Proteaseinhibitorer

Proteaseinhibitorer er en heterogen struktur av antivirale midler som, i motsetning til revers transkriptasehemmere, virker i sluttfasen av HIV-reproduksjon.

Viralprotease er inkludert i arbeidet på stadium av reproduksjon av virioner. Aspartatprotease virker som en saks, kutt striper av protein i modne virale partikler, som deretter forlater den infiserte HIV-reproduserende cellen. Proteaseinhibitorer binder enzymets aktive sted, og forhindrer dannelsen av fullverdige viruspartikler som kan infisere andre celler.

Denne klassen antiretrovirale legemidler anses for tiden å være den mest aktive i forhold til HIV-infeksjon. Behandling med disse medikamenter fører til den positive dynamikken i surrogatmarkører for infeksjon (økning chislaS04 + -celler, og en minskning av konsentrasjonen av virus i blodet, dvs. Virusmengde), og dessuten gir bruken pasients kliniske fordeler - redusert dødelighet og kliniske tilstander, å bestemme en diagnose av AIDS. Proteaseinhibitorer utviser antiviral aktivitet i både lymfocytter og monocytceller. Deres fordel er aktiviteten med hensyn til HIV-isolater. Resistent mot zidovudin. For å tilveiebringe en antiviral effekt av proteaseinhibitorer, i motsetning til nukleosid-analoger, er det ikke nødvendig intracellulær metabolisme, slik at de beholder en varig virkning i kronisk infiserte celler.

På det nåværende tidspunkt i verden praksis anvendes 4-inhibitor av HIV-protease - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Sakinavir

Saquinavir (Invirase, Hoffmann La-Roche) - den første av proteaseinhibitorene er godkjent for anvendelse i HIV-infeksjon er den kraftigste av disse, å inhibere in vitro syncytiumdannelse, noe som forbedrer dendrittiske cellefunksjon som bærer antigenet, noe som antyder muligheten av stoffet for å gjenopprette immun status.

Saquinavir metaboliseres av enzymer av cytokrom P450-systemet. Enzyminduktorer av dette systemet, så vel som rifampicin-depressiv aktivitet. Saquinavir viser en utbredt antiviral aktivitet i kombinasjon med AZT, zalcitabin (ddC), samt lamivudin og stavudin. Det er effektivt og godt tolerert av pasienter som starter behandling, og de som allerede har fått nukleosidanaloger. Det ble funnet at kombinasjonen av saquinavir, zidovudin og zalcitabin har en synergistisk aktivitet in vitro, reduserer utviklingen av resistens mot hvert av disse legemidlene.

For å studere effekten av proteaseinhibitoren i 97 pasienter med trippelterapi: xs retrovir200 mg to ganger om dagen, zalcitabin 750 mghZ ganger om dagen, saquinavir 600 mg x 3 ganger daglig viste en meget fordelaktig utførelse av trippelterapi sammenlignet med mono- og biterapiey. Således, en økning i antall CD4-celler, en betydelig reduksjon i virusmengde og ingen synlige tegn på toksisitet. Legg merke til at, i motsetning til Retrovir, proteaseinhibitorer, så vel som de fleste andre reverstranskriptaseinhibitorer, dårlig trenge gjennom blod-hjerne-barrieren, og fordi Retrovir oppgave er nødvendig.

Saquinavir i form av en gel (SYC), markedsført under navnet Fortovase, er svært biotilgjengelig sammenlignet med den faste form av stoffet (HGC). Det brukes i en dose på 1200 mgx3 ganger daglig eller 1600 mg2 ganger daglig i kombinasjon med ritonavir 400 mg2 ganger daglig. Samtidig bruk av kombinasjonen saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) gir praktisk dosering - 2 ganger daglig, anbefalt for første behandlingslinje. Spesielle studier har funnet at ved bruk av retrovir, epivir og fortovase, reduseres viralbelastningen betydelig raskere enn ved bruk av krysen.

I 1999 ble en ny modus for dosering fortwarza etablert. Den nye behandlingsregime, der proteaseinhibitoren Fortovase (saquinavir) blir administrert en gang daglig i kombinasjon med de minimale doser av ritonavir (en proteaseinhibitor) saquinavir tillater opprettholdelse av terapeutiske konsentrasjoner i løpet av 24-timers doseringsintervall. Fortovaz er foreskrevet i en dose på 1600 mg per dag + ritonavir 100 mg per dag.

. Ifølge A.V.Kravchenko et al, 2002, antiretrovirale midler Fortovase® / Norvir Nikavir + didanosin + HIV-infiserte pasienter i 24 uker var effektiv: reduksjonen som oppnås HIV-RNA-nivå ved 2,01 log / l, mens 63% av pasientene - under deteksjonsgrensen testsystem (400 kopier per ml), økte median CD4-lymfocytt-tall av 220 celler i 1 mm% immunregulerende faktor (CD4 / 8-forhold) er økt betydelig. Forfatterne har vist at anvendelsen i 6 måneder i en terapeutisk skjema forsterket HIV-protease-inhibitor (kombinasjon Fortovase® / Norvir) i det minste daglige doser, dvs. Vesentlig ingen effekt pas lipidmetabolismen. Påføring Fortovase sammen med en kapsel av Norvir en dag kan den daglige dosen reduseres til 8 kapsler Fortovase (i stedet for 18), for å redusere doseringsfrekvens av HIV-protease-inhibitor til 1 ganger om dagen (i stedet for tre), og nesten 2 ganger lavere månedlige kostnader protease inhibitor. Ordningen, inkludert Fortovaz / Norvir, Nikavir og Videx, kan bli anbefalt som førstebehandling for behandling av HIV-infiserte pasienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - antiretrovirale legemidler, anbefales for behandling av HIV-infeksjon hos både voksne og barn. Den er aktiv i forhold til både HIV-1 og HIV-2.

Disse antiretrovirale legemidlene er tilgjengelige i følgende doseringsformer: 250 mg tabletter, belagte tabletter 250 mg, pulver til inntak 50 mg / 1 g.

Anbefalte doser for voksne er 750 mgx3 ganger daglig. Eller 1250 mg to ganger daglig, for barn - 20-30 mg / kg kroppsvekt x 3 ganger daglig. Biotilgjengeligheten av nelfinavir til oral administrering er opptil 80%.

Oppnådd ved høy terapeutisk effekt i kombinasjon med nