Antihypoksider

Antihypoksanter - legemidler som kan forebygge, redusere eller eliminere manifestasjoner av hypoksi på grunn av vedlikehold av energimetabolisme i et regime som er tilstrekkelig til å bevare cellens struktur og funksjonelle aktivitet, selv i nivået av det tillatte minimum.

En av de universelle patologiske prosessene på cellenivå for alle kritiske tilstander er det hypoksiske syndromet. I kliniske termer "ren" hypoksi er sjelden, oftest kompliserer løpet av den underliggende sykdom (sjokk, massive blodtap, respirasjonssvikt av forskjellig karakter, hjertesvikt, koma, kolaptoidnye reaksjoner, hypoksi fosteret under graviditet, fødsel, anemi, kirurgiske inngrep og et al.).

Begrepet "hypoksi" refererer til betingelsene der inntaket i O2-cellen eller dets bruk i det ikke er tilstrekkelig til å opprettholde optimal energiproduksjon.

Kraftunderskudd, den underliggende formen på en hvilken som helst hypoksi, fører til kvalitativt den samme type av metabolske og strukturelle forandringer i forskjellige organer og vev. Irreversible forandringer og celledød i hypoksi på grunn av brudd på mange metabolske baner i cytoplasma og mitokondriene, forekomsten av acidose ved aktivering av fri radikal oksidering skade på biologiske membraner, som gjelder både det ytterste lipid bilaget og membranproteiner, inkludert enzymer. Således utilstrekkelig energiproduksjon i mitokondriene etter hypoksi fører til diverse utvikling av ugunstige forandringer som igjen forstyrrer mitokondriefunksjon og resulterer i en enda større energiunderskudd, noe som til slutt kan føre til irreversibel skade og celledød.

Krenkelse av energibehovet til cellen som en nøkkelforbindelse i dannelsen av det hypoksiske syndromet, legger oppgiften til farmakologi til å utvikle betyr å normalisere energiomsetningen.

[1], [2], [3], [4]

Hva er antihypoksanter?

De første svært effektive antihypoksantene ble opprettet på 60-tallet. Det første legemidlet av denne typen var gutimin (guanyltiourea). I modifikasjonen av guatemalitetsmolekylet ble den spesielle betydningen av tilstedeværelsen av svovel i sammensetningen vist, siden dens erstatning med O2 eller selen helt fjernet beskyttelseseffekten av guatimin under hypoksi. Derfor fulgte et videre søk på banen for å skape svovelholdige forbindelser og førte til syntesen av et enda mer aktivt antihypoksant amtisol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Formål amtizol i de første 15 - 20 minutter etter massivt blodtap resulterer i et eksperiment for å redusere størrelsen av oksygenmangel og tilstrekkelig effektiv integrering av beskyttende kompenserende mekanismer som bidrar til bedre toleranse mot bakgrunnen blodtap kritisk reduksjon i blodvolum i omløp.

Bruken av amtisol under kliniske forhold gjorde det mulig å trekke en lignende konklusjon om betydningen av tidlig administrering for å øke effektiviteten av transfusjonsterapi ved massiv blodtap og forebygging av alvorlige forstyrrelser i vitale organer. I disse pasientene, etter administrasjon av amtisol, økte motoraktiviteten tidlig, dyspnø og takykardi redusert, og blodstrømmen kom tilbake til normal. Det er verdt å merke seg at ingen av pasientene hadde purulente komplikasjoner etter kirurgiske inngrep. Dette skyldes amtisols evne til å begrense dannelsen av pograumatisk immunosuppresjon og redusere risikoen for smittsomme komplikasjoner av alvorlige mekaniske skader.

Amtizol og guthimin forårsaker utprøvde beskyttende effekter av aspirert hypoksi. Amtizol reduserer oksygenforsyningen av vev og på grunn av dette forbedrer tilstanden til de opererte pasientene, øker motoraktiviteten i de tidlige perioder av den postoperative perioden.

Gutimin har en klar nefrobeskyttende effekt i nyre-iskemi i forsøket og klinikken.

Dermed vil det eksperimentelle og kliniske materialet danne grunnlag for følgende generaliserende konklusjoner.

1. Legemidler så gutimine amtizol og som har en ekte beskyttende effekt under forhold med oksygenunderskudd av forskjellig opprinnelse som ligger til grunn for suksess for andre behandlinger, som effektivitet mot påførings antihypoxants utvikling som ofte er avgjørende for å redde pasientens liv i en nødssituasjon.
2. Antihypoxants virker på den cellulære, og ikke på det systemiske nivået. Dette uttrykkes i evnen til å opprettholde funksjonene og strukturen til ulike organer under forholdene med regional hypoksi, som bare påvirker individuelle organer.
3. Klinisk bruk av antihypoksanter krever en grundig undersøkelse av mekanismer for deres beskyttende virkning med sikte på å klargjøre og utvide indikasjoner for bruk, utvikling av nye, mer aktive stoffer og mulige kombinasjoner.

Virkemekanismen for guatimin og amtisol er kompleks og ikke fullt ut forstått. Ved gjennomføringen av den antihypoksiske effekten av disse legemidlene er en rekke problemstillinger viktige:

1. Redusere oksygenbehovet i kroppen (organ), som tilsynelatende er basert på økonomisk bruk av oksygen. Dette kan være et resultat av undertrykkelse av ikke-fosforylerende oksidasjonsarter; spesielt har det blitt fastslått at gutimin og amtisol kan undertrykke prosesser med mikrosomal oksidasjon i leveren. Disse antihypoksiske legemidlene hemmer også reaksjoner av friradikaloksydasjon i forskjellige organer og vev. O2 kan også spises som følge av en total reduksjon i respiratorisk kontroll i alle celler.
2. Vedlikehold av glykolyse under betingelser med rask selvbegrensning under hypoksi på grunn av akkumulering av overflødig laktat, utvikling av acidose og uttømming av NAD-reserven.
3. Vedlikehold av strukturen og funksjonen av mitokondrier under hypoksi.
4. Beskyttelse av biologiske membraner.

Alle antihypoksanter påvirker i noen grad prosessene for friradikaloksydasjon og endogent antioxidantsystem. Denne effekten er en direkte eller indirekte antioxidant effekt. Indirekte virkninger er iboende i alle antihypoksanter, den direkte kan være fraværende. Indirekte sekundær antioksidant virkning følger av de viktigste tiltak antigipoksantov - å opprettholde et tilstrekkelig høyt energipotensialet celler ved O2-mangel, som i sin tur hindrer uønskede metabolske endringer som til slutt fører til aktivering av fri radikal oksidering inhibering og antioksidantsystem. Amtizol har både en indirekte og direkte antioxidant effekt, i guatimina er direkte virkning mye svakere.

Et visst bidrag til antioxidant-effekten bidrar også til at gutimin og amtizol har evne til å hemme lipolyse og dermed redusere mengden av fettsyrer som kan gjennomgå peroksidoksydasjon.

Den totale antioksidant effekten av disse antihypoksantene manifesteres av en reduksjon i akkumulering i vev av lipidhydroperoksider, dienkonjugater, malonisk dialdehyd; Også inhiberingen av innholdet av redusert glutation og aktivitetene av superoksiddismutase og katalase.

Dermed har resultatene fra eksperimentelle og kliniske studier vist lovende utviklingen antihypoxants. For tiden er en ny formulering amtizol som et lyofilisert medikamentflasker. Mens hele verden er kjent bare noen få legemidler som brukes i medisinsk praksis, med anti-hypoksisk handling. For eksempel, trimetazidine preparat (preduktal «Servier» selskap) er beskrevet som en enkelt antihypoxant stabilt oppviser beskyttende egenskaper for alle former av iskemisk hjertesykdom, som er sammenlignbare eller bedre enn aktiviteten av de mest effektive kjente antiginalnye hjelp av det første trinn (nitrater, B-blokkere og kalsium-antagonister) .

En annen kjent antihypoksant er den naturlige bæreren av elektroner i respiratorisk kjede cytokrom c. Eksogent cytokrom c er i stand til å interagere med cytokrom-c-deficiente mitokondrier og stimulere deres funksjonelle aktivitet. Cytokrom c evne til å trenge gjennom skadede biologiske membraner og stimulere prosessene for energiproduksjon i en celle er et fast etablert faktum.

Det er viktig å merke seg at under normale fysiologiske forhold er biologiske membraner dårlig permeable for eksogent cytokrom c.

I medisinsk praksis brukes en annen naturlig komponent i den respiratoriske mitokondrialkjeden, ubiquinon (ubinon).

I praksis blir også antihypoksantolifenet introdusert, som er et syntetisk polyquinon. Oliphen er effektiv i patologiske forhold med hypoksisk syndrom, men en sammenlignende studie av olipen og amtizol har vist stor terapeutisk aktivitet og amtisolsikkerhet. Opprettet et antihypoksantisk meksidol, som er en succinat antioksidant emoksipin.

Utprentet antihypoksisk aktivitet har individuelle representanter for en gruppe av såkalte energiproduserende forbindelser, spesielt kreatinfosfat, som gir anaerob resyntese av ATP under hypoksi. Kreatin preparater (Neoton) i høye doser (10 til 15 g per 1 infusjon) viste seg å være anvendbare i myokardinfarkt, kritiske hjertearytmier, iskemiske slag.

ATP og andre fosforylerte forbindelser (fruktose-1, 6-difosfat, glukose-1-fosfat) oppviser lav antihypoksisk aktivitet på grunn av en nesten fullstendig defosforylering i blod og tilføyelser til cellene i form av energisk nedsatte.

Antihypoksisk aktivitet bidrar selvsagt til de terapeutiske effektene av pyracetam (nootropil), som brukes som middel for metabolisk terapi, praktisk talt ikke giftig.

Antall nye antihypoksanter som tilbys for studie, øker raskt. N. Yu. Semigolovsky (1998) gjennomførte en komparativ studie av effekten av 12 antihypoksanter av innenlandsk og utenlandsk produksjon i kombinasjon med intensiv behandling av hjerteinfarkt.

