Rivastigmin

Rivastigmin lindrer underskudd i kognitiv funksjon på grunn av nedsatt kolinerg overføring ved demens på grunn av Alzheimers eller Parkinsons sykdom.

Indikasjoner Rivastigmin

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens på grunn av Alzheimers sykdom.

Symptomatisk behandling av mild til moderat demens hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

Utgivelsesskjema

• 1 kapsel inneholder rivastigmin hydrotartrat 2,4 mg, tilsvarer 1,5 mg rivastigmin, eller rivastigmin hydrotartrat 4,8 mg, tilsvarer 3 mg rivastigmin;
• Expipients: Mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, vannfri kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat;
• Kapselskall: gelatin, natriumlaurylsulfat, jernoksydgul (E 172), jernoksydrød (E 172) (3 mg kapsler), titandioksid (E 171).

Doseringsform. Harde kapsler.

Grunnleggende fysisk-kjemiske egenskaper:

• Harde kapsler 1,5 mg: Hard gelatinkapsler med ugjennomsiktig kropp og hette med gul farge; Kapselinnhold - pulver av nesten hvit til litt gul farge;
• Harde kapsler 3 mg: Hard gelatinkapsler med ugjennomsiktig kropp og appelsinfarget hette; Kapselinnhold - Pulver av nesten hvit til litt gul farge.

Farmakodynamikk

Rivastigmin er en karbamat-acetyl- og butyrylcholinesterase-hemmer; Det antas å fremme kolinerg overføring ved å bremse nedbrytningen av acetylkolin frigitt fra kolinerge nevroner med uforstyrret funksjon.

Rivastigmin samhandler med målenzymer for å danne et kovalent kompleks som midlertidig inaktiverer enzymer. Hos friske unge hanner reduserer en oral dose på 3 mg aktiviteten til acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæske (CSF) med omtrent 40% i løpet av de første 1,5 timene. Enzymaktiviteten går tilbake til baselineverdier omtrent 9 timer etter at den maksimale hemmende effekten er nådd. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var undertrykkelsen av AChE-aktivitet ved rivastigmin i CSF doseavhengig, opp til den høyeste dosen som ble studert, 6 mg to ganger daglig. Undertrykkelsen av butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF av 14 Alzheimers pasienter behandlet med rivastigmin var lik undertrykkelsen av AChE-aktivitet.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Rivastigmin er raskt og fullstendig absorbert. Maksimal konsentrasjon (Cmax) i plasma oppnås på omtrent 1 time. Som en konsekvens av interaksjon av medikamentet med målenzymet, kan man forvente omtrent 1,5 ganger høyere biotilgjengelighet enn med økende dose. Absolutt biotilgjengelighet etter doseadministrasjon

3 mg - omtrent 36% ± 13%. Matadministrasjon av rivastigmin bremser absorpsjonen (Tmax) med 90 minutter, reduserer Cmax og øker AUC med omtrent 30%.

Distribusjon: Rivastigminbinding til proteiner er omtrent 40%. Den passerer lett gjennom blod-hjerne-barrieren; Det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 1,8 - 2,7 l/kg.

Metabolisme-Rivastigmin omdannes raskt og omfattende (plasma-halveringstid omtrent 1 time), hovedsakelig ved hydrolyse, til et dekarbamylert produkt mediert av kolinesterase. In vitro hemmer denne metabolitten litt acetylkolinesterase (& lt; 10%).

Basert på in vitro-studier forventes ingen farmakokinetisk interaksjon med medisiner metabolisert ved følgende cytokrom-isoenzymer: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Basert på data fra in vitro-eksperimenter og dyrestudier, er de viktigste cytokrom P450-isoenzymer minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Den totale klaring av rivastigmin fra plasma etter intravenøs administrering i en dose på 0,2 mg var omtrent 130 l/time og falt til 70 l/time etter en dose på 2,7 mg intravenøst.

Eliminering: Rivastigmin finnes ikke uendret i urinen; Hovedveien for utskillelse er renal utskillelse i form av metabolitter. Etter administrering av L4C-rivastigmin, var renal utskillelse rask og nesten fullstendig (& gt; 90%) innen 24 timer.

Mindre enn 1% av den administrerte dosen skilles ut i avføringen. Ingen akkumulering av rivastigmin eller dens dekarbamylerte metabolitt er blitt påvist hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Farmakokinetisk analyse viste at nikotinadministrasjon økte oral clearance av rivastigmin med 23% hos pasienter med Alzheimers sykdom etter administrering av rivastigmin i kapsler i doser opp til 12 mg/dag.

