Cyklofosfamid

Syklophosphamid er godt adsorbert i mage-tarmkanalen, har en minimal proteinbindende evne. Aktive og inaktive metabolitter av cyklofosfamid elimineres av nyrene. Halveringstiden til legemidlet er ca. 7 timer, toppkoncentrasjonen i blodserumet skjer 1 time etter administrering.

Brudd på nyrefunksjon kan føre til økning i immunosuppressiv og giftig aktivitet av legemidlet.

Actin metabolitter av cyklofosfamid påvirker alle raskt voksende celler, spesielt de i S-fasen av celle syklusen. En av de viktigste metabolitter av cyklofosfamid er akrolein, dannelsen av som forårsaker giftig skade på blæren.

[1], [2], [3], [4], [5]

Behandling med cyklofosfamid

Det er to begreper syklofosfamidbehandling: oralt inntak i en dose på 1-2 mg / kg pr dag, og intermitterende bolus intravenøs administrering av høye doser (puls terapi) preparat i en dose på 500-1000 mg / m ² i løpet av de første 3-6 måneder månedlig, og deretter 1 gang på 3 måneder i 2 år eller mer. I begge behandlingsregimer er det nødvendig å opprettholde leukocyttallet hos pasienter innen 4000 mm ³. Vanligvis behandling med cyklofosfamid (med unntak av reumatoid artritt) kombinert med tilsetting moderate eller høye doser av kortikosteroider inkludert puls terapi.

Begge regimer omtrent like effektive, men intermitterende mot intravenøs toksisitet frekvens mindre enn ved konstant oral administrering, men det sistnevnte faktum er bevist bare med lupus nefritt. Samtidig er det bevis for at pasienter med Wegeners granulomatose FLEG terapi og cyklofosfamid peroralt inntak er like effektive mot bare umiddelbare resultater, men langvarig remisjon klarer å oppnå kun med langsiktig oral daglig inntak av stoffet. Dermed er pulsbehandling forskjellig fra langvarig administrering av lave doser syklofosfamid til terapeutisk profil. I noen tilfeller har oral administrering av lave doser syklofosfamid fordeler ved intermittent administrering av høye doser. For eksempel, i den innledningsfase er risikoen for benmargsundertrykkelse var høyere hos pasienter som ble behandlet ved anvendelse av FLEG terapi sammenlignet med pasienter som fikk lav-dose cyklofosfamid. Som en sann endring i antall leukocytter i perifert blod etter puls terapi er tydelig i 10-20 dager, kan en dose av cyklofosfamid bli endret bare etter en måned, mens i den daglige dose av cyklofosfamid mottak medikament kan velges på basis av kontinuerlig overvåking av nivået av perifere blodleukocytter og endring i nyrefunksjon. Faren for toksiske reaksjoner i de tidlige fasene av behandlingen med høy-dose cyklofosfamid er spesielt høy hos pasienter med multippel organdysfunksjon, rask progresjon av nyresvikt, ischemisk tarm, så vel som i pasienter som mottar store doser av kortikosteroider.

I prosessen med behandling med cyklofosfamid er det ekstremt viktig å overvåke laboratorieparametrene nøye. Ved behandlingens begynnelse skal en generell blodprøve, fastsettelse av blodplater og urinbehandlingsnivå utføres hver 7-14 dager, og med stabilisering av prosessen og dosen av legemidlet - hver 2 3 måneder.

Hvordan fungerer cyclofosfamid?

Syklofosfamid har evnen til å påvirke de forskjellige stadier av den cellulære og humorale immunresponsen. Det forårsaker:

• absolutt T- og B-lymfopeni med overveiende eliminering av B-lymfocytter;
• Suppression av blast-transformasjonen av lymfocytter som svar på antigeniske, men ikke mitogene, stimuli;
• inhibering av antistoffsyntese og kutan hypersensitivitet mot hud;
• reduksjon i nivået av immunglobuliner, utvikling av hypogammaglobulinemi;
• undertrykkelse av den funksjonelle aktiviteten til B-lymfocytter in vitro.