Antihypoksisk effekt av rusmidler

Oksygenkrevende vevsprosesser betraktes som et mål for virkningen av antihypoksanter. Forfatteren viser til at moderne metoder for medikament for hindring og behandling av både primære og sekundære hypoksi basert på bruk antihypoxants stimulere transport av oksygen til vevet og kompensere den negative metabolske endringer som følge av mangel på oksygen. En lovende tilnærming er basert på bruk av farmakologiske midler som er i stand til å endre intensiteten av den oksidative metabolisme, noe som gjør det mulig å bearbeide resirkulering vev oksygen kontroll. Antihypoksanter - benzopomin og azamopin utøver ikke undertrykkende effekter på mitokondrielle fosforyleringssystemer. Tilstedeværelsen av den inhiberende virkning av testsubstansene på peroksydasjonsreaksjoner prosesser av forskjellig art antyder effekten av forbindelsene av angitte gruppe heter i den samlede kjeden radikaldannelse. Muligheten for at antioksidantvirkningen er forbundet med direkte reaksjon av teststoffene med frie radikaler, er ikke utelukket. I begrepet farmakologisk beskyttelse av membraner i hypoksi og iskemi spiller inhiberingen av LPO-prosesser utvilsomt en positiv rolle. Først og fremst hindrer oppbevaring av antioksidantreserven i cellen celleoppløsningen av membranstrukturen. Konsekvensen av dette er å holde den funksjonelle aktiviteten til det mitokondrielle apparat, som er en av de viktigste betingelser for å opprettholde levedyktigheten av celler og vev i en hard, deenergiziruyuschih effekter. Lagring av membranen organisasjon vil skape gunstige betingelser for diffusjon av oksygenstrømmen mot interstitiell fluid - cellenes cytoplasma - mitochondrion, er essensielt for å opprettholde den optimale konsentrasjon av O2 i sonen for gjensidig påvirkning med tsigohromom. Bruk av antihypoksiske midler av benzomopin og guatimin økte overlevelsesgraden av dyr etter klinisk død med henholdsvis 50% og 30%. Legemidlene ga mer stabil hemodynamikk i postresusasjonsperioden, bidro til en reduksjon i melkesyre i blodet. Gutimin hadde en positiv effekt på grunnlinjen og dynamikken til de studerte parametrene i gjenopprettingsperioden, men mindre uttalt enn i benzomopin. Resultatene indikerer at benzomopin gutimine og gir forebyggende beskyttende effekt på å dø av blodtap og bidra til overlevelse av dyrene etter 8 minutter av klinisk død. Når man studerer teratogene og embryo aktivitet av syntetisk antihypoxant - benzomopina - dose 208,9 mg / kg kroppsvekt med fra 1 til 17 dager drektighetsperioden var delvis dødelig for gravide kvinner. Forsinkelsen i embryonisk utvikling er tydeligvis forbundet med en generell toksisk effekt på moren til en høy dose av en antihypoksant. Således, når den administreres benzomopin til drektige rotter ved en dose på 209,0 mg / kg, fra 1. Til 17. Eller 7. Til 15. Dag av svangerskapet fører til teratogen virkning, men har en svak effekt embryo potensial .

Den antihypoksiske effekten av benzodiazepinreceptoragonister er vist i verkene. Etterfølgende klinisk bruk av benzodiazepiner bekreftet deres høye effekt som antihypoksiske midler, selv om mekanismen for denne effekten ikke er klar. I forsøket er tilstedeværelsen i hjernen og i noen perifere organer av reseptorene for eksogene benzodiazepiner vist. I eksperimenter på mus diazepam skiller klart utviklingstid respirasjon rytmeforstyrrelser, kramper og hypoksiske utseende øker varigheten av livet til dyrene (i doser på 3, 5, 10 mg / kg - i levealderen i studiegruppen var henholdsvis - 32 ± 4.2 58 ± 7 , 1 og 65 ± 8,2 min, i kontrollen 20 ± 1,2 min). Det antas at den antihypoksiske effekt forbundet med benzodiazepin benzodiazepinreseptoren system er ikke avhengig av GABA-erge kontroll, i det minste den type GABA reseptorer.

I en rekke nyere arbeider bevisende høy effektivitet antihypoxants ved behandling av hypoksisk-iskemisk hjerneskader i et antall av graviditet komplikasjoner (preeklampsi, fetoplacental insuffisiens, etc.), så vel som i nevrologisk praksis.

Regulatorer med en utprøvd antihapoksisk effekt inkluderer stoffer som: 

• inhibitorer av fosfolipaser (mecaprin, klorokin, batametason, ATP, indometacin);
• inhibitorer av cyklooksygenaser (omdannelse av arakidonsyre til mellomprodukter) - ketoprofen;
• inhibitor av tromboxansyntese - imidazol;
• aktivator av prostaglandinsyntese PC12-cinnarizin.

Korreksjon av hypoksiske lidelser bør være fullstendig, som involverer antigipoksangov, å ha en effekt på de forskjellige koblinger av den patologiske prosess, spesielt ved de første stadiene av oksidativ fosforylering, i stor grad lider av et underskudd av høye substrater, så som ATP.

Det er vedlikehold av ATP-konsentrasjonen på nivået av nevroner i forhold til hypoksi som blir spesielt signifikant.

Prosessene som ATP deltar i, kan deles inn i tre påfølgende trinn:

1. depolarisering av membraner, ledsaget av inaktivering av Na, K-ATPase og lokal økning i ATP-innhold;
2. sekresjon av mediatorer, ved hvilke aktivering av ATPase og økte ATP utgifter observeres;
3. utgifter til ATP kompenserende inkludert systemet for dets resyntese, som er nødvendig for repolarisering av membraner, fjerning av Ca fra terminaler av nevroner og gjenvinningsprosesser i synapsene.

Det er således et tilstrekkelig innhold av ATP i neuronal strukturene ikke bare gir en tilstrekkelig strøm av alle faser av oksidativ fosforylering, slik at energibalansen i cellene og riktig funksjon av reseptorer, til slutt gjør det mulig å lagre den integrative neuro-trofisk aktivitet i hjernen, noe som er svært viktig for alle kritiske stater.

Under alle kritiske forhold påvirker effekten av hypoksi, iskemi, forstyrrelser av mikrosirkulasjon og endotoxemi alle livsforbindelser i organismen. Enhver fysiologisk funksjon av organismen eller en patologisk prosess er resultatet av integrerende prosesser, der det avgjørende er nerve regulering. Vedlikehold av homeostase utføres av høyere corticale og vegetative sentre, retikulær dannelse av stammen, visuell hummock, spesifikke og ikke-spesifikke kjerner av hypothalamus, neurohypophysis.

Disse nevronstrukturer styrer aktiviteten til kroppens grunnleggende "arbeidsblokker", som åndedrettssystemet, blodsirkulasjonen, fordøyelsen, etc., gjennom reseptor-synaptisk apparatur.

For homøostatiske prosesser fra siden av sentralnervesystemet, er vedlikehold av funksjonen som er spesielt viktig i patologiske forhold, koordinerte adaptive reaksjoner.

Den adaptive-trofiske rollen i nervesystemet manifesteres i dette tilfellet av endringer i nevronaktivitet, nevrokemiske prosesser, metabolske skift. Sympatisk nervesystem i patologiske forhold forandrer funksjonell beredskap av organer og vev.

I selve nervøsvevet, i patologiske forhold, kan prosesser finne sted som i en viss grad er analoge med tilpasnings-trofiske endringer i periferien. De er realisert ved hjelp av monominergiske systemer i hjernen, som stammer fra hjernestammenes celler.

På mange måter er det funksjonen til autonome sentre som bestemmer løpet av patologiske prosesser i kritiske tilstander i postresususjonsperioden. Opprettholdelse av tilstrekkelig cerebral metabolisme gjør det mulig å bevare de adaptive-trofiske effektene av nervesystemet og forhindre utvikling og progresjon av syndromet med multippel organsvikt.

[5], [6], [7]

Aktovegin og instituttet

I forbindelse med det foregående i en rad antihypoxants aktivt påvirke innholdet av sykliske nukleotider i cellen, og derfor, cerebral metabolisme, integrerende aktivitet i nervesystemet, er flerkomponent stoffer "Aktovegin" og "Instenon".

Muligheten for farmakologisk korrigering av hypoksi med Actovegin har blitt studert i lang tid, men av en rekke årsaker er det klart at det ikke er nok å bruke som direkte antihypoksant i terapi av terminale og kritiske tilstander.

Actovegin-deproteinisert gemoderivat fra serum av unge kalver - inneholder et kompleks av lavmolekylære oligopeptider og aminosyrederivater.

Aktovegin stimulerer energimetabolismen og funksjonelle prosesser anabolisme på cellenivå uavhengig av tilstanden i kroppen, hovedsakelig under de betingelser som hypoksi og ischemi på grunn av økt akkumulering av glukose og oksygen. Øke transporten av glukose og oksygen inn i cellen og øke intracellulær utnyttelse øker hastigheten på ATP metabolisme. For anvendelser aktovegina mest karakteristiske hypoksi anaerob oksidasjonsreaksjonsveien som fører til dannelse av bare to ATP-molekyler, er erstattet av en aerob, der er dannet 36 ATP-molekyler. Bruken av actovegin tillater således en 18 ganger økning i effektiviteten av oksidativ fosforylering og en økning i utbyttet av ATP, slik at dets tilstrekkelige innhold sikres.

Alle antatte mekanismer for antihypoksisk virkning av substrater av oksidativ fosforylering, og først og fremst ATP, realiseres under anvendelsesbetingelser for Actovegin, spesielt i store doser.

Ved hjelp av aktovegina store doser (opp til 4 g tørrstoff per dag intravenøst) gjør det mulig å oppnå forbedring av pasientene, redusere varigheten av mekanisk ventilasjon, reduksjon i forekomsten av syndromet av multippel organsvikt etter lider kritiske forhold, redusere dødelighet, redusere lengden av oppholdet i intensivavdelinger.

Under forhold med hypoksi og iskemi, spesielt cerebral, ekstremt effektivt og kombinerte bruk aktovegina instenona (flerkomponent-aktivator neyrometabolizma) som har egenskaper stimulator limbiske-retikulære kompleks på grunn av aktivering av anaerobe oksidasjon og pentose syklus. Stimulering av anaerob oksidasjon vil gi den energi substrat for syntesen og metabolismen av nevrotransmittere og gjenopprette synaptisk transmisjon, er depresjon den ledende patogenetiske mekanisme av lidelser av bevissthet og neurologisk tap i løpet av hypoksi og ischemi.

Med kombinert bruk av actovegin og instenon er det mulig å oppnå og aktivere bevisstheten hos pasienter som har gjennomgått akutt alvorlig hypoksi, noe som indikerer bevaring av integrerende og regulatoriske trofiske mekanismer i sentralnervesystemet.

Dette er også påvist ved en reduksjon i forekomsten av cerebrale lidelser og syndromet ved multippel organsvikt i kompleks antihypoksisk terapi.

