Syntese, sekresjon og metabolisme av katecholaminer

Hjernekjertet av binyrene produserer en forbindelse langt fra strukturens steroider. De inneholder en 3,4-dihydroksyfenyl (katechol) -kjerne og kalles katecholaminer. Disse inkluderer adrenalin, norepinefrin og dopamin beta-oksytiramin.

Sekvens katekolaminsyntese er ganske enkelt: Tyrosin → dihydroksyfenylalanin (DOPA) → → dopamin noradrenalin → adrenalin. Tyrosin kommer inn i kroppen sammen med mat, men kan være dannet av fenylalanin i leveren under virkningen av fenylalaninhydroksylase. De endelige produktene av transformasjonen av tyrosin i vev er forskjellige. I binyremargen fortsetter prosessen til trinn adrenalin formasjon, ved endene av de sympatiske nerver - noradrenalin, i enkelte neuroner i sentralnervesystemet katekolaminene dopaminsyntese ferdig form.

Omdannelsen av tyrosin til DOPA katalyseres av tyrosinhydroksylase, kofaktorer som er tetrahydrobiopterin og oksygen. Det antas at det er dette enzymet som begrenser hastigheten til hele prosessen med katekolaminbiosyntese og er hemmet av sluttproduktene i prosessen. Tyrosinhydroksylase er hovedformålet med regulatoriske effekter på katecholamines biosyntese.

Dopa til dopamin omdannelse katalyseres av enzymet dopa-dekarboksylase (kofaktor - pyridoksal), som er relativt ikke-spesifikke og dekarboksyleres, og andre aromatisk L-aminosyre. Imidlertid er det indikasjoner på muligheten for å modifisere syntesen av katecholaminer ved å endre aktiviteten og dette enzymet. I noen nevroner finnes det ingen enzymer for videre omdannelse av dopamin, og det er sluttproduktet. Andre vev inneholder dopamin-beta-hydroksylase (kofaktorer - kobber, askorbinsyre og oksygen) som konverterer dopamin til noradrenalin. I binyremargen (men ikke sympatiske nerveendene) er til stede fenyletanolamin - metyltransferase som danner adrenalin fra noradrenalin. Giveren av metylgruppene i dette tilfellet er S-adenosylmetionin.

Det er viktig å huske på at syntesen av fenyletanolamin-N-Metiltransferazy induseres av glukokortikoider som faller i hjernebark-lag av portvenesystemet. Dette kan forklare det faktum ligger kombinere to forskjellige endokrine kjertler i ett legeme. Betydningen av glukokortikoid syntese av adrenalin understrekes av det faktum at binyremargen cellene som produserer noradrenalin, anordnet rundt arterielle fartøyer, mens blodlegemene blir oppnådd adrenalinprodutsiruyuschie vesentlig av venøse bihulene, lokalisert i binyrebarken.

Sammenbruddet av katekolaminer hovedsakelig skjer under påvirkning av to enzymsystemer: katekol-O-metyltransferase (COMT) og monoaminoksidase (MAO). De viktigste måtene for forfall av epinefrin og norepinefrin er vist skjematisk i fig. 54. Under påvirkning av COMT i nærvær av en donor av metylgrupper S-adrenozilmetionina katekolaminer og omdannet til normetanephrine metanephrine (3-O-metyl-derivater av adrenalin og noradrenalin), som under påvirkning av MAO forvandlet til aldehyder og mer (i nærvær av aldehyd) i vanillyl-mandel syre (IUD) - hovedproduktet av oppløsning av norepinefrin og epinefrin. I det samme tilfelle, når den først utsettes for katekolaminer MAO handling, ikke COMT, de blir omdannet til 3,4-dioksimindalevy aldehyd, og deretter under innvirkning av aldehydet og COMT - 3,4-dioksimindalnuyu syre og spiralen. I nærvær av alkohol dehydrogenase av katekolaminer kan danne 3-metoksy-4-oksifenilglikol, den viktigste sluttproduktet av nedbrytning av adrenalin og noradrenalin i CNS.

Desintegrering dopamin fortsetter på samme måte, bortsett fra at dets metabolitter er fri for hydroksylgrupper på beta-karbonatomet, og derfor, i stedet for vanillyl-mandelsyre dannet homovanillisk (HVA), 3-metoksy-4-oksifeniluksusnaya syre.

Eksistensen av en quinoidvei for oksydasjonen av molekylet av katecholaminer, på hvilke mellomprodukter med utprøvd biologisk aktivitet, kan også postuleres.