Eldre voksne - Mens biotilgjengeligheten av rivastigmin hos eldre er høyere enn hos unge friske frivillige, har studier i Alzheimers sykdomspasienter i alderen 50 til 92 år ikke vist en endring i biotilgjengelighet med alderen.

Pasienter med leverfunksjon. Hos pasienter med mild til moderat leverdysfunksjon var Cmax av rivastigmin omtrent 60% høyere og AUC - mer enn dobbelt så høy som hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon var Cmax og AUC av rivastigmin mer enn dobbelt så høye som hos friske personer. Imidlertid ble det ikke funnet noen endringer i Cmax og AUC av rivastigmin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Dosering og administrasjon

Behandling bør initieres og overvåkes av en lege som er opplevd i diagnosen og behandlingen av Alzheimers demens eller demens på grunn av Parkinsons sykdom. Diagnose bør stilles i samsvar med gjeldende retningslinjer. Rivastigminbehandling bør bare settes i gang når omsorgspersoner er tilgjengelige for å overvåke pasientens inntak regelmessig.

Rivastigmin tas 2 ganger om dagen, morgenen og kvelden, sammen med mat. Kapsler skal svelges hele.

Den første dosen er 1,5 mg 2 ganger om dagen.

Dosetitrering: Den innledende dosen er 1,5 mg to ganger daglig. Hvis denne dosen tolereres godt, etter minst to ukers behandling, kan den økes til 3 mg to ganger daglig. Etterfølgende økning til 4,5 mg og deretter til 6 mg to ganger daglig skal være basert på god toleranse av strømdosen og er tillatt ikke tidligere enn etter to ukers behandling med denne dosen.

Hvis bivirkninger (f.eks. Kvalme, oppkast, magesmerter eller redusert appetitt), forekommer vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. Tremor) hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom, kan du prøve å hoppe over en eller flere doser. Hvis bivirkninger ikke forsvinner, bør den daglige dosen reduseres midlertidig til den tidligere godt tolererte dosen eller behandlingen bør suspenderes.

Vedlikeholdsdose: Den effektive dosen er 3-6 mg 2 ganger om dagen.

For å oppnå maksimal terapeutisk effekt, bør pasienter bruke den høyeste godt tolererte dosen. Den anbefalte maksimale dosen er 6 mg 2 ganger om dagen.

Vedlikeholdsbehandling kan videreføres så lenge det er til fordel for pasienten. Følgelig bør den kliniske fordelen med rivastigmin regelmessig revurderes, spesielt hos pasienter som får en dose på mindre enn 3 mg to ganger daglig. Hvis alvorlighetsgraden av demenssymptomer ikke har gått ned etter 3 måneders behandling, bør behandlingen seponeres. I tillegg bør seponering av behandlingen vurderes hvis tegn på terapeutisk effekt ikke lenger blir observert.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutses. Imidlertid ble den beste behandlingseffekten observert hos pasienter med Parkinsons sykdom med moderat alvorlig demens og hos pasienter med Parkinsons sykdom med visuelle hallusinasjoner.

Det er ikke utført noen kliniske studier som varer mer enn 6 måneder for å studere den terapeutiske effekten.

Gjenopptakelse av terapi.

Hvis behandlingen har blitt avbrutt i mer enn tre dager, bør den gjenopptas fra en dose på 1,5 mg to ganger daglig. Dosen skal deretter titreres som beskrevet ovenfor.

Nyre- og leverfunksjon.

På grunn av den økte effekten av stoffet i mild til moderat nyre- og leverinsuffisiens, anbefales det å justere dosen nøyaktig ved titrering i henhold til individuell toleranse. Rivastigmin Orion-kapsler kan brukes hos pasienter med alvorlig svekkelse av lever, forutsatt at nøye overvåking utføres.

Barn: Rivastigmin er ikke indikert for bruk hos barn.

Bruk Rivastigmin under graviditet

Hos dyr trenger rivastigmin og/eller metabolitter gjennom morkaken. Det er ingen kliniske data om bruk av rivastigmin under graviditet. Under peri- og postnatale studier ble det funnet forlengelse av graviditet. Rivastigmin skal ikke brukes hos gravide med mindre det er absolutt nødvendig.

Ammingsperiode: Rivastigmin har vist seg å skilles ut til melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin skilles ut til morsmelk. Derfor bør kvinner som mottar rivastigmin ikke amme.

Fruktbarhet: Dyrestudier har ikke vist noen bivirkninger på fruktbarhet og utvikling av embryoer og fostre. Effekten av rivastigmin på menneskelig fruktbarhet er ikke kjent.

Kontra

Dette medikamentet er kontraindisert hos pasienter med kjent overfølsomhet for rivastigmin, andre karbamatderivater, eller noen av hjelpestoffene i formuleringen.

Kontakt allergisk dermatitt i anamnesis, som skjedde mot bakgrunnen for påføring av stoffet som inneholder rivastigmin i form av en lapp.

Bivirkninger Rivastigmin

De vanligste bivirkningene inkluderer gastrointestinale lidelser, inkludert kvalme (38%) og oppkast (23%), spesielt under dosetitrering. Kliniske studier har vist at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn.

Forekomsten av bivirkninger er kategorisert som følger: veldig hyppig (≥1/10); hyppig (≥1/100, & lt; 1/10); sjelden (≥1/1000, & lt; 1/100); sjelden (≥1/10000 til & lt; 1/1000); veldig sjelden (& lt; 1/10000); Frekvens ukjent (kan ikke bestemmes ut fra tilgjengelige data).

Hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom, har bivirkninger blitt observert under rivastigminbehandling:

Infeksjoner og infeksjoner.

Svært sjelden: Urinveisinfeksjoner.

Psykiske lidelser.

Hyppig: agitasjon, forvirring, mareritt, angst.

Sjelden: søvnløshet, depresjon.

Veldig sjelden: hallusinasjoner.

Frekvens ukjent: aggresjon, rastløshet.

Nervesystemets side.

Veldig ofte: svimmelhet.

Hyppig: hodepine, døsighet, skjelving.

Sjelden: synkope.

Sjelden: anfall.

Svært sjelden: Ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av Parkinsons sykdom).

Kardiovaskulært system.

Sjelden: angina pectoris.

Svært sjelden: Arytmier (inkludert bradykardi, atrie-ventrikulær nodeblokk, atrieflimmer og takykardi), arteriell hypertensjon.

Frekvens ukjent: Sinus nodes svakhetssyndrom.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast, diaré.

Hyppig: magesmerter og dyspepsi.

Sjelden: magesår og tolvfugler.

Ekstremt sjelden: blødning fra mage-tarmkanalen, pankreatitt.

Frekvens ukjent: Noen tilfeller av alvorlig oppkast har blitt assosiert med spiserørbrudd.

Metabolske og ernæringsmessige lidelser.

Veldig vanlig: Anorexia.

Hyppig: redusert appetitt.

Frekvens ukjent: Dehydrering.

Hepatobiliary System.

Sjelden: Heving av leverparametere.

Frekvens ukjent: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svette.

Sjelden: utslett.

Frekvens ukjent: Pruritus, allergisk dermatitt (formidlet).

Generelle forstyrrelser.

Ofte: Økt tretthet, Asthenia, Malaise.

Sjelden: tilfeldig fall.

Forskningsresultater.

Hyppig: reduksjon i kroppsvekt.

Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom, er det observert bivirkninger under rivastigminbehandling:

Psykiske lidelser.

Hyppig: søvnløshet, angst, rastløshet, hallusinasjoner, depresjon.

Frekvens ukjent: aggresjon.

Nervesystemets side.

Veldig vanlig: Tremor.

Hyppig: svimmelhet, døsighet, hodepine, forverring av Parkinsons sykdom, bradykinesi, dyskinesi, hypokinesi, koghjulfenomen.

Sjelden: dystoni.

Kardiovaskulært system.

Hyppig: bradykardi, arteriell hypertensjon.

Sjelden: atrieflimmer, atrial ventrikulær nodeblokk, arteriell hypotensjon.

Frekvens ukjent: Sinus nodes svakhetssyndrom.

Mage-tarmkanalen.

Svært ofte: kvalme, oppkast.

Hyppig: diaré, redusert appetitt, magesmerter og dyspepsi, økt spyttutskillelse.

Hepatobiliary System.

Frekvens ukjent: hepatitt.

Hud og subkutant vev.

Hyppig: økt svette.

Frekvens ukjent: allergisk dermatitt (formidlet).

Muskel- og skjelettsystem og bindevev:

Hyppig: muskelstivhet.

Metabolske og ernæringsmessige lidelser.

Hyppig: Anoreksi, dehydrering.

Generelle forstyrrelser.

Svært ofte: et tilfeldig fall.

Hyppig: Økt tretthet, Asthenia, Gangforstyrrelse, Parkinson-gangart.

Overdose

Symptomer: De fleste overdoseringstilfeller presenterte ingen kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle pasienter fortsatte behandling med rivastigmin innen 24 timer.