Probueol

Probucol er for øyeblikket et av de få rimelige og billige innenlandske antihypoksantene, noe som medfører moderat, og i noen tilfeller signifikant reduksjon i innholdet av kolesterol (CS) i serumet. Redusering av nivået av HDD-probukol skyldes reversert transport av kolesterol. Ved endring av reverstransportsystemet med probukol behandling bedømmes hovedsakelig kolesterolesteroverføringsaktivitet (PEHS) fra HDL til meget lav lipoproteiner og lipoproteiner med lav densitet (VLDL og A PN P henholdsvis). Det er også en annen faktor - apoprotin E. Det er vist at når probucol brukes i 3 måneder, reduseres kolesterolnivået med 14,3% og etter 6 måneder - med 19,7%. Ifølge MG Gribogorova et al. (1998), når probucol brukes, avhenger effekten av lipidsenkende virkning hovedsakelig på egenskapene av lipoproteinmetabolisme hos pasienten, og bestemmes ikke av konsentrasjonen av probukol i blodet; En økning i dosen probucol bidrar i de fleste tilfeller ikke til ytterligere reduksjon i kolesterol. Viste uttalt antioksidant probukol y, den økte stabiliteten av erytrocytt-membraner (LPO reduksjon) viste også moderat lipid-senkende virkning avtar gradvis etter behandling. Når probucol brukes, er det noen som ser på nedsatt appetitt, oppblåsthet.

Lovende er bruk av antioksidant-koenzym Q10, som påvirker oksidasjonen av lipoproteiner i blodplasmaet og anti-peroksydresistensen av plasma hos pasienter med hjerte-og karsykdommer. En rekke moderne studier har vist at å ta store doser vitamin E og C fører til forbedret klinisk ytelse, en reduksjon i risikoen for å utvikle kranspuls sykdom og dødsfallet fra denne sykdommen.

Det er viktig å merke seg at studiet av dynamikken i LPO og AOS under behandling med forskjellige CHD antianginale legemidler viste at resultatet av behandlingen er i direkte forhold til LPO nivåer: jo høyere innholdet av LPO produkter og under den aktive AOS, den mindre virkningen av terapien. Imidlertid er antioksidanter ennå ikke mye brukt i daglig terapi og forebygging av en rekke sykdommer. 

Melatonin

Det er viktig å merke seg at antioxidantegenskapene til melatonin ikke er mediert gjennom sine reseptorer. I eksperimentelle undersøkelser ved bruk av en metode for å bestemme tilstedeværelse i det undersøkte medium av en av de aktive frie radikaler OH ble fastslått at melatonin har en mye mer uttalt aktivitet når det gjelder OH inaktivering enn en slik sterk intracellulær AD, som glutation og mannitol. Også i in vitro-betingelser det har vist seg at melatonin har en sterkere antioksydantaktivitet mot peroxyl radikal ROO, enn den kjente antioksidant - vitamin E. I tillegg ble prioritet rolle av melatonin som beskytter av DNA vist i Starak (1996), og identifisert fenomen, som indikerer den dominerende rollen til melatonin (endogent) i mekanismene for AO beskyttelse.

Melatonins rolle i beskyttelse av makromolekyler mot oksidativt stress er ikke begrenset til atomenergi alene. Proteinbeskyttende effekter av melatonin er sammenlignbare med de av glutation (en av de kraftigste endogene antioxidanter).

Følgelig har melatonin beskyttende egenskaper for fri radikal skade på proteiner. Selvfølgelig er studier av melatonins rolle i LPO-avbrudd av stor interesse. Inntil nylig var en av de kraftigste lipidene AO ansett å være vitamin E (a-tokoferol). I forsøk in vitro og in vivo ved å sammenligne virkningen av vitamin E og melatonin har vist seg at melatonin er 2 ganger mer aktiv når det gjelder inaktivering radikal ROO enn vitamin E. En slik høy virkningsgrad AO melatonin kan ikke forklares bare ved evnen av melatonin for å avbryte prosessen lipidperoksidasjon av inaktivering ROO, og inneholder i tillegg og inaktivering av OH-radikal, som er en av de initiatorer LPO prosessen. Foruten høy AO aktivitet av melatonin i in vitro eksperimenter ble det funnet at dets metabolitt 6-gidroksimelatonin som dannes under forbrenningen av melatonin i leveren produserer betydelig mer uttalt effekt på lipid peroksydasjon. Derfor, i de kroppsforsvarsmekanismer mot frie radikaler omfatter ikke bare virkningen av melatonin, men minst en av dens metabolitter.

For obstetrisk praksis er det også viktig å si at en av faktorene som fører til toksiske effekter av bakterier på menneskekroppen, er stimulering av LPO-prosesser ved bakterielle lipopolysakkarider.

I et dyreforsøk ble høy effekt av melatonin demonstrert med hensyn til beskyttelse mot oksidativt stress forårsaket av bakterielle lipopolysakkarider.

Forfatterne av studien understreker at Alo-effekten av melatonin ikke er begrenset til en hvilken som helst type celle eller vev, men er av en organismisk natur.

I tillegg til det faktum at melatonin selv har AO egenskaper, er det i stand til å stimulere glutationperoxidase involvert i omdannelsen av redusert glutation til dets oksyderte form. Under denne reaksjonen blir H2O2-molekylet aktivt i form av å produsere et ekstremt toksisk OH-radikal, til et vannmolekyl, og oksygenionen knytter seg til glutation for å danne oksidert glutation. Det er også vist at melatonin kan inaktivere enzymet (nitrikoksidsintetazu), som aktiverer prosessene med nitrogenoksidproduksjon.

