Fysiologiske effekter av skjoldbruskkjertelhormoner og virkemekanismen

Skjoldbruskhormoner har et bredt spekter av handlinger, men mest av alt påvirker deres effekt cellekjernen. De kan direkte påvirke prosessene som forekommer i mitokondriene, så vel som i cellemembranen.

I pattedyr og mennesker er skjoldbruskhormoner spesielt viktige for utviklingen av sentralnervesystemet og for veksten av kroppen som helhet.

Det har vært kjent stimulerende effekt av disse hormonene på hastigheten av oksygenforbruk (kalori-gen effekt) i hele kroppen, så vel som de individuelle vev og subcellulære fraksjoner. Essensiell rolle i mekanismen for fysiologiske kalori-gen virkning av T- ₄ og T ₃ kan spille stimulering av syntesen av slike enzymproteiner som under drift bruker energien av adenosintrifosfat (ATP), for eksempel, som er følsomme for oubainu membran natrium-kalium-ATPase som hindrer ansamling av intracellulære natriumioner. Tyroidhormoner i kombinasjon med adrenalin og insulin kan direkte forbedre cellulært opptak av kalsium og økningen i konsentrasjonen av cyklisk adenosin monophosphoric syre (cAMP), så vel som aminosyrer og sukkere transport over cellemembranen.

En spesiell rolle spilles av skjoldbruskkjertelhormoner ved regulering av kardiovaskulære systemets funksjon. Takykardi med tyrotoksikose og bradykardi med hypothyroidisme er karakteristiske tegn på skjoldbruskstabilitet. Disse (så vel som mange andre) manifestasjoner av skjoldbrusk sykdommer i lang tid tilskrives en økning i sympatisk tone under påvirkning av skjoldbruskhormoner. Foreløpig er imidlertid viste det seg at et høyt innhold av sistnevnte i legemet fører til en reduksjon av syntese av adrenalin og noradrenalin i binyrene og reduksjon av konsentrasjoner av katekolaminer i blod. Med hypothyroidisme øker konsentrasjonen av katecholaminer. Data om redusert nedbrytning av katecholamin i forhold til overskudd av skjoldbruskhormonnivåer i kroppen ble ikke bekreftet. Mest sannsynlig, som i seg selv (uten deltakelse av adrenerge mekanismer) for påvirkning av tyroidhormoner på vevet endrer sensitiviteten av sistnevnte til katekolaminer og formidler av de parasympatiske påvirkninger. Faktisk, med hypothyroidisme, er det beskrevet en økning i antall beta-adrenoreceptorer i en rekke vev (inkludert hjertet).

Mekanismer for penetrasjon av skjoldbruskhormoner i celler har ikke blitt studert nok. Uavhengig av om passiv diffusjon eller aktiv transport foregår her, trenger disse hormonene raskt til målceller. Bindingsseter for T ₃ og T ₄ er funnet ikke bare i cytoplasma, mitokondrier og kjernen, men også på cellemembranen, men det er i den kjernefysiske kromatin av celler inneholder områder som best oppfyller kriteriene for hormonelle reseptorer. Affiniteten av de tilsvarende proteiner til forskjellige analoger av T ₄ er vanligvis proporsjonal med den biologiske aktivitet av sistnevnte. Graden av sysselsetting av slike steder er i noen tilfeller proporsjonal med størrelsen av den cellulære reaksjonen på hormonet. Binding av skjoldbruskkjertelhormoner (overveiende T3) i kjernen formidles av ikke-histon-kromatinproteiner, hvis molekylmasse etter solubilisering er ca. 50.000 dalton. For kjernefysiske virkninger av skjoldbruskkjertelhormoner, etter all sannsynlighet, er det ikke nødvendig med foreløpig interaksjon med cytosolproteinene, som beskrevet for steroidhormoner. Konsentrasjon av nukleære reseptorer som regel særlig store i vev som er kjent for å være følsomme for thyroid hormon (fremre flik av hypofysen, leveren), og meget lav i milten og testiklene, som er rapportert å ikke reagere på T ₄ og T ₃.

Etter å ha interaksjon med reseptorer av tyreoideahormonene kromatin RNA-polymerase-aktiviteten øker tilstrekkelig hurtig og øker dannelsen av høy molekylvekt RNA. Det er vist at i tillegg til generalisert virkning på genomet, kan Ts selektivt stimulere syntesen av RNA som koder for produksjon av spesifikke proteiner, slik som alfa2-makroglobulin i leveren veksthormonet i hypofysen cellene og muligens mitokondrisk enzymet alfa-glycerofosfat dehydrogenase, og cytoplasmiske eplesyre enzym . Ved fysiologiske konsentrasjoner av hormonet nukleære reseptorer på mer enn 90% bundet til T ₃, mens T4 er til stede i et kompleks med reseptorer i meget små mengder. Dette rettferdiggjør den visning som prohormon T4 og T ₃ som en sann thyroid hormon.

Regulering av sekresjon. T ₄ og T ₃ kan ikke bare avhenge av hypofysenes TTG, men også på andre faktorer, spesielt konsentrasjonen av jodid. Hovedregulatoren for skjoldbruskkjertelen er imidlertid fortsatt TSH, hvor sekresjonen er under dobbelt kontroll: fra siden av hypotalamisk TGH og perifere skjoldbruskhormoner. Hvis konsentrasjonen av sistnevnte øker, undertrykkes reaksjonen av TSH til TRH. TSH sekresjon hemmes ikke bare T ₃ og T ₄, men hypothalamus faktorer - somatostatin og dopamin. Samspillet mellom alle disse faktorene bestemmer den meget fine fysiologiske reguleringen av skjoldbruskfunksjonen i samsvar med de skiftende behovene til organismen.

TSH er et glykopeptid med en molekylvekt på 28.000 dalton. Den består av 2 peptidkjeder (underenheter), forbundet med ikke-kovalente krefter, og inneholder 15% karbohydrater; alfa-underenhet av TSH er ikke forskjellig fra det i andre polypeptidhormoner (LH, FSH, choriongonadotropin). Den biologiske aktiviteten og spesifisiteten til TSH skyldes beta-underenheten, som er separat syntetisert av skjoldbruskhypofysen og deretter festet til alfa-underenheten. Denne interaksjonen skjer ganske raskt etter syntese, siden de sekretoriske granulene i tyrotrofer inneholder i utgangspunktet et ferdigstillet hormon. Imidlertid kan et lite antall individuelle underenheter frigjøres under påvirkning av TRH i et ikke-likevektsforhold.

Hypofysen TSH sekresjon er svært følsom for endringer i konsentrasjonen av T- ₄ og T- ₃ i serum. Reduksjon eller økning av denne konsentrasjonen selv med 15-20% fører til gjensidig forskyvning i sekresjonen av TSH og dens reaksjon på eksogent TRH. Aktiviteten til T ₄ -5-deiodinase i hypofysen er spesielt høy, så serum T ₄ i den blir omdannet til T ₃ mer aktivt enn i andre organer. Dette er sannsynligvis grunnen til at reduksjon av T ₃ (under opprettholdelse av normal konsentrasjon av T ₄ i serum), den som registrerer i alvorlig netireoidnyh sykdommer sjelden fører til økt sekresjon av TSH. Skjoldbruskhormoner reduserer antall TGH-reseptorer i hypofysen, og deres hemmeffekt på TSH-sekresjon er bare delvis blokkert av proteinsyntesehemmere. Maksimal inhibering av TSH sekresjon oppstår lenge etter at den maksimale konsentrasjon av T- ₄ og T- ₃ i serum. Omvendt resulterer en kraftig nedgang i skjoldbruskhormonnivået etter fjernelse av skjoldbruskkjertelen i gjenopprettelsen av den basale sekresjonen av TSH og dens reaksjon på TRH bare noen få måneder eller enda senere. Dette må tas i betraktning ved vurdering av hypofyse-skjoldbruskkjertelen akse hos pasienter som behandles for skjoldbruskkjertelproblemer.

Hypothalamisk sekresjon stimulator TTG - tireoliberin (tripeptid piroglyutamilgistidilprolinamid) - er til stede i den største konsentrasjon i median forhøyningen og den krumme kjerne. Det er imidlertid funnet i andre deler av hjernen, så vel som i fordøyelsessystemet og bukspyttkjertelen, hvor funksjonen er dårlig forstått. Som andre peptidhormoner, interagerer TRH med membranreseptorene av hypofyseceller. Antallet av dem reduseres ikke bare under påvirkning av skjoldbruskhormoner, men også med en økning i selve TRH-nivået ("reduserende regulering"). Eksogen TGH stimulerer sekresjonen av ikke bare TSH, men prolactin, og hos enkelte pasienter med akromegali og kronisk nedsatt lever- og nyrefunksjon - og dannelse av veksthormon. Imidlertid er ikke TRHs rolle i den fysiologiske reguleringen av sekresjonen av disse hormonene etablert. Halveringstiden til eksogen TRH i humant serum er svært liten - 4-5 minutter. Skjoldbruskhormoner påvirker sannsynligvis ikke sin sekresjon, men problemet med regulering av sistnevnte forblir praktisk talt uutforsket.