Dannet ved virkningen av cytosolisk enzymer, adrenalin og noradrenalin i sympatiske nerveender, adrenal medulla og inn sekresjonsgranuler som beskytter dem fra virkningen av nedbrytende enzymer. Fangst av katecholaminer med granulater krever energikostnader. I kromaffin-granuler av den binyremarg katekolaminene fast bundet til ATP (i forholdet 4: 1) og spesifikke proteiner - chromogranin som hindrer diffusjon av hormoner fra partikler i cytoplasmaet.

Direkte stimulus til sekresjon av katekolaminer er tilsynelatende penetrering kalsium-cellestimulerende exocytose (fusjonsmembrangranuler med celleoverflaten og deres gap med det totale utbytte av løselige innhold - katekolaminer, dopamin-beta-hydroksylase, ATP og Kromogranin - i det ekstracellulære fluid) .

Fysiologiske effekter av katecholaminer og virkemekanismen

Effektene av katecholaminer begynner med interaksjon med bestemte reseptorer av målceller. Hvis reseptorene av skjoldbrusk og steroidhormoner er lokalisert inne i cellene, er katecholaminreseptorene (så vel som acetylkolin og peptidhormoner) tilstede på ytre celleoverflaten.

Det har lenge vært fastslått at med hensyn til noen reaksjoner adrenalin eller noradrenalin er mer effektive enn de syntetiske katekolamin isoproterenol, mens for andre virkning er overlegen i forhold til virkningen av isoproterenol adrenalin eller noradrenalin. Basert på dette trekk av tilstedeværelsen av to typer av vev har blitt utviklet adrenerge alfa og beta, og bare en av disse to typer kan være til stede i noen av dem. Isoproterenol er den mest potent agonist av de beta-adrenerge reseptorer, mens syntetisk sammensetning fenylefrin - den mest potent agonist av alfa-adrenerge reseptorer. Naturlige katekolaminer - adrenalin og noradrenalin - er i stand til å interagere med reseptorene av begge typer, men adrenalin tar en større affinitet for beta, og noradrenalin - alfa-reseptorer.

Katekolaminer sterkere aktivere kardiale beta-adrenerge reseptorer enn beta-reseptorer i glatte muskler, slik at beta-typen oppdelt i undergrupper: beta 1-reseptorer (hjerte, fettceller) og beta2-reseptorer (bronkiene, blodårer, osv ...). Virkningen av isoproterenol på beta 1 reseptor overlegen virkning av adrenalin og noradrenalin bare 10 ganger, mens den beta2-reseptorene det virker 100-1000 ganger mer potent enn naturlige katekolaminer.

Applikasjons spesifikke antagonister (fenoksybenzamin og fentolamin mot alfa- og propranolol mot beta-reseptor) bekreftet tilstrekkeligheten av klassifiseringen av adrenoceptors. Dopamin er i stand til å interagere med både alfa- og beta-reseptorer, men i forskjellige vev (hjerne, hypofyse, skip) funnet og egne dopaminerge reseptorer spesifikk blokker som fortrinn haloperidol. Antall beta-reseptorer varierer fra 1000 til 2000 pr. Celle. Biologiske effekter av katekolaminer mediert av beta-reseptorer er sammenkoblet, som en regel, med aktivering av adenylatcyklase og øket intracellulær cAMP. Reseptoren og enzymet, selv om de er koblet sammen funksjonelt, men representerer forskjellige makromolekyler. Modulering av adenylatcyklaseaktivitet under påvirkning av hormon-reseptor-komplekset er involvert guanosin trifosfat (GTP) og andre purin-nukleotider. Ved å øke aktiviteten til enzymet, synes de å redusere beta-reseptorernes affinitet for agonister.

Fenomenet med å øke følsomheten til denerverte strukturer har lenge vært kjent. Omvendt reduserer langvarig eksponering for agonister sensitiviteten til målvev. Studien av beta-reseptorer fikk lov til å forklare disse fenomenene. Det ble vist at langvarig virkning av isoproterenol fører til tap av følsomhet for adenylatcyklase på grunn av en nedgang i antall beta-reseptorer.

Prosessen med desensibilisering krever ikke aktivering av proteinsyntese og skyldes sannsynligvis den gradvise dannelsen av irreversible hormon-reseptorkomplekser. Tvert imot administreres 6-oksydofamin, som bryter sympatiske ender, av en økning i antall reagerende beta-reseptorer i vev. Det er ikke utelukket at en økning i sympatisk nervøsitet bestemmer aldersrelatert desensibilisering av blodkar og fettvev i forhold til katekolaminer.

Antall adrenoreceptorer i forskjellige organer kan styres av andre hormoner. Dermed øker det østradiol, progesteron og redusere antallet alfa-adrenerge reseptorer i uterus, som er ledsaget av en tilsvarende økning og minskning av dens kontraktile respons til katekolaminer. Hvis intracellulær "second messenger", dannet ved virkningen av beta-reseptor-agonister, sikkert er cAMP, i forhold til senderen av alfa-adrenerge effekter er mer komplisert. Det antas at det finnes ulike mekanismer: en reduksjon i nivået av cAMP, en økning i innholdet av cAMP, en modulering av den cellulære dynamikken av kalsium,

For å spille av en rekke effekter i kroppen er vanligvis nødvendig dose av adrenalin, er 5-10 ganger mindre enn noradrenalin. Selv om den sistnevnte er mer effektiv med hensyn til a- og beta 1--adrenerge reseptorer, er det viktig å huske på at både endogene katekolaminer i stand til å interagere med både alfa- og beta-reseptorer. Derfor er den biologiske responsen av denne kroppen til adrenerg aktivering i stor grad avhengig av typen reseptorer som er tilstede i den. Dette betyr imidlertid ikke at selektiv aktivering av den nervøse eller humorale lenken til det sympatiske adrenalsystemet er umulig. I de fleste tilfeller er det en intensivert aktivitet av sine ulike lenker. Således er det antatt at det aktiverer refleks hypoglykemi adrenal medulla, mens en minskning i blodtrykk (postural hypotensjon) ledsaget hovedsakelig noradrenalin-frigjøring fra sympatiske nerveender.

Adrenoreceptorer og virkningen av deres aktivering i forskjellige vev

System, orgel	Adrenoceptortype	Reaksjons~~POS=TRUNC
Kardiovaskulær system:
Hjerte	Beta	Økning i hyppigheten av sammentrekninger, ledning og kontraktilitet
Arterioler:
Hud og slimhinner	Alfa	Reduksjon
Av skjelettmuskler	Beta	Extension Reduction
Bukorganer	Alfa (mer)	Reduksjon
	Beta	Forlengelse
Wien	Alfa	Reduksjon
Åndedrettssystem:
Bronkiale muskler	Beta	Forlengelse
Fordøyelsessystemet:
Mage	Beta	Redusert motorfunksjon
Tarmene	Alfa	Reduksjon av sphincter
Milt	Alfa	Reduksjon
	Beta	Avslapping
Ekstern hemmelig del av bukspyttkjertelen	Alfa	Redusert sekresjon
Genitourinary system:	Alfa	Sphincter reduksjon
Blære	Beta	Slapper av exorcistmusklene
Mannlige seksuelle organer	Alfa	Utløsning
øyne	Alfa	Elev utvidet
Lær	Alfa	Økt svette
Spyttkjertler	Alfa	Isolering av kalium og vann
	Beta	Sekresjon av amylase
Endokrine kjertler:
Bukser i bukspyttkjertelen
Beta celler	Alfa (mer)	Redusert insulinsekresjon
	Beta	Økt insulinsekresjon
Alfa celler	Beta	Økt sekresjon av glukagon
8-cellers	Beta	Økt sekresjon av somatostatin
Hypothalamus og hypofysen:
Somatotrofы	Alfa	Økt sekresjon av STH
	Beta	Redusert sekresjon av STH
Laktotrofы	Alfa	Redusert sekresjon av prolaktin
Tireotrofy	Alfa	Redusert sekresjon av TSH
Kortikotrofy	Alfa	Økt sekresjon av ACTH
	beta	Redusert sekresjon av ACTH
Skjoldbruskkjertel:
Follikulære celler	Alfa	Redusert sekresjon av tyroksin
	Beta	Økt sekresjon av tyroksin
Parafollikulære (K) celler	Beta	Økt sekresjon av kalsitonin
Skjoldbruskkjertlene	Beta	Økt sekresjon av PTH
Nyrer	Beta	Økt reninsekresjon
Mage	Beta	Øk gastrinsekresjonen
Grunnleggende utveksling	Beta	Økning i oksygenforbruk
Leveren	?	Økning i glykogenolyse og glukoneogenese fra glukoseutbytte; øke ketogenese med frigjøring av ketonlegemer
Fettvev	Beta	Økningen i lipolyse med frigjøring av frie fettsyrer og glyserol
Skjelettmuskler	Beta	Økning i glykolyse med frigjøring av pyruvat og laktat; reduksjon i proteolyse med en reduksjon i utbyttet av alanin, glutamin

Det er viktig å huske på at resultatene av intravenøs administrering av katekolaminer er ikke alltid tilfredsstillende reflekterer effekten av endogene forbindelser. Dette gjelder i hovedsak noradrenalin, fordi det står i kroppen stort sett ikke blodet, men direkte i den synaptiske spalten. Derfor endogent norepinefrin aktiveres, for eksempel, ikke bare de vaskulære a-receptors (økt blodtrykk), men også hjerte beta-reseptorene (hjertebank), mens administrasjon av noradrenalin ytre ledninger hovedsakelig til aktivering av vaskulære a-reseptor og refleks (via vagus) demping hjerteslag.

Lavdoser av epinefrin aktiverer hovedsakelig beta-reseptorene i muskelkarene og hjertet, noe som resulterer i en dråpe i perifer vaskulær motstand og øker minuttets volum i hjertet. I noen tilfeller kan den første effekten dominere, og etter administrering av adrenalin utvikles hypotensjon. Ved høyere doser av adrenalin og aktiverer a-reseptorer er ledsaget av øket perifer vaskulær motstand og hjerteminuttvolum bakgrunn vekst fører til øket blodtrykk. Imidlertid er dets effekt på vaskulære beta-reseptorer også bevart. Som et resultat overstiger økningen i systolisk trykk den tilsvarende verdien av diastolisk trykk (økning i pulstrykk). Med innføringen av til og med store doser begynne å dominere alfa-mimetiske effekter av adrenalin: systolisk og diastolisk blodtrykk, økte i parallell, under påvirkning av noradrenalin.

Effekten av katekolaminer på metabolisme består av direkte og indirekte effekter. Den første er realisert hovedsakelig gjennom beta-reseptorer. Mer komplekse prosesser er forbundet med leveren. Selv om forbedringen av hepatisk glykogenolyse tradisjonelt er vurdert som resultat av beta-reseptor aktivering, er det også data om involvering av alfa-reseptorer i dette. Medierte effekter av katecholaminer er forbundet med moduleringen av sekresjonen av mange andre hormoner, for eksempel insulin. I adrenalins virkning på sin sekresjon dominerer den alfa-adrenerge komponenten tydelig, siden det er vist at noe stress er ledsaget av inhibering av insulinsekresjon.

Kombinasjonen av direkte og indirekte effekter av katecholaminer forårsaker hyperglykemi, ikke bare assosiert med en økning i den hepatiske produksjonen av glukose, men også med inhibering av dets utnyttelse av perifert vev. Accelerasjon av lipolyse forårsaker hyperlipacidemi med økt levering av fettsyrer til leveren og intensivering av produksjonen av ketonlegemer. Styrking av glykolyse i musklene fører til økt produksjon i blod laktat og pyruvat, som sammen med glycerol frigjøres fra fettvev, er forløperen til hepatisk glukoneogenese.

Regulering av sekresjon av katekolaminer. Likheten av produktene og fremgangsmåter for reaksjon av det sympatiske nervesystemet og binyremargen var grunnlaget for å kombinere disse strukturene til et enkelt legeme sympathoadrenal system frigivelse nevrale og hormonelle koblingen. Forskjellige afferente signaler er konsentrert i hypotalamus og sentrene i ryggmargen og medulla oblongata fra hvilken utgår efferente pakkesvitsje på preganglionic neuron cellelegemer som befinner seg i lateral horn av ryggmargen ved nivået for den cervikale VIII - II-III lumbale segmenter.

Preganglionic aksoner av disse cellene forlater ryggmargen og danner synaptiske forbindelser med nervecellene er lokalisert i den ganglia av det sympatiske kjeden, eller den binyremarg-celler. Disse er kolinerge preganglionic fibre. Den første grunnleggende forskjellen av postganglionic sympatiske neuroner og adrenale kromaffinceller består i at den sistnevnte blir overført til det innkommende signalet det kolinerge neuro-ledning (postganglionic adrenerge nerver) og humoral ved å fremheve adrenerg forbindelse til blod. Den andre forskjellen er redusert til postganglionic nerver som produserer noradrenalin, mens binyremargen celler - fortrinnsvis adrenalin. Disse to stoffer har forskjellige virkninger på stoffet.