De ovennevnte effektene av melatonin gjør det til en av de kraftigste endogene antioksidanter.

Antihypoksisk effekt av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

I arbeidet til Nikolov et al. (1983) i mus studert effekten av indometacin, acetylsalicylsyre, ibuprofen og andre. På overlevelsestiden til dyrene med anoksisk og hypobarisk hypoksi. Indometacin ble brukt i en dose på 1-10 mg / kg kroppsvekt innover, og de resterende antihypoksanter i doser varierende fra 25 til 200 mg / kg. Det er blitt fastslått at indometacin øker overlevelsestiden fra 9 til 120%, acetylsalisylsyre fra 3 til 98% og ibuprofen fra 3 til 163%. De studerte stoffene var mest effektive i hypobarisk hypoksi. Forfatterne vurderer søket etter antihypoksanter blant inhibitorene av cyclooxygenase lovende. Når man studerer antihypoksisk virkning av indometacin og ibuprofen Voltaren Bersznyakova AI og W. M. Kuznetsov (1988) fant at disse stoffene i doser på henholdsvis 5 mg / kg; 25 mg / kg og 62 mg / kg har antihypoksiske egenskaper uavhengig av hvilken type oksygen sult. Mekanisme antihypoksisk virkning av indomethacin og Voltaren assosiert med økt oksygentilførsel til vev under forhold med sin mangel, ingen implementering produkter av metabolsk acidose, redusert innhold av melkesyre øker hemoglobinsyntese. Voltaren, i tillegg, er i stand til å øke antall røde blodceller.

Den beskyttende og gjenopprettende effekten av antihypoksanter i post-hypoksisk inhibering av dopaminfrigivelse er også vist. I eksperimentet ble det vist at antihypoksanter bidrar til minneforbedring, og bruken av gutimin i komplekset av resuscitativ terapi forenklet og akselerert løpet av utvinningen av kroppsfunksjonene etter en moderat alvorlighetsgrad av terminalstaten.

[8], [9], [10]

Antihypoksiske egenskaper av endorfiner, enkefaliner og deres analoger

Det har vist seg at en bestemt opioidantagonist og opioid nalokson forkorter levetiden til dyr under hypoksiske hypoksiforhold. Det har vært antydet at de endogene morfinlignende stoffer (særlig, enkefaliner og endorfiner) kan spille en beskyttende rolle i hypoksi osgroy realisere antihypoksisk virkning gjennom opioidreseptorer. I eksperimenter på hannmus ble det vist at leyenxfalin og endorfin er endogene antihypoksanter. Den mest sannsynlige måten å beskytte kroppen mot akutt hypoksi opioidpeptider og morfin er relatert til deres evne til å redusere oksygenbehovet av vev. I tillegg har anti-stress-komponenten i spektrumet av farmakologisk aktivitet av endogene og eksogene opioider en bestemt verdi. Derfor er mobilisering av endogene opioidpeptider for en sterk hypoksisk stimulus biologisk hensiktsmessig og beskyttende. Narkotiske smertestillende antagonister (nalokson, nalorfin, etc.) Blokker opioidreseptorer og hindrer således den beskyttende effekten av endogene og eksogene opioider for akutt hypoksisk hypoksi.

Det er vist at høye doser ascorbinsyre (500 mg / kg) kan redusere effekten av overdreven akkumulering av kobber i hypothalamus, innholdet av katecholaminer.

Den antihypoksiske effekten av katekolaminer, adenosin og deres analoger

Det er generelt anerkjent at en tilfredsstillende regulering av energimetabolismen bestemmer motstanden i kroppen på mange måter til ekstreme forhold, og målrettet farmakologiske virkning på de sentrale deler av naturlig adaptiv prosess er lovende for utvikling av effektive stoffer beskyttere. Observert i stressrespons stimulering av oksidativ metabolisme (kalori-gen effekt), som er en integrert indikator på intensiteten av legemet oksygenforbruket er i hovedsak knyttet til aktivering av det sympatiske system-binyre og mobilisering av katekolaminer. En viktig adaptiv verdi av adenosin er vist, som virker som en neuromodulator og en "responsmetabolitt" av celler. Som vist i IA Olkhovskoye (1989), diverse adrenoagonisty - adenosin og dets analoger induserer en doseavhengig reduksjon i oksygenforbruket i kroppen. Antikalorigenny virkning av clonidin (klonidin) og adenosin øker motstanden mot hypobar, hemic, giperkapnichsskoy cytotoksiske og danner en spiss hypoksi; Medikamentklonidin øker pasientens motstand til operasjonell stress. Antihypoksisk effekt av forbindelsene skyldes relativt uavhengige mekanismer: metabolsk og hypotermisk virkning. Disse effektene formidles henholdsvis (a2-adrenerge og A-adenosin-reseptorer. Stimulatorer disse reseptorene skiller seg fra gutimine lavere verdier av effektive doser og høyere slitebane indekser.

Nedgangen i oksygenbehov og utvikling av hypotermi antyder en mulig økning i resistens hos dyr til akutt hypoksi. Den antihypoksiske effekten av klonidid (klonidin) tillot forfatteren å foreslå bruken av denne forbindelsen til kirurgiske inngrep. Hos pasienter som får klonidin, er de viktigste hemodynamiske parametrene stabilt opprettholdt, parametrene for mikrosirkulasjon er signifikant forbedret.

