviteten oppnådd på denne måten ofte alle slags negative bivirkninger. Derfor er det kontraindikasjoner for bruk av paclitaxel og spesielle forskrifter for å forhindre og redusere muligheten for alle medfølgende negative fenomener.

[23], [24]

Bivirkninger Paclitaxel

Hvor ofte og med hvilken grad av manifestasjon bivirkninger av paclitaxel manifesteres, er signifikant betinget av det faktum at de varierer på en doseavhengig måte.

I løpet av de første timene etter at legemidlet ble introdusert, er det mulig å utvikle en allergisk reaksjon som bronkospasme, senke blodtrykket, rødme i ansiktet, smerte i brystbenet, utslett på huden.

De organer i menneskekroppen som er involvert i prosessene i forbindelse med gjennomføringen av den hematopoetiske funksjonen, kan vise dens spesifikke reaksjon på bruk av stoffet i form av anemi, trombocytopeni og nøytropeni. Den viktigste faktor i kraft som er nødvendig for å begrense økningen i dosering er at bruken av økte doser av benmargsfunksjonen undertrykkelse skjer at deres toksiske effekt rammer særlig granulocytt bakterie. Nivået på nøytrofilinnhold når sitt ekstremt lave nivå i tidsintervallet fra 8. Til 11. Dag, etterfulgt av normalisering etter en tre-ukers periode.

Den karakteristiske symptomatologien i løpet av behandlingen med bruk av paclitaxel er iboende i kardiovaskulærsystemet. Bivirkninger vises som utseendet på ugunstig dynamikk av endringer som skjer ved arteriell trykk, hovedsakelig med en tendens til å redusere den. Økningen i blodtrykk er notert i færre tilfeller. Resultatet av administrasjonen av legemidlet er forekomsten av rask hjerterytme, bradykardi, fenomenet atrioventrikulært blokkade, utvikling av vaskulær trombose og tromboflebitt. Endringer i hjerterytmen er notert på elektrokardiogrammet.

På grunn av den aktive virkningen av legemidlet i kroppen, er sentralnervesystemet angrepet fra siden. Dette er hovedsakelig tilfelle med parestesi. Noen ganger oppstår anfall som grand mal, anfall av ataksi, encefalopati, synshemming, samt vegetativ nevropati. Sistnevnte virker ofte som en årsak til paralytisk tarmobstruksjon og ortostatisk hypotensjon.

Paclitaxel kan påvirke leverfunksjonen negativt, noe som fører til aktivering av transaminaser i leveren (hovedsakelig AST), alkalisk fosfatose og bilirubin i blodserumet. Mulig lever-encefalopati og hepatonekrose.

Åndedrettssystemet reagerer på virkningen av stoffet med lungefibrose, interstitial lungebetennelse, utseendet av lungeemboli. Når Paclitaxel brukes samtidig med strålebehandling, er det en økt risiko for at strålingspneumonitt kan utvikle seg.

Den resulterende dysfunksjonen i fordøyelsessystemet reflekteres i utseende av kvalme, oppkast diaré, forstoppelse, utvikling av anoreksi.

Forekomst av bivirkninger kan bli beseiret og muskuloskeletalsystemet, hundre er manifestert i myalgi og artralgi.

Bivirkninger Paclitaxel kan påvirke ulike organer og kroppssystemer og ha ganske alvorlige konsekvenser. Derfor er det svært viktig at bruk av legemidlet utføres under medisinsk tilsyn og med en nøye utvalgt dosering, noe som vil føre til størst mulig positivt resultat og samtidig påvirke pasientens tilstand negativt.

Overdose

For å bestemme det optimale diett og de nødvendige dosene Paclitaxel for hver enkelt pasient, brukes informasjonen i den spesielle medisinske referanselitteraturen. Oppgaven med en medisinsk spesialist i denne forbindelse er å velge den lavest mulig dose som bidrar til den positive utviklingen av healing og samtidig for å hindre fremveksten av negative konsekvenser som kan ha et sted, hvis det er nødvendig å overskride den optimale mengden av stoffet.

Ved innføring av urimelig høye doser, preges en overdose av en bestemt liste over symptomatiske manifestasjoner.

Legemidlet, når det kommer inn i menneskekroppen i store mengder, forårsaker en signifikant reduksjon i aktiviteten til prosesser assosiert med den hematopoietiske funksjonen av benmargen.