Ved moderat forgiftninger, kolinerg toksisitet med muskarin-symptomer som miose, flush, fordøyelsesforstyrrelser inkludert magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, bradykardi, bronkospasm og økt brakhial sekresjon, hyperhidrose, ufunksjonær urinensa og/eller-bonkial sekresjon, hyperhidrose og salvansklasmasmasmasmasmasmasmonchoscial sekresjoner, hyperhidkardi, salvansk og økningsresekialsekrete, hyperhidycardia og salvansk-hyperasjon, bronchosma og økt bronkospasm og økt bronsehyperasjon, hyperhid. har blitt rapportert.

I mer alvorlige tilfeller kan nikotineffekter som muskelsvakhet, fascikulasjoner, anfall og luftveisstopp med mulig død utvikle seg.

I tillegg har forekomster av svimmelhet, skjelving, hodepine, døsighet, forvirring, arteriell hypertensjon, hallusinasjoner og ubehag blitt observert i perioden etter markedsføring.

Behandling: Siden halveringstiden for rivastigmin fra blodplasma er omtrent 1 time og varigheten av acetylkolinesterase-hemming er omtrent 9 timer, i tilfeller av asymptomatisk overdose anbefales det ikke å ta neste dose rivastigmin innen 24 timer. Ved overdose med alvorlig kvalme og oppkast, bør antiemetika vurderes. I tilfelle av andre bivirkninger, bør symptomatisk terapi brukes.

Atropin kan administreres i tilfelle alvorlig overdose. Den anbefalte startdosen med atropinsulfat er 0,03 mg/kg med påfølgende økninger avhengig av kliniske tegn. Bruken av scopolamin som motgift anbefales ikke.

Interaksjoner med andre legemidler

Som en kolinesteraseinhibitor kan rivastigmin øke effekten av muskelavslappende midler som succinylcholine under anestesi. Forsiktighet anbefales i valg av bedøvelsesmidler. Om nødvendig kan dosejustering eller midlertidig seponering av behandlingen vurderes.

På grunn av dets farmakodynamiske effekter, bør rivastigmin ikke brukes med annen kolinomimetikk; Det kan også samhandle med antikolinergiske medisiner som oksybutynin, tolterodin.

Tilsetningseffekter som fører til bradykardi (som kan føre til synkope) er rapportert med kombinert bruk av forskjellige betablokkere (inkludert atenolol) og rivastigmin. Den største risikoen er assosiert med kardiovaskulære betablokkere, men det har også vært rapporter om pasienter som har brukt andre betablokkere. Dermed bør det utvises forsiktighet når du kombinerer rivastigmin med betablokkere, så vel som med andre medisiner som forårsaker bradykardi (f.eks. Klasse III antiarytmiske midler, kalsiumkanalantagonister, digitalis glykosider, pilocarpine).

Siden bradykardi er en risikofaktor for utvikling av paroksysmal ventrikulær takykardi (torsades de pointes), kombiner rivastigmin med medisiner som kan føre til paroksysmal ventrikk, takykardi (torsades de pointes), som antipsykotisk medikamenter, i.e.e.e.e.ehamothiaze (ChoNoSt), i.e.e.e. (Sulpirid, sultoprid, amisulpride, thiapride, veralipride), pimozid, haloperidol, drroperidol, cisapride, citalopram, difenamyl, erytromycin, og pynt-Be-bindokin ( nødvendig.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluxetin ble funnet under studier på friske frivillige. Rivastigmin påvirker ikke økningen i protrombintid under effekten av warfarin. Når samtidig administrering av digoksin og rivastigmin, ble det ikke påvist uønsket effekt på hjerteledning.

Metabolske interaksjoner virker usannsynlig, selv om rivastigmin kan hemme butyrylcholinesterase-mediert metabolisme av andre medisiner.

Lagringsforhold

Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C utenfor rekkevidde for barn.

Spesielle instruksjoner

Frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med økende dose. Hvis behandlingen blir avbrutt i mer enn noen få dager, bør den gjenopptas med en dose på 1,5 mg to ganger daglig for å redusere sannsynligheten for bivirkninger (f.eks. Oppkast).

I løpet av bruken av legemidlet etter registrering ble data om utvikling av allergisk dermatitt (formidlet) hos noen pasienter når de brukte rivastigmin uavhengig av administrasjonsveien (oral, transdermal) oppnådd. I disse tilfellene bør bruken av stoffet seponeres.

Pasienter og deres omsorgspersoner bør informeres om muligheten for å utvikle relevante reaksjoner på en passende måte.