Således er et stoff som er i stand til å stimulere (a2-adrenoseptorer og A-reseptorer når de administreres parenteralt, øke motstanden mot akutt hypoksi av forskjellig opprinnelse, så vel som andre ekstreme situasjoner, som utviklingen av hypoksiske betingelser. Sannsynligvis redusere oksidativ metabolisme påvirket analoger av endogent riulyatornyh stoffer kan gjenspeile reproduksjon av naturlige hypobiotiske adaptive reaksjoner av kroppen, nyttig i forhold til overdreven virkning av skadelige faktorer.

Dermed øker toleransen av organismen til akutt hypoksi påvirket a2-adrenoseptorer og A-reseptorer er primært koblings metabolske forandringer, forårsaker økonomisering av oksygenforbruk og redusere varmeproduksjonen. Dette er ledsaget av utvikling av hypotermi, en potensierende tilstand med redusert oksygenbehov. Sannsynligvis er metabolske skift som er nyttige ved hypoksiske forhold forbundet med reseptorinducerte forandringer i vevspuljen av cAMP og etterfølgende regulatorisk omlegging av oksidative prosesser. Reseptor-spesifisiteten av beskyttende effekter tillater forfatteren å bruke en ny reseptor tilnærming til søket etter beskyttende stoffer basert på screening av agonister av a2-adrenerge reseptorer og A-reseptorer.

I samsvar med opprinnelsen til forstyrrelser i bioenergetikk for å forbedre metabolisme og dermed øke kroppens motstand mot hypoksi, brukes den: 

• Optimalisering av beskyttende adaptive reaksjoner av kroppen (det oppnås for eksempel på grunn av hjerte- og vasoaktive midler i tilfelle støt og moderate grader av atmosfærisk nedsetting);
• reduksjon av oksygen og energiforbruk anmodning organisme (som brukes i de fleste tilfeller er disse midler - generelle anestetika, neuroleptika, sentrale midler, - øket bare passiv motstand, noe som reduserer effektiviteten av organismen). Aktiv motstand mot hypoksi kan være bare i tilfelle antihypoxant formuleringen gir økonomisering av oksidative prosesser i vev med en samtidig økning i konjugasjon oksidativ fosforylering og energiproduksjon under glykolyse, inhibering av ikke-fosforylerende oksidasjon;
• forbedring av metabolisme metabolisme (energi). Det kan oppnås, for eksempel ved å aktivere glykoeogenese i leveren og nyrene. Dermed støttet gi disse vevene den store og den mest fordelaktige substratet i hypoksi energeticheskym-glukose redusert mengden av laktat, pyruvat og andre metabolske produkter, forårsaker acidose og toksisiteten, reduserer glykolyse autoinhibition;
• stabilisering av strukturen og egenskapene til cellemembraner og subcellulære organeller (mitochondria opprettholdt evnen til å resirkulere og bære oksygen oksidativ fosforylering, lavere dissosiasjon fenomen og å gjenopprette puste kontroll).

Stabiliserende membraner støtter cellers evne til å utnytte macroergs energi - den viktigste faktor for å bevare den aktive transporten av elektroner (K / Na ATP-ASE) membraner og sammentrekninger av muskelproteinene (ATP-ase myosin, actomyosin bevaring konformasjonelle overganger). Disse mekanismer er mer eller mindre implementert i beskyttende virkning av antihypoksanter.

Ifølge studier påvirket gutimine reduserer oksygenforbruket med 25 - 30% og senker kroppstemperaturen til 1,5 til 2 ° C uten å bryte høyere nerveaktivitet og fysisk utholdenhet. Preparatet i en dose på 100 mg / kg kroppsvekt to ganger reduserte prosenten død hos rotter etter bilateral ligering av arteria carotis, forutsatt 60% av det helbredende puste kaniner utsatt for 15 minutter med anoksisk hjernen. I posthypoksisk periode ble dyr registrert for en mindre oksygenforespørsel, en reduksjon i serumfrie fettsyrer, melkesyre. Virkningsmekanismen for guatimin og dets analoger er kompleks både på celle- og systemnivå. Ved gjennomføringen av antihypoksisk effekt av antihypoksanter er en rekke punkter viktige:

• reduksjon i oksygenbehovet i kroppen (organet), som tilsynelatende er basert på økonomisk bruk av oksygen med omfordeling av strømmen til intensivt arbeidsorganer;
• aktivering av aerob og anaerob glykolyse "under" nivået av dets regulering av fosforylase og cAMP;
• betydelig akselerasjon av laktatutnyttelse;
• hemning økonomisk ufordelaktig i hypoksi lipolyse i fettvev, noe som fører til en reduksjon i blod ikke-forestrede fettsyrer reduserer deres fraksjon i energimetabolisme og skadelig effekt på membranstrukturen;
• direkte stabiliserende og antioksidantvirkning på cellemembraner, mitokondrier og lysosomer, som er ledsaget av bevaring av deres barriererolle, samt funksjonene knyttet til dannelse og bruk av makroerger.

Antihypoxants og rekkefølgen av deres bruk

Antihypoksiske legemidler, rekkefølgen av deres bruk hos pasienter i den akutte perioden med hjerteinfarkt.