Sentralnervesystemet er også berørt, svaret er utviklingen av perifer neuropati.

Det er en forekomst av mucositis, hvor inflammatoriske prosesser utvikles i slimhinner i ulike indre organer, og deres sårdannelse finner sted.

For å unngå slike negative konsekvenser av overdosering gjennom hele behandlingsperioden der Paclitaxel brukes, bør det gjennomføres kontinuerlig medisinsk overvåkning av pasientens tilstand. Spesiell oppmerksomhet er nødvendig for mengden av nøytrofiler i blodet. Hvis deres verdier er mindre enn 500 / mm3 i mer enn en uke, eller når perifer nøytropeni er sterkt påvirket, bør etterfølgende kurs utføres med 20 prosent reduksjon i doser.

Overdosering Paclitaxel gir ikke noen spesifikk behandling, arten av alle behandlingsforanstaltninger er symptomatisk. Antidot til stoffet til dags dato eksisterer ikke.

[28], [29], [30], [31]

Interaksjoner med andre legemidler

Basert på studier Paclitaxel interaksjoner med andre medikamenter kan hevdes at når de blir administrert etter den ene etter den andre Paclitaxel og cisplatin myelotoksisk effekten av forskjellige infusjons større intensitet når de utføres i rekkefølge - første cisplatin, fulgt Paclitaxel. Den samlede klaringen av sistnevnte i denne forbindelse var omtrent 20 prosent lavere i gjennomsnittet.

Når cimetidin tidligere ble tatt før infusjon av legemidlet, ble den totale clearance av Paclitaxel i sine gjennomsnittsverdier for endringer ikke gjennomgått.

Data fra in vivo, in vitro, kan tyde på at den metabolske prosesser Paclitaxel hemmet i sin kompleks søknad med legemidler som hemmer mikrosomalt oksydasjon, nemlig, verapamil, diazepam, ketokonazol, kinidin, cyklosporin, cimetidin, og så videre.

I tilfeller der det er ledsaget bruken av stoffet samtidig med inkluderingen av behandlingsregimet som deksametason, ranitidin, difenhydramin, er ikke på noen måte har ingen effekt på dens binding til proteiner i blodplasma.

Interaksjoner Paclitaxel med andre legemidler, avhengig av kombinasjonene som er dannet, kan enten forbedre eller til og med redusere alvorlighetsgraden av visse aspekter ved bruk. I noen tilfeller kan dette bidra til å oppnå en bedre terapeutisk effekt av stoffet, mens det i andre kan føre til en reduksjon i effektiviteten av bruken. Alle disse faktorene må tas i betraktning ved utarbeidelse av en rasjonell behandlingsplan.

[32], [33], [34], [35],

Lagringsforhold

Stoffet er et potent medikament, og på grunn av dette, i overensstemmelse med kriteriene i de spesielle forholdene som legemidler skal lagres, tilhører en gruppe B. Dette betyr at lagringsbetingelsene for paclitaxel primært krever spesielle forholdsregler, så vel som det faktum at Det må holdes skilt fra alle andre farmakologiske produkter.

Vi kan ikke se bort fra en slik spesifikk funksjon som det faktum at noen av de komponenter som inngår i Paclitaxel kan føre til utvinning av di-2-geksilftalata (degP) av myknede beholdere som er fremstilt av polyvinylklorid. Og jo lenger stoffet blir lagret i en slik beholder, desto mer øker konsentrasjonen i løsningen, og derfor vaskes DEHP med stadig større grad. På denne bakgrunn, hvordan man lagrer, og bruker for innføring av stoffet du trenger utstyr i fremstillingen som ikke ble brukt polyvinylklorid.

Oppbevaringsbetingelsene for Paclitaxel i resten er i utgangspunktet ikke mye forskjellig fra de grunnleggende reglene og prinsippene de må overholde når de håndterer mange av legemidlene. Dette gjelder først og fremst behovet for å sikre riktig temperaturregimet (i dette tilfellet er det 25 grader Celsius) og å utelukke lys. Tradisjonell er også en anbefaling å holde medisiner der de ikke kan falle i hendene på barn.

[36], [37], [38]

Holdbarhet

Holdbarhet for legemidlet er 2 år fra fremstillingsdatoen som er angitt på pakningen. Bruk ikke Paclitaxel etter utløpsdatoen som er angitt.