Syntese, sekresjon og metabolisme av hormoner i binyrene

Forskjeller mellom kjemisk struktur av hovedsteroidforbindelsene syntetisert i binyrene reduseres til ulik metning av karbonatomer og tilstedeværelsen av ytterligere grupperinger. For å betegne steroidhormoner brukes ikke bare systematisk kjemisk nomenklatur (ofte svært besværlig), men også trivielle navn.

Den første strukturen for syntesen av steroidhormoner er kolesterol. Mengden steroider som produseres avhenger av aktiviteten til enzymer som katalyserer de enkelte stadier av de tilsvarende transformasjoner. Disse enzymene er lokalisert i forskjellige cellefraksjoner - mitokondrier, mikrosomer og cytosol. Kolesterol blir brukt for syntesen av steroide hormoner, produsert i binyrene seg acetat og delvis går inn i jernmolekyler lipoprotein (LDL) og høy densitet (HDL) kolesterol syntetisert i leveren. Ulike kilder til kolesterol i disse cellene mobiliseres forskjellig under forskjellige forhold. Således tilveiebringes en økning i produksjonen av steroidhormoner under akutt stimulering av ACTH ved omdannelse av en liten mengde ledig kolesterol dannet som følge av hydrolysen av disse estere. Samtidig øker syntesen av kolesterol fra acetat også. Under forlenget stimulering av binyrebarken kolesterolsyntese, derimot, er redusert, og dens hovedkilde til plasma lipoproteiner er (i møte med økende antall LDL-reseptorer). Med abetalipoproteinemi (mangel på LDL) reagerer binyrene på ACTH med lavere kortisolfrigivelse enn normalt.

I mitokondriene er det omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, som er forløperen til alle steroidhormoner hos virveldyr. Syntesen er en flertrinns prosess. Det begrenser hastigheten for biosyntesen av adrenalsteroider er gjenstand for regulering (ved ACTH, angiotensin II og kalium cm. Nedenfor). I forskjellige områder av cortex av den adrenale pregnenolon gjennomgår forskjellige transformasjoner. Den glomerulære Sonen det omdannes hovedsakelig til progesteron og videre til 11-deoksykortikosteron (DOC), og en bjelke - i 17a-Hydroxypregnenolone, kortisol tjener forløper, androgener og østrogener. Mot kortisol syntesen av 17a-Hydroxypregnenolone 17a-hydroksyprogesteron blir dannet, som suksessivt hydroksylerte 21- og 11-beta-hydroksylase in 11-deoksy-hydrokortison (cortexolon, eller S-forbindelse), og deretter (i mitokondriene) - til kortisol (hydrokortison eller forbindelse F).

Hovedproduktet av den glomerulære sonen i binyrene er aldosteron, hvor syntesesveien inkluderer mellomliggende stadier av progesteron, DOC, kortikosteron (forbindelse B) og 18-oksykortikosteron. Sistnevnte under virkningen av mitokondriell 18-hydroksysteroid dehydrogenase kjøper en aldehydgruppering. Dette enzymet er kun tilstede i den glomerulære sone. På den annen side mangler det 17a-hydroksylase, som forhindrer dannelsen av kortisol i denne sonen. MLC kan syntetiseres i alle tre sonene i cortexen, men det største tallet blir produsert i strålesonen.

Det er C-19-steroider som har androgen aktivitet mellom sekreter bjelke og netto soner dehydroepiandrosteron (DHEA), dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), androstendion (og 11beta-analog) og testosteron. Alle av dem er dannet fra 17a-oksypregnenolon. I kvantitative termer, er større adrenal androgener DHEA og DHEA-S, hvor jern kan bli omdannet til hverandre. DHEA Syntesen finner sted med deltakelse av 17a-hydroksylase, som er fraværende i den glomerulære sonen. Androgene aktivitet av adrenalsteroider blir hovedsakelig bestemt ved deres evne til å bli omdannet til testosteron. Sami binyrene produserer meget lite av substansen, såvel som østrogener (østron og østradiol). Imidlertid kan adrenal androgener være en kilde av østrogen som produseres i det subkutane fettvev, hårsekkene, bryst. I sone foster adrenokortikal 3beta-oksisteroiddegidrogenaznaya aktivitet er fraværende, og dermed de viktigste produktene er DHEA og DHEA-S, omdannes til østrogen i placenta, som gir 90% av estriol produkt og 50% av østradiol og østron i bryst legeme.

Steroidhormoner i binyrene er bundet av plasmaproteiner. Når det gjelder kortisol, er 90-93% av hormonet tilstede i plasma i bundet form. Ca. 80% av denne bindingen skyldes spesifikk kortikosteroidbindende globulin (transcortin), som har en høy affinitet for kortisol. En mindre mengde av hormonet er forbundet med albumin og svært lite - med andre plasmaproteiner.