I tillegg til den nevnte inhibitoriske effekten av somatostatin og dopamin på sekresjon av TSH, moduleres den av en rekke steroidhormoner. Således østrogener og orale prevensjons øke reaksjons TTG på TRH (muligens ved å øke antallet av reseptorer på membranen TRH fremre hypofyseceller), for å begrense bremsevirkningen av dopaminergiske legemidler og skjoldbruskkjertelhormoner. Farmakologiske doser av glukokortikoider reduserer den basale sekresjonen av TSH, dens reaksjon på TGH og økningen i kveldstimene. Imidlertid er den fysiologiske betydningen av alle disse modulatorene av TSH-sekresjon ukjent.

Således, i systemet med skjoldbruskfunksjon regulering, okkuperer tyrotrophene av hypofysenes fremre lobe det sentrale stedet, som utskiller TSH. Sistnevnte kontrollerer de fleste metabolske prosesser i skjoldbrusk parenchyma. Den viktigste akutte effekten reduseres til stimulering av produksjon og utskillelse av skjoldbruskhormoner, og kronisk - til hypertrofi og hyperplasi av skjoldbruskkjertelen.

På overflaten av membranen thyrocytes liggende spesifikke alfa-subenheten av TSH-reseptorer. Etter interaksjon med hormonet utfolder dem mer eller mindre standard for polypeptid-hormoner reaksjonssekvens. Hormone-reseptorkomplekset aktiverer adenylat-syklase som er lokalisert på den indre overflaten av cellemembranen. -Bindende protein guaninnukleotider, spiller sannsynligvis en rolle i interaksjonen konjugering gormonretseptornogo kompleks og enzym. Determinant stimulerende reseptor påvirkning cyclase, kan være (3-underenhet-tsa hormon. Mange TTG effekter, tilsynelatende mediert av dannelsen av cAMP fra ATP ved innvirkning av adenylatcyklase. Selv om gjeninnføres TTG fortsetter å binde seg til reseptorer thyrocytes, skjoldbruskkjertel for viss tid ikke kan behandles med gjentatt administrering av hormonet. Auto mekanisme av denne reaksjon for å TSH cAMP ukjent.

Dannet ved innvirkning av TSH cAMP samvirker med cytosoliske cAMP-bindende subenhet av proteinkinaser, som fører til deres adskillelse fra de katalytiske underenhetene og aktivering av sistnevnte, det vil si. E. Ved fosforylering av flere proteinsubstrater som endrer deres aktivitet og således metabolismen av alle celler. I skjoldbruskkjertelen er til stede og fosfoprotein fosfatase, gjenskape tilstanden av de tilsvarende proteiner. Kronisk virkning av TSH fører til en økning i volum og høyde av skjoldbruskepitelet; da øker antall follikulære celler også, noe som fører til at deres fremspring blir i kolloidal plass. I kulturen av thyreocytter fremmer TSH dannelsen av mikrofunksjonelle strukturer.

TSH reduserer først jodidkonsentreringsevnen til skjoldbruskkjertelen, sannsynligvis på grunn av den cAMP-medierte økningen i membranpermeabilitet som følger med membran depolarisering. Den kroniske effekten av TSH øker imidlertid dramatisk absorbsjonen av jodid, som tilsynelatende indirekte påvirkes av forbedringen av syntesen av bærermolekylene. Store doser jodid hindrer ikke bare transport og organisering av sistnevnte, men reduserer også responsen av cAMP til TSH, selv om de ikke forandrer sin effekt på proteinsyntese i skjoldbruskkjertelen.

TTG stimulerer direkte syntese og jodinering av tyroglobulin. Under påvirkning av TSH raskt og dramatisk øker oksygenforbruket i skjoldbruskkjertelen, noe som sannsynligvis skyldes ikke så mye med en økning i aktiviteten av de oksyderende enzymer, men med økt tilgjengelighet adenindifosfornoy syre - ADP. TTG øker det totale nivået av pyridin i skjoldbruskvevet, akselererer krets og fosfolipidsyntese i den, øker aktiviteten av fosfolipase Ag, som påvirker mengden av forløperen av prostaglandiner - arakidonsyre.

Katekolaminer stimulere aktiviteten av adenylatsyklase og proteinkinase skjoldbruskkjertelen, men deres spesifikke effekter (stimulering av dannelsen av kolloidale dråper og sekresjon av T- ₄ og T ₃ ) er tydelig bare ved et nedsatt innhold TTG bakgrunn. I tillegg til virkningen på thyrocytes, katekolaminer påvirke blodstrømmen i skjoldbruskkjertelen og forandre utvekslingen av tyroidhormoner i periferien, noe som i sin tur kan påvirke dens sekretorisk funksjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]