Antihypoxant	Skjema for utstedelse	Introduksjon	Dosen av mg / kg dag.	Antall søknader per dag.
Amtizol	Ampuller, 1,5% 5 ml	Intravenøst, drypp	2-4 (opptil 15)	1-2
Olifen	Ampuller, 7% 2 ml	Intravenøst, drypp	2-4	1-2
Riboksin	Ampuller, 2% 10 ml	Intravenøst, drypp, spray	3-6	1-2
Cytokrom C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravenøst, drypp, intramuskulært	0,15 til 0,6	1-2
Middronat	Ampuller, 10% 5 ml	Intravenøs bolus	5-10	1
Pirotsetam	Ampuller, 20% 5 ml	Intravenøst, drypp	10-15 (opptil 150)	1-2
	TABEL, 200 mg	Oralt	5-10	3
Natriumoksybutyrat	Ampuller, 20% 2 ml	Intramuskulært	10-15	2-3
Aspïsol	Ampulle, 1 g	Intravenøs bolus	10-15	1
Salve inneholder	Ampuller, 2 ml	Intramuskulært	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravenøst, drypp	0,30	1
ubikinon (koenzym Q-10)	Tab, 10 mg	Oralt	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Oralt	5-7	2
Trimetazidine	Tab., 20 mg	Oralt	0,8-1,2	3

Ifølge N.Yu. Semigolovsky (1998) er antihypoksanter effektive midler til metabolsk korreksjon hos pasienter med akutt myokardinfarkt. Deres bruk i tillegg til tradisjonell intensiv omsorg er ledsaget av en forbedring i klinisk kurs, reduksjon av forekomsten av komplikasjoner og dødelighet og normalisering av laboratorieindikatorer.

Den mest markante beskyttende effekt i pasienter med akutt hjerteinfarkt har amtizol, piracetam, litium-hydroksybutyrat og ubiquinon noe mindre aktiv - cytokrom C Riboxinum, mildronat og lakk, er ikke aktive solkoseril, boehmitt, og trimetazidine aspisol. De beskyttende egenskapene til hyperbarisk oksygenering, anvendt i henhold til en standardprosedyre, er ekstremt ubetydelige.

Disse kliniske data ble bekreftet i det eksperimentelle arbeidet Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) for å studere virkningen av natrium-hydroksybutyrat og emoxipine på den funksjonelle tilstand av den skadede myokardium epinefrin i forsøket. Innføringen av både natriumoksybutyrat og emoksipin har positivt påvirket løpet av katecholamin-indusert patologisk prosess i myokardiet. Den mest effektive var introduksjonen av antihypoksiske stoffer 30 minutter etter skadesimuleringen: natriumoksybutyrat i en dose på 200 mg / kg og emoksipin - i en dose på 4 mg / kg.

Natriumoksybutarat og emoksipin har antihypoksisk og antioxidantaktivitet, som er ledsaget av en kardioprotektiv effekt, som registreres ved hjelp av metoder for enzymodiagnostikk og elektrokardiografi.

Problemet med SRO i menneskekroppen tiltrukket oppmerksomheten til mange forskere. Dette skyldes det faktum at sviktet i antioksidantsystemet og styrking av SRO ses som en viktig sammenheng i utviklingen av ulike sykdommer. Intensiteten av SRO-prosesser bestemmes av aktiviteten til systemer som genererer frie radikaler på den ene side og ikke-enzymatisk beskyttelse på den annen side. Tilstrekkelig beskyttelse er sikret ved konsistensen av virkningen av alle leddene i denne komplekse kjeden. Blant de faktorer som beskytter organer og vev fra overdreven over-oksydasjon, evnen til å reagere direkte med peroxy-radikaler besitte bare antioksidant, og deres innvirkning på den totale sats SRO stiger effektiviteten av andre faktorer som bestemmer den spesifikke rollen av antioksidanter i reguleringen CPO prosesser betraktelig.

Et viktig bioantioxidants ekstremt høy antiradical aktivitet er vitamin E. I øyeblikket er uttrykket "vitamin E" kombineres ganske stor gruppe av naturlige og syntetiske tokoferoler, bare oppløselige i fett og organiske oppløsningsmidler og har varierende grad av biologisk aktivitet. E-vitamin deltar i den vitale aktiviteten til kroppens organer, systemer og vev, noe som i stor grad skyldes sin rolle som den viktigste regulatoren av SRO.

Det skal bemerkes at i dag nødvendigheten av å innføre de såkalte kompleks vitaminene (E, A, C) for å forbedre den antioksidant beskyttelse av normale celler i en rekke patologiske prosesser.

En viktig rolle i prosessene for fri radikaloksydasjon er også gitt til selen, som er et essensielt oligoelement. Mangel på selen i mat fører til en rekke sykdommer, spesielt kardiovaskulære, reduserer kroppens beskyttende egenskaper. Vitaminer-antioksidanter øker absorpsjonen av selen i tarmen og bidrar til forbedringen av antioksidantforsvarsprosessen.

Det er viktig å bruke mange kosttilskudd. Av de sistnevnte var de mest effektive fiskeolje, kvelden primroseolje, solbærfrø, New Zealand-muslinger, ginseng, hvitløk, honning. Et spesielt sted er opptatt av vitaminer og mikroelementer, blant annet vitaminer E, A og C og mikroelement av selen, som er forårsaket av deres evne til å påvirke prosessene for fri radikaloksydasjon i vev.

[11], [12], [13], [14]