Transcortin syntetiseres i leveren. Det er et glykosylert protein med en relativ molekylvekt på omtrent 50.000, som kobles fra en frisk person% til 25 ug kortisol. Derfor, ved høye konsentrasjoner av hormonet, vil nivået av fri kortisol ikke lenger være proporsjonal med dets totale innhold i plasma. Når således den totale konsentrasjon av kortisol i plasmakonsentrasjonen av 40 mg% fritt hormon (omtrent 10 ug%) vil være 10 ganger høyere enn det totale nivå av kortisol på 10 mg%. Som regel blir transkortin på grunn av dens største affinitet til kortisol er forbundet bare med dette steroid, men i slutten av svangerskapet så mye som 25% assosiert transkortin steroider representert ved progesteron. Naturen av steroidet i komplekset kan variere med transkortin og kongenital adrenal hyperplasi, når den sistnevnte produserer store mengder av kortikosteron, progesteron, 11-deoksykortisol, PKD og 21-deoksykortisol. De fleste syntetiske glukokortikoider er dårlig knyttet til transcortin. Nivået i plasma reguleres av ulike (inkludert hormonelle) faktorer. Så østrogener øker innholdet av dette proteinet. Thiroid hormoner har også en lignende egenskap. En økning i nivået av transcortin ble observert i diabetes mellitus og en rekke andre sykdommer. For eksempel er endringer i lever og nyre (nephrose) ledsaget av en reduksjon av innholdet av transcortin i plasma. Syntese av transcortin kan hemmeres av glukokortikoider. Genetisk bestemte fluktuasjoner i nivået av dette proteinet blir vanligvis ikke ledsaget av kliniske manifestasjoner av hyper- eller hypokorticisme.

I motsetning til kortisol og en rekke andre steroider, virker aldosteron ikke spesielt med plasmaproteiner. Det er bare svært svakt bundet til albumin og transcortin, og også til røde blodlegemer. Under fysiologiske forhold er bare ca. 50% av den totale mengden av hormonet forbundet med plasmaproteiner, og 10% av det er forbundet med transcortin. Derfor, med en økning i nivået av kortisol og fullstendig metning av transcortin, kan nivået av gratis aldosteron variere ubetydelig. Forbindelsen av aldosteron med transcortin er sterkere enn med andre plasmaproteiner.

Binyre ogrogener, med unntak av testosteron, er overveiende bundet av albumin og ganske svakt. Testosteron er nesten fullstendig (98%) interagerer spesielt med testosteron-østradiolbindende globulin. Konsentrasjonen av sistnevnte i plasma øker under påvirkning av østrogener og skjoldbruskkjertelhormoner og avtar under virkningen av testosteron og STH.

Hydrofobe steroider blir filtrert av nyrene, men nesten helt (95% kortisol og 86% aldosteron) reabsorberes i rør. For deres isolering med urin er enzymatiske transformasjoner nødvendige, og øker deres løselighet. De reduserer hovedsakelig til overgangen av ketongrupper til karboksyl- og C-21-grupper i sure former. Hydroxylgrupper er i stand til å interagere med glukuronsyre og svovelsyrer, noe som ytterligere øker vannoppløseligheten til steroider. Blant de mange vevene der stoffskiftet oppstår, er det viktigste stedet okkupert av leveren, og i svangerskapet - av moderkagen. En del av de metaboliserte steroider kommer inn i tarminnholdet, hvorfra de kan reabsorberes i uendret eller endret form.

Forsinkelsen av kortisol fra blodet oppstår med en halv periode på 70-120 minutter (avhengig av administrert dose). Om dagen faller omtrent 70% av det merkede hormonet i urinen. I 3 dager med urin, utskilles 90% av et slikt hormon. Ca 3% finnes i avføringen. Uendret kortisol er mindre enn 1% av utskilt merkede forbindelser. Det første viktige stadiet av hormonforringelse er den irreversible reduksjonen av dobbeltbindingen mellom det fjerde og femte karbonatomer. Som et resultat av denne reaksjon dannes 5 ganger mer 5a-dihydrokortisol enn dens 5beta-former. Under virkningen av 3-hydroksysteroid-hydrogenase, omdannes disse forbindelser raskt til tetrahydrocortisol. Oksidasjon av 11p-hydroksylgruppen av kortisol fører til dannelsen av kortison. I prinsippet er denne transformasjonen reversibel, men på grunn av den mindre mengden kortison som produseres av binyrene, blir den skiftet mot dannelsen av denne bestemte forbindelse. Den etterfølgende metabolisme av kortison forekommer både i kortisol og går gjennom stadiene av dihydro- og tetrahydroform. Derfor opprettholdes forholdet mellom disse to stoffene i urinen for deres metabolitter. Kortisol, kortison, og deres tetrahydro kan eksponeres og andre transformasjoner, inkludert utdannelse og kortolov kortolonov, og kortolovoy kortolonovoy syrer (oksidasjon ved 21-stillingen) og oksidering av i sidekjeden i 17-posisjon. Bbeta-hydroksylerte metabolitter av kortisol og andre steroider kan også dannes. Hos barn, så vel som i en rekke patologiske forhold, tar denne metabolismen av kortisol den viktigste betydningen. 5-10% av metabolitter av kortisol er C-19, 11-hydroksy og 17-ketosteroider.

Halveringstiden for aldosteron i plasma overstiger ikke 15 minutter. Det er nesten helt ekstrahert av leveren i en blodgang, og mindre enn 0,5% av det naturlige hormonet finnes i urinen. Ca. 35% aldosteron utskilles som tetrahydroldosteron glukuronid, og 20% er aldosteron glukuronid. Denne metabolitten kalles syre-labil eller 3-okso-konjugat. Del hormon som finnes i urinen som dezoksitetragidroaldosterona 21, som er dannet fra utskilles med galle tetragidroaldosterona under virkningen av tarmfloraen og re-absorbert i blodet.