Men sammen med immunsuppresjon er beskrevet immunstimulerende effekt av cyklofosfamid forbundet antatt, med varierende følsomhet av T- og B-lymfocytter eksponert til medikamentet. Effektene av cyklofosfamid på immunitetssystemet og i en viss grad avhenger av egenskapene til terapi. For eksempel, er det bevis på at forlenget henstand mottar dose cyklofosfamid lav i større grad fører til depresjon av cellulær immunitet, er intermitterende administrering av høye doser forbundet primært med undertrykkelse av humoral immunitet. I de senere eksperimentelle studier av spontant utvikle en autoimmun sykdom gjort i transgene mus, ble det vist at cyklofosfamid påvirket i varierende grad for forskjellige subpopulasjoner av T-lymfocytter, som styrer syntesen av antistoffer og autoantistoffer. Det er funnet at cyklofosfamid undertrykker hovedsak Th1-avhengige enn Th2-avhengige, immunreaksjon, noe som forklarer grunnen mer uttalt undertrykkelse av syntese av autoantistoffer mot behandling med cyklofosfamid i autoimmune sykdommer.

Klinisk bruk

Syklofosfamid er mye brukt i behandlingen av ulike reumatiske sykdommer:

• Systemisk lupus erythematosus. Glomerulonephritis, trombocytopeni, pneumonitt, cerebrovaskulær sykdom, myosit.
• Sistmnye vaskulitt: Wegeners granulomatose, polyarteritt nodosa, Takayasus sykdom, Chardzhev-Strauss syndrom, vesentlig blandet kriolobulinemiya, Behcets sykdom, hemoragisk vaskulitt, reumatoid vaskudit.
• Revmatoid artritt.
• Idiopatisk inflammatorisk myopati.
• Systemisk sklerodermi.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Bivirkninger

Potensielt reversibel:

• Suppresjon av benmarghematopoiesis (leukopeni, trombocytopeni, pankytopeni).
• Blæreskade (hemorragisk blærebetennelse).
• Gastrointestinal sykdom (kvalme, oppkast, diaré, magesmerter).
• Intercurrent infeksjoner.
• Alopecia.

Potensielt irreversibel:

• Karsinogenese.
• Infertilitet.
• Alvorlige smittsomme komplikasjoner.
• Kardiotoksiske effekter.
• Interstitiell lungefibrose.
• Nekrose i leveren.

Den vanligste komplikasjonen som oppstår ved behandling av cyklofosfamid er hemoragisk blærebetennelse, utviklingen av denne er blitt beskrevet hos nesten 30% av pasientene. Hyppigheten av hemorragisk blærebetennelse er noe mindre på bakgrunn av parenteral enn oral administrering av cyklofosfamid. Selv om hemorragisk blærebetennelse refereres til som reversible komplikasjoner, går det i noen tilfeller foran utviklingen av fibrose og til og med blærekreft. For forebygging av hemorragisk blærebetennelse, anbefales bruk av mesna, et avgiftningsmiddel, som reduserer risikoen for hemorragisk blærekatarr forårsaket av cyklofosfamid.

Den aktive komponenten av mesna er det syntetiske sulfhydryl-stoffet 2-merkaptoetansulfonat. Utgave i form av en steril løsning som inneholder 100 mg / ml mesna og 0,025 mg / ml edetat (pH 6,6-8,5). Etter intravenøs administrering av mesna er meget hurtig oksydert til dets hovedmetabolitt, mesna disulfid (dimesna), som elimineres via nyrene. I nyren blir mesna disulfid redusert til frie tiolgrupper (Mesna) som er istand til å reagere kjemisk med cyklofosfamid metabolitter urotoksicheskimi - akrolein og 4-hydroksycyklofosfamid.

Mesna administreres intravenøst i en mengde som tilsvarer 20% av dosen syklofosfamid (volum / volum) før og etter 4 og 8 timer etter å ha tatt cyklofosfamid. Den totale dosen av mesna er 60% av dosen av cyklofosfamid.