Dosetitrering: Bivirkninger (f.eks. Arteriell hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med demens på grunn av Alzheimers sykdom og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelving, hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom) har blitt observert kort tid etter doseøkning. De kan avta etter dosereduksjon. I andre tilfeller ble stoffet avviklet.

Gastrointestinale forstyrrelser, som kvalme og oppkast, har blitt observert spesielt i begynnelsen av behandlingen og med dose opptrapping. Bivirkninger er hyppigere hos kvinner.

Hos pasienter som utvikler tegn på dehydrering, som et resultat av langvarig diaré eller oppkast, anbefales intravenøs væskeadministrasjon og dosereduksjon eller seponering av rivastigminbehandling på grunn av mulig risiko for alvorlige komplikasjoner.

Ved Alzheimers sykdom kan det være en reduksjon i kroppsvekt assosiert med bruk av kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin. Pasientens vekt bør overvåkes under terapi.

Ved alvorlig oppkast assosiert med rivastigminbehandling anbefales en passende dosejustering. Noen tilfeller av alvorlig oppkast har blitt assosiert med spiserøresbrudd. Spesielt har slike fenomener blitt observert etter dose opptrapping eller bruk av høye doser rivastigmin.

Rivastigmin kan føre til bradykardi, som er en risikofaktor for utvikling av paroksysmale ventrikulære torsades de-peker, hovedsakelig hos pasienter med risikofaktorer. Legemidlet bør brukes med forsiktighet hos pasienter med økt risiko for å utvikle paroksysmale ventrikulære torsades de peker (torsades de pointes), f.eks. Pasienter med ukompensert hjertesvikt, pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt, pasienter med bradyarrytmi, tendens til hypokalemia eller hypomagnesemia eller i samtidig bruk med medisiner som induserer QT-intervall og/eller med paroksysmal ventrikk-takykard (Torsades De-poeng).

Som med andre kolinomimetika, bør det utvises forsiktighet når du foreskriver rivastigmin hos pasienter med sinusnodes svakhetssyndrom eller ledningsforstyrrelser (sinusnodeblokk, atrial-ventrikulær nodeblokk).

Som andre kolinerge stoffer, kan rivastigmin øke magesaftsekresjonen. Det bør utvises forsiktighet når du forskriver medikamentet til pasienter med aktiv gastrisk eller duodenalsår eller disponering for disse forholdene.

Kolinesterasehemmere bør administreres med forsiktighet hos pasienter med en historie med astma eller obstruktiv lungesykdom.

Kolinomimetika kan indusere eller forverre hindring og anfall i urinveiene. Forsiktighet bør utvises når man behandler pasienter som er disponert for disse patologiene.

Muligheten for å bruke rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens på grunn av Alzheimers eller Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelseshemming (f.eks. Aldersrelatert nedgang i kognitiv funksjon) har ikke blitt undersøkt.

Som andre kolinomimetika, kan rivastigmin forverring eller indusere ekstrapyramidale symptomer. Hos pasienter med demens på grunn av Parkinsons sykdom har det vært tilfeller av forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, gangforstyrrelser) og økt frekvens av skjelving. I noen tilfeller måtte rivastigminbehandling seponeres på grunn av disse fenomenene (nemlig frekvensen av medikamentuttak på grunn av skjelving var 1,7% i rivastigmingruppen og 0% i placebogruppen). Klinisk overvåking av disse hendelsene anbefales.

Pasienter med nedsatt lever- og nyrefunksjon

En hyppigere utvikling av bivirkninger kan observeres hos pasienter med klinisk signifikant lever- og nyrefunksjon. Det anbefales å titrere dosen av rivastigmin nøye i henhold til individuell toleranse i denne kategorien av pasienter. Bruken av rivastigmin hos pasienter med alvorlig leverfunksjon har ikke blitt studert.

Pasienter med kroppsvekt mindre enn 50 kg

Pasienter med kroppsvekt mindre enn 50 kg er mer utsatt for utvikling av bivirkninger, så det er stor sannsynlighet for seponering av behandlingen med stoffet hos slike pasienter.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten når du kjører motortransport eller andre mekanismer.

Alzheimers sykdom kan føre til en gradvis forverring av evnen til å drive og betjene maskiner. I tillegg kan rivastigmin forårsake svimmelhet og døsighet, spesielt i begynnelsen av behandlingen og med doseøkning. Som et resultat har rivastigmin en ubetydelig eller moderat effekt på evnen til å kjøre kjøretøy og betjene mekanismer. Derfor bør evnen til pasienter med demens som får rivastigmin til å kjøre motorvogner eller betjene komplekse mekanismer, med jevne mellomrom vurderes av den behandlende legen.

Holdbarhet

5 år.