For en passage av blod gjennom leveren, blir mer enn 80% av androstenedion og bare ca 40% av testosteron eliminert. I urinen finnes hovedsakelig androgenkonjugater. En liten del av dem utskilles gjennom tarmen. DHEA-C kan vises uendret. DHEA og DHEA-C er i stand til ytterligere metabolisme gjennom hydroksylering ved 7. Og 16. Stilling eller omdannelse av 17-keto-gruppen til 17-hydroksygruppen. DHEA transformeres irreversibelt til androstenedion. Sistnevnte kan omdannes til testosteron (hovedsakelig utenfor leveren), så vel som til androsteron og etiocholanolon. Ytterligere utvinning av disse steroider fører til dannelsen av androstanediol og etiocholandiol. Testosteron i målvev konverteres til 5a-dihydrotestosteron, som irreversibelt inaktiveres, blir til Z-androstanediol, eller reversibelt til 5a-androstenedion. Begge disse stoffene kan omdannes til androsteron. Hver av disse metabolittene er i stand til å danne glukuronider og sulfater. Hos menn forsvinner testosteron og androstenedion fra plasma 2-3 ganger raskere enn hos kvinner, noe som trolig forklares av effekten av sexsteroider på nivået av testosteron-østradiolbindende protein i plasma.

Fysiologiske effekter av binyrebarkhormoner og virkemekanismen

Forbindelsene produsert av binyrene påvirker mange metabolske prosesser og kroppsfunksjoner. Allerede navnene selv - glukose- og mineralokortikoider - viser at de utfører viktige funksjoner i reguleringen av ulike aspekter ved metabolisme.

Overflødig glukokortikoider øker dannelsen av glykogen og produksjonen av glukose i leveren og reduserer absorpsjonen og utnyttelsen av glukose ved perifert vev. Som et resultat er det hyperglykemi og en reduksjon i glukosetoleranse. I motsetning til dette reduserer glukokortikoidsmangel leverglukoseproduksjonen og øker insulinfølsomheten, noe som kan føre til hypoglykemi. Effektene av glukokortikoider er motsatt til insulinets, hvor sekresjonen øker i forhold til steroid hyperglykemi. Dette fører til normalisering av blodsukkernivået i fastende blod, selv om et brudd på toleranse for karbohydrater kan vedvare. I tilstandene med diabetes mellitus, øker overflødig av glukokortikoider brudd på glukosetoleranse og øker kroppens behov for insulin. Med addisons sykdom frigjøres mindre insulin som følge av glukoseinntak (på grunn av en liten økning i blodsukkernivået), slik at tendensen til hypoglykemi mykes og fastende sukkernivået vanligvis forblir normalt.

Stimulering av hepatisk glukoseproduksjon under påvirkning av glukokortikoider er på grunn av deres effekt på glukoneogenese i leveren, substrater frigivelse glukoneogenese fra perifere vev og glyukoneogennyi virkning av andre hormoner. I baseline adrenalektomiserte dyr vedvarer basal glukoneogenese, men dets evne til å øke under virkningen av glukagon eller katecholaminer går tapt. I sultne eller diabetiske dyr fører adrenalektomi til en reduksjon i intensiteten av glukoneogenese, som gjenopprettes ved administrering av kortisol.

Under påvirkning av glukokortikoider aktiveres nesten alle stadier av glukoneogenese. Disse steroider øker den totale proteinsyntesen i leveren med økende dannelse av en rekke transaminaser. Imidlertid er den viktigste virkning av glukokortikoider glukoneogeneseinhibitorer trinnene finner formodentlig etter transaminering reaksjoner, ved drift fosfoenolpiruvatkarboksikinazy og glukose-6-fosfat-dehydrogenase, hvis aktivitet økes i nærvær av kortisol.

I muskler, fett og lymfoide vev, hemmer steroider ikke bare syntesen av protein, men også akselerere dets forfall, noe som fører til frigjøring av aminosyrer i blodet. Hos mennesker er den akutte effekten av glukokortikoider manifestert av en selektiv og uttalt økning i innholdet av aminosyrer i plasmaet med en forgrenet kjede. Med langvarig virkning av steroider øker kun nivået av alanin i det. På bakgrunn av fasting stiger nivået av aminosyrer bare kort. Den hurtige effekten av glukokortikoider skyldes trolig deres antiinsulinvirkning, og selektiv frigjøring av alanin (hovedglukoneogenese-substratet) skyldes direkte stimulering av transaminasjonsprosessene i vev. Under påvirkning av glukokortikoider øker også frigivelsen av glycerol fra fettvev (på grunn av stimulering av lipolyse) og laktat fra muskler. Akselerasjon lipolyse fører til økt strømning av blod og frie fettsyrer, som, selv om de ikke tjener som direkte underlag for glukoneogenese, men, gir prosessen energiøkonom andre substrater som kan omdannes til glukose.

En viktig effekt av glukokortikoider innen karbohydratmetabolismen er hemming av glukoseopptak og utnyttelse av perifert vev (hovedsakelig fett og lymfoid). Denne effekten kan manifestere seg enda tidligere enn stimulering av glukoneogenese, slik at etter administrering av kortisol stiger glykemien selv uten å øke produksjonen av glukose i leveren. Det er også tegn på glukokortikoidstimulering av glukagonutspresjon og inhibering av insulinsekresjon.

Observert Cushings syndrom omfordeling av fett i kroppen (avsetning på halsen, ansikt og kropp, og forsvinningen av lemmer) kunne være på grunn av ikke-uniform følsomheten av forskjellige fettdepoter til steroider og insulin. Glukokortikoider letter lipolytisk virkning av andre hormoner (veksthormon, katekolaminer). Effekten av glukokortikoider på lipolyse medieres ved inhibering av glukoseopptak og metabolisme i fettvev. Som et resultat reduserer det mengden glycerin som er nødvendig for omforestring av fettsyrer, og flere frie fettsyrer kommer inn i blodet. Sistnevnte forårsaker en tendens til ketose. I tillegg kan glukokortikoider stimulere ketogenesen i leveren direkte, noe som er spesielt uttalt i forhold til insulinmangel.

For individuelle vev har effekten av glukokortikoider på syntesen av spesifikke RNA og proteiner blitt studert i detalj. De har imidlertid en mer generell effekt på kroppen, noe som reduserer stimulering av RNA og proteinsyntese i leveren, dens hemming og stimulering av sammenbrudd i de perifere vev som muskler, hud, fett og lymfatisk vev, fibroblaster, men ikke i hjernen eller hjertet.

Deres direkte effekter på cellene av glukokortikoider i kroppen, som andre steroidforbindelser, utøver gjennom den første interaksjonen med cytoplasmatiske reseptorer. De har en molekylvekt på ca. 90.000 dalton og er asymmetriske og muligens fosforylerte proteiner. I hver målcelle er det fra 5000 til 100.000 cytoplasmatiske reseptorer av glukokortikoider. Bindingsaffiniteten til disse proteinene med hormonet sammenfaller praktisk talt med konsentrasjonen av fri kortisol i plasma. Dette betyr at metningen av reseptorene vanligvis varierer fra 10 til 70%. Det er en direkte sammenheng mellom bindingen av steroider med cytoplasmatiske reseptorer og glukokortikoidaktiviteten til hormoner.

Interaksjon med hormonet forårsaker en konformasjonsendring (aktivering) reseptorer, noe som resulterer i 50-70% gormonretseptornyh-komplekser binder seg til spesifikke områder av kjerne kromatin (akseptorer) inneholdende DNA og muligens noen kjerneproteiner. Acceptorstedene er tilstede i cellen i en så stor mengde at de aldri er fullstendig mettet med hormonreceptorkomplekser. En del akseptorer i samspill med disse komplekser, genererer et signal som fører til en akselerasjon av transkripsjonen av spesifikke gener med en etterfølgende økning i mRNA-nivåer i cytoplasma og økt syntese av proteiner som kodes av dem. Slike proteiner kan være enzymer (f.eks. De som deltar i glukoneogeneseprosesser), som vil bestemme spesifikke responser på hormonet. I noen tilfeller, å redusere nivået av glukokortikoider spesifikk mRNA (f.eks, de som koder for syntese av ACTH og p-endorfin). Tilstedeværelsen av glukokortikoid-reseptorer i de fleste vev som skiller disse hormonene fra andre klasser av steroider, vev-reseptorer til hvilke representasjonen er mye mer begrenset. Konsentrasjonen av glukokortikoid-reseptoren i en celle begrenser reaksjonen av disse steroider, noe som skiller dem fra andre klasser av hormoner (polypeptid, katekolaminer), som det ikke er et "overskudd" av overflatereseptorer på cellemembran. Fordi glukokortikoid-reseptorer i forskjellige celler, er tilsynelatende identiske, og responsen til kortisol er avhengig av den type celle, er ekspresjon av et gen under virkningen av hormonet bestemmes av andre faktorer.

I de senere år samlet data for glukokortikoid virkning ikke bare mulig gjennom mekanismene for gentranskripsjon, men også, for eksempel ved modifikasjon av membranprosesser, forblir imidlertid den biologiske betydning av disse virkningene uklar. Det er også rapporter om heterogenitet glyukokortikoidsvyazyvayuschih cellulære proteiner, men om de er sanne reseptorer - er ukjent. Selv glukokortikoid-reseptorer kan samvirke og steroider, som hører til andre klasser, men deres affinitet for disse reseptorene er generelt mindre enn til spesifikke cellulære proteiner som medierer den andre, spesielt mineralocorticoid, effekter.

Mineralokortikoider (aldosteron, kortisol og noen ganger DOC) regulerer ionostostase, som påvirker nyrene, tarmene, spytt og svettekjertlene. Deres direkte handling på det vaskulære endotelet, hjerte og hjerne er også mulig. Imidlertid er antallet vev som er sensitive for mineralokortikoider i kroppen, langt mindre enn antallet vev som reagerer på glukokortikoider.

Det viktigste av de nåværende kjente målorganene av mineralokortikoider er nyrene. De fleste effektene av disse steroider er plassert i cortexens samlingskanaler, hvor de bidrar til en økning i natriumreabsorpsjonen, samt utsöndring av kalium og hydrogen (ammonium). Disse funksjoner utføres mineralokortikoid etter 0,5-2 timer etter administrering, etterfulgt av aktivering av RNA- og proteinsyntese, og er lagret i 4-8 timer. I mangel mineralkortikoider i kroppen utvikler tap av natrium, kalium forsinkelse og metabolsk acidose. Overdreven hormoner forårsaker motsatte skift. Under virkningen av aldosteron blir bare en del av natrium filtrert av nyrene reabsorbert, så denne hormonvirkningen manifesterer sig svakere under saltbelastning. Dessuten, selv ved normal saltinntak under betingelser med overskudd av aldosteron flukt fenomen oppstår på grunn av dets virkning: natrium reabsorpsjon i de proksimale tubuli nyre og avtar til slutt det gjelder utskillelse i takt med forbruket. Tilstedeværelsen av dette fenomenet kan forklare fraværet av ødem med et kronisk overskudd av aldosteron. Men i ødem av hjerte-, lever- eller nyre opprinnelse mistet kroppens evne til å "flykte" fra effekten av mineralocorticoid og utvikler seg i slike tilfeller sekundær hyperaldosteronisme forverrer væskeretensjon.

Med hensyn til utskillelse av kalium ved nyrekanaler er fenomenet rømning fraværende. Denne effekten av aldosteron er i stor grad avhengig av natriuminntak og blir tydelig bare under forhold med tilstrekkelig inntak av sistnevnte i distale nyretubuli, hvor virkningen av mineralokortikoider på reabsorpsjonen manifesteres. Således, i pasienter med redusert glomerulær filtreringshastighet og øket natrium reabsorpsjon i de proksimale tubuli nyre (kardial insuffisiens, nefrose, cirrhose) kaliyuretichesky aldosteron effekt er praktisk talt fraværende.

Mineralokortikoider øker også utskillelsen av magnesium og kalsium i urinen. Disse effektene er igjen forbundet med virkningen av hormoner på nyredynamikken av natrium.

Viktige effekter av mineralokortikoider innen hemodynamikk (spesielt endringer i blodtrykk) er i stor grad mediert av deres nyrevirkninger.

Mekanismen for cellemessige effekter av aldosteron - som helhet som i andre steroidhormoner. I målceller er det cytosoliske reseptorer av mineralokortikoider. Deres affinitet for aldosteron og DOC er mye høyere enn den affinitet for kortisol. Etter reaksjon med yret i cellen gormonre steroid-akseptor-komplekser binder seg til kjerne kromatin, øker transkripsjonen av spesifikke gener for å danne et spesifikt mRNA. Etterfølgende reaksjoner på grunn av syntese av spesifikke proteiner, og vil sannsynligvis øke antallet av natriumkanaler på den apikale celleoverflaten. Videre, under virkningen av aldosteron i nyrene øket den forholdet mellom NAD-H / NAD og aktiviteten av flere mitokondrielle enzymer (tsitratsintetaza, glutamat dehydrogenase, malatdehydrogenase og glutamatoksalatsetattransaminaza) som deltar i genereringen av biologisk energi som er nødvendig for driften av natrium pumpene (på serosale overflater distale nyretubuli) . Det er også effekten av aldosteron på fosfolipase og acyltransferase aktivitet, hvorved endring av fosfolipid-sammensetningen av cellemembranen og ionetransport. Virkningsmekanismen av mineralkortikoider på kalium og hydrogenioner sekresjon i nyrene mindre studert.

Virkninger og virkningsmekanisme for binyrene og østrogener er omtalt i kapitlene om sexsteroid.

Regulering av utskillelsen av hormoner av binyrene

Produksjonen av adrenal glukokortikoider og androgener styres av hypothalamus-hypofysesystemet, mens aldosteronproduksjon hovedsakelig er av renin-angiotensinsystemet og kaliumioner.

I hypothalamus produseres corticoliberin, som kommer gjennom portfartøyene inn i den fremre hypofysen, hvor den stimulerer produksjonen av ACTH. Vasopressin har også en lignende aktivitet. ACTH-sekresjon er regulert av tre mekanismer: endogen rytme av kortikolberinfrigivelse, stressorfrigivelse og negativ tilbakemekanisme, realisert hovedsakelig av kortisol.

ACTH forårsaker raske og brå endringer i binyrene i binyrene. Blodstrømning i kjertelen og syntese av kortisol øker kun 2-3 minutter etter introduksjonen av ACTH. Om noen få timer kan binyrens masse doble. Lipider forsvinner fra cellene i bunten og retikulære soner. Gradvis blir grensen mellom disse sonene utjevnet. Cellene i buntsonen er liknet med cellene i retikulærcellen, noe som skaper inntrykk av en skarp utvidelse av sistnevnte. Lang stimulering av ACTH forårsaker både hypertrofi og hyperplasi av binyrene.

En økning i syntesen av glukokortikoider (kortisol) skyldes akselerasjonen av omdannelsen av kolesterol til pregnenolon i stråle- og retikulære soner. Sannsynligvis aktiveres andre stadier av biosyntese av kortisol, samt dets utskillelse i blodet. Samtidig kommer små mengder av intermediære kortisolbiosynteseprodukter inn i blodet. Med en lengre stimulering av cortex øker dannelsen av totalt protein og RNA, noe som fører til hypertrofi av kjertelen. Allerede etter 2 dager kan du registrere en økning i mengden av DNA i den, som fortsetter å vokse. I tilfelle av en atrofi av binyrene (for eksempel med en minskning ACTH nivåer) som reagerer på fersk endogent ACTH mye langsommere: stimulering av steroidogenese forekommer nesten en dag, og når sitt maksimum bare til den tredje dagen etter behandlingsstart, karakterisert ved at den absolutte verdi av reaksjonen blir redusert.

På membranene i binyrene er de stedene som kobler ACTH med forskjellige affiniteter, funnet. Antallet av disse områdene (reseptorer) reduseres høyt og øker med en lav konsentrasjon av ACTH ("reduserende regulering"). Ikke desto mindre, den generelle følsomheten av binyrene til ACTH under forhold med høyt innhold, reduseres ikke bare, men tvert imot øker. Det er ikke utelukket at ACTH under slike forhold stimulerer utseendet til noen andre faktorer, hvor effekten av binyrene "overvinter" effekten av redusert regulering. Som andre peptidhormoner aktiverer ACTH adenylatsyklase i målceller, som ledsages av fosforylering av et antall proteiner. Imidlertid sterogennoe virkning av ACTH, kan være mediert av andre mekanismer, for eksempel ved kaliyzavisimoy adrenal aktivering av fosfolipase A ₂. Uansett hva det var, men under påvirkning av ACTH, øker aktivasen av esterase, frigjør kolesterol fra estere, og syntesen av kolesterolestere er inhibert. Angrepet av lipoproteiner ved binyrene øker også. Deretter går gratis kolesterol på bærerproteinet inn i mitokondriene, hvor det blir pregnenolon. Effekten av ACTH på kolesterol metabolisme enzymer krever ikke aktivering av proteinsyntese. Under påvirkning av ACTH er omdannelsen av kolesterol til pregnenolon tilsynelatende akselerert. Denne effekten manifesteres ikke lenger i betingelser for inhibering av proteinsyntese. Mekanismen for trofisk påvirkning av ACTH er uklart. Selv om hypertrofi av en av adrenalene etter fjerning av den andre er antakelig knyttet til hypofysenes aktivitet, men et spesifikt antiserum til ACTH forhindrer ikke slik hypertrofi. Videre reduserer introduksjonen av ACTH selv i denne perioden til og med reduksjon av innholdet av DNA i den hypertrophiedkjertelen. In vitro hemmer ACTH også veksten av binyrene.

Det er en sirkadisk rytme av sekresjonen av steroider. Nivået på kortisol i plasma begynner å øke etter flere timer etter at nattesøken er gått, når maksimal kort tid etter å ha våknet opp og faller om morgenen. Etter middag og til kveld, forblir kortisolinnholdet svært lavt. Disse episodene er lagt opp med episodiske "utbrudd" av kortisolnivå, som forekommer med ulike intervaller - fra 40 minutter til 8 timer eller mer. Disse utslippene utgjør ca. 80% av all binyrekortisol utsatt. De er synkronisert med ACTH-topper i plasmaet og tilsynelatende med frigjøring av hypotalamikortikoliberin. Regler for ernæring og søvn spiller en viktig rolle for å bestemme den periodiske aktiviteten til hypotalamus-hypofysen-adrenal-systemet. Under påvirkning av ulike farmakologiske midler, så vel som i patologiske forhold, blir sirkadianrytmen av ACTH og kortisolsekresjonen forstyrret.

Vesentlig plass i reguleringen av aktiviteten til systemet som helhet tar mekanismen for negativ tilbakemelding mellom glukokortikoider og dannelsen av ACTH. Den første hemmer sekresjonen av corticoliberin og ACTH. Under stressbetingelser er frigivelsen av ACTH hos adrenalektomiserte individer mye større enn hos intakte, mens eksogen administrasjon av glukokortikoider begrenser signifikant økningen i plasma-ACTH-konsentrasjonen. Selv i fravær av stress, adrenal insuffisiens er ledsaget av en 10-20 ganger økning i nivået av ACTH. Reduksjon av sistnevnte hos mennesker er observert kun 15 minutter etter administrering av glukokortikoider. Denne tidlige hemmende effekten avhenger av økningsraten i sistnevnte konsentrasjon og er formidlet, sannsynligvis ved deres virkning på hypofysens membran. Den senere inhiberingen av hypofysevirkningen avhenger hovedsakelig av dosen (og ikke frekvensen) av de injiserte steroider og manifesterer seg bare under betingelser for intakt syntese av RNA og protein i kortikotrofer. Det foreligger data som indikerer muligheten til å formidle tidlig og sen hemmende virkninger av glukokortikoider av forskjellige reseptorer. Den relative rollen av undertrykkelse av kortikoliberinsekresjon og ACTH selv i tilbakemeldingsmekanismen krever ytterligere avklaring.

Adrenal mineralkortikoid produkter som reguleres av andre faktorer, hvorav de viktigste er renin-angiotensin-systemet. Renin sekresjon av nyrene styres først og fremst klor-konsentrasjonen i væsken som omgir det juxtaglomerulære celler, og trykkbeholdere i renale og beta-adrenerge forbindelser. Renin katalyserer omdannelsen av angiotensinogen til dekapeptid angiotensin I, som splitter, danner oktapeptid angiotensin II. I noen arter, den sistnevnte omsettes videre med utgivelsen av heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til å stimulere produksjonen av aldosteron og andre mineralocorticoid (MLC, 18-og 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humane plasmanivået av angiotensin III er mindre enn 20% av nivået av angiotensin P. Begge stimulere ikke bare omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, men i 18-kortikosteron og aldosteron oksikortikosteron. Det antas at de første effektene av angiotensin stimulering forårsaket hovedsakelig innledende fase syntese av aldosteron, mens i mekanismen for langvarige effektene av angiotensin spiller en viktig rolle dets virkning på de etterfølgende trinn av syntesen av steroider. På overflaten av celler i den glomerulære sone er det angiotensinreseptorer. Interessant, i nærvær av et overskudd av angiotensin II reseptor antall av disse er ikke redusert, men snarere økes. Kaliumioner har en lignende effekt. I motsetning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenalcyklase av binyrene. Dets virkning avhenger av konsentrasjonen og kalsium-mediert sannsynligvis omfordeling av ioner mellom de ekstracellulære og intracellulære miljø. En rolle ved mediering av virkningen av angiotensin på binyrene kan spille en prostaglandinsyntese. Således, prostaglandin E-serien (av serum etter administrering av angiotensin II øker), i motsetning til P1T, evnen til å stimulere aldosteronsekresjon, og prostaglandin-syntesehemmere (indometacin) redusere sekresjonen av aldosteron og dets respons på angiotensin II. Sistnevnte har også en trofisk effekt på den glomerulære sone i binyrene.

Øke nivået av kalium i plasma stimulerer også produksjonen av aldosteron, og binyrene er svært sensitive for kalium. Dermed påvirker en endring i konsentrasjonen av bare 0,1 mekv / l, selv innenfor fysiologiske fluktuasjoner, frekvensen av aldosteronsekresjonen. Kaliumeffekten er ikke avhengig av natrium eller angiotensin II. I fravær av nyrer er det sannsynligvis kalium som spiller en viktig rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon. På funksjonen av stråleområdet av binyrene, påvirker dets ioner ikke innflytelse. Direkte påvirker produksjonen av aldosteron, reduserer kalium samtidig produksjonen av renin av nyrene (og dermed konsentrasjonen av angiotensin II). Imidlertid viser den direkte effekten av sine ioner vanligvis å være sterkere enn motreguleringseffekten mediert av en reduksjon i renin. Kalium stimulerer både tidlige (omdannelse av kolesterol til pregnenolon) og senere (endring til Corticosterone eller MLC aldosteron) trinn mineralkortikoid-biosyntese. Under hyperkalemi øker forholdet mellom konsentrasjoner av 18-oksykortikosteron / aldosteron i plasma. Virkningen av kalium på binyrene, som virkningen av angiotensin II, er avhengig av tilstedeværelsen av kaliumioner.

Sekresjonen av aldosteron styres av nivået av natrium i serumet. Saltbelastningen reduserer produksjonen av denne steroiden. I stor grad er denne effekten mediert av effekten av natriumklorid ved frigjøring av renin. Imidlertid er direkte virkning av natriumioner på aldosteronsyntese også mulig, men det krever meget skarpe forskjeller i kationkonsentrasjon og har mindre fysiologisk betydning.

Verken hypofysektomi eller undertrykkelse av ACTH-sekresjon med dexametason påvirker ikke produksjonen av aldosteron. Det kan imidlertid redusere eller til og med forsvinne fullstendig under langvarig hypopituitarism eller isolert ACTH mangel av aldosteron respons til begrensning av natrium i dietten. Hos mennesker øker introduksjonen av ACTH transient økningen av aldosteron. Interessant nok er det reduksjon i nivået hos pasienter med isolert ACTH mangel ikke sett i en glyukokortikoidnoi terapi, selv om det i seg selv kan hemme glukokortikoider steroidogenese i glomerulær sone. En rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon er utestengt, tilsynelatende dopamin, som agonister (bromkriptin) hemme steroid respons på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoklopramid) økning i plasmaaldosteronnivå.

Når det gjelder sekresjon av kortisol, er sirkadiske og episodiske fluktuasjoner karakteristiske for plasma aldosteron nivåer, selv om de er mye mindre uttalt. Konsentrasjonen av aldosteron er høyest etter midnatt - opptil 8-9 timer og den laveste fra 16 til 23 timer. Hyppigheten av kortisolsekresjon påvirker ikke rytmen av aldosteronfrigivelse.

I motsetning til sistnevnte reguleres produksjonen av androgener av binyrene hovedsakelig av ACTH, selv om andre faktorer kan delta i regulering. I prepuberingsperioden er det således en uforholdsmessig høy sekresjon av adrenal androgener (i forhold til kortisol), kalt adrenarche. Imidlertid er det mulig at dette skyldes ikke så mye med forskjellig regulering av produksjonen av glukokortikoider og androgener, som med spontane omleirings veier av steroid biosyntese i binyrene i denne perioden. Hos kvinner er androgennivået i plasma avhengig av fase i menstruasjonssyklusen og er i stor grad bestemt av eggstoffets aktivitet. Imidlertid, i den follikulære fase for å dele adrenal androgene steroider generelt plasmakonsentrasjon utgjør nesten 70% av testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% DHEA og 96% DHEA-S. I midten av syklusen faller adrenalbidraget til total androgenkonsentrasjon til 40% for testosteron og 30% for androstenedion. Hos menn, adrenal kjertlene spiller en svært liten rolle i å skape den totale androgen konsentrasjonen i plasma.

Adrenal mineralkortikoid produkter som reguleres av andre faktorer, hvorav de viktigste er renin-angiotensin-systemet. Renin sekresjon av nyrene styres først og fremst klor-konsentrasjonen i væsken som omgir det juxtaglomerulære celler, og trykkbeholdere i renale og beta-adrenerge forbindelser. Renin katalyserer omdannelsen av angiotensinogen til dekapeptid angiotensin I, som splitter, danner oktapeptid angiotensin II. I noen arter, den sistnevnte omsettes videre med utgivelsen av heptapeptidet angiotensin III, som også er i stand til å stimulere produksjonen av aldosteron og andre mineralocorticoid (MLC, 18-og 18-oksikortikosterona oksidezoksikortikosterona). I humane plasmanivået av angiotensin III er mindre enn 20% av nivået av angiotensin P. Begge stimulere ikke bare omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, men i 18-kortikosteron og aldosteron oksikortikosteron. Det antas at de første effektene av angiotensin stimulering forårsaket hovedsakelig innledende fase syntese av aldosteron, mens i mekanismen for langvarige effektene av angiotensin spiller en viktig rolle dets virkning på de etterfølgende trinn av syntesen av steroider. På overflaten av celler i den glomerulære sone er det angiotensinreseptorer. Interessant, i nærvær av et overskudd av angiotensin II reseptor antall av disse er ikke redusert, men snarere økes. Kaliumioner har en lignende effekt. I motsetning til ACTH aktiverer angiotensin II ikke adrenalcyklase av binyrene. Dets virkning avhenger av konsentrasjonen og kalsium-mediert sannsynligvis omfordeling av ioner mellom de ekstracellulære og intracellulære miljø. En rolle ved mediering av virkningen av angiotensin på binyrene kan spille en prostaglandinsyntese. Således, prostaglandin E-serien (av serum etter administrering av angiotensin II øker), i motsetning til P1T, evnen til å stimulere aldosteronsekresjon, og prostaglandin-syntesehemmere (indometacin) redusere sekresjonen av aldosteron og dets respons på angiotensin II. Sistnevnte har også en trofisk effekt på den glomerulære sone i binyrene.

Øke nivået av kalium i plasma stimulerer også produksjonen av aldosteron, og binyrene er svært sensitive for kalium. Dermed påvirker en endring i konsentrasjonen av bare 0,1 mekv / l, selv innenfor fysiologiske fluktuasjoner, frekvensen av aldosteronsekresjonen. Kaliumeffekten er ikke avhengig av natrium eller angiotensin II. I fravær av nyrer er det sannsynligvis kalium som spiller en viktig rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon. På funksjonen av stråleområdet av binyrene, påvirker dets ioner ikke innflytelse. Direkte påvirker produksjonen av aldosteron, reduserer kalium samtidig produksjonen av renin av nyrene (og dermed konsentrasjonen av angiotensin II). Imidlertid viser den direkte effekten av sine ioner vanligvis å være sterkere enn motreguleringseffekten mediert av en reduksjon i renin. Kalium stimulerer både tidlige (omdannelse av kolesterol til pregnenolon) og senere (endring til Corticosterone eller MLC aldosteron) trinn mineralkortikoid-biosyntese. Under hyperkalemi øker forholdet mellom konsentrasjoner av 18-oksykortikosteron / aldosteron i plasma. Virkningen av kalium på binyrene, som virkningen av angiotensin II, er avhengig av tilstedeværelsen av kaliumioner.

Sekresjonen av aldosteron styres av nivået av natrium i serumet. Saltbelastningen reduserer produksjonen av denne steroiden. I stor grad er denne effekten mediert av effekten av natriumklorid ved frigjøring av renin. Imidlertid er direkte virkning av natriumioner på aldosteronsyntese også mulig, men det krever meget skarpe forskjeller i kationkonsentrasjon og har mindre fysiologisk betydning.

Verken hypofysektomi eller undertrykkelse av ACTH-sekresjon med dexametason påvirker ikke produksjonen av aldosteron. Det kan imidlertid redusere eller til og med forsvinne fullstendig under langvarig hypopituitarism eller isolert ACTH mangel av aldosteron respons til begrensning av natrium i dietten. Hos mennesker øker introduksjonen av ACTH transient økningen av aldosteron. Interessant nok er det reduksjon i nivået hos pasienter med isolert ACTH mangel ikke sett i en glyukokortikoidnoi terapi, selv om det i seg selv kan hemme glukokortikoider steroidogenese i glomerulær sone. En rolle i reguleringen av aldosteronproduksjon er utestengt, tilsynelatende dopamin, som agonister (bromkriptin) hemme steroid respons på angiotensin II og ACTH, og antagonister (metoklopramid) økning i plasmaaldosteronnivå.

Når det gjelder sekresjon av kortisol, er sirkadiske og episodiske fluktuasjoner karakteristiske for plasma aldosteron nivåer, selv om de er mye mindre uttalt. Konsentrasjonen av aldosteron er høyest etter midnatt - opptil 8-9 timer og den laveste fra 16 til 23 timer. Hyppigheten av kortisolsekresjon påvirker ikke rytmen av aldosteronfrigivelse.

I motsetning til sistnevnte reguleres produksjonen av androgener av binyrene hovedsakelig av ACTH, selv om andre faktorer kan delta i regulering. I prepuberingsperioden er det således en uforholdsmessig høy sekresjon av adrenal androgener (i forhold til kortisol), kalt adrenarche. Imidlertid er det mulig at dette skyldes ikke så mye med forskjellig regulering av produksjonen av glukokortikoider og androgener, som med spontane omleirings veier av steroid biosyntese i binyrene i denne perioden. Hos kvinner er androgennivået i plasma avhengig av fase i menstruasjonssyklusen og er i stor grad bestemt av eggstoffets aktivitet. Imidlertid, i den follikulære fase for å dele adrenal androgene steroider generelt plasmakonsentrasjon utgjør nesten 70% av testosteron, dihydrotestosteron, 50%, 55% androstendion, 80% DHEA og 96% DHEA-S. I midten av syklusen faller adrenalbidraget til total androgenkonsentrasjon til 40% for testosteron og 30% for androstenedion. Hos menn, adrenal kjertlene spiller en svært liten rolle i å skape den totale androgen konsentrasjonen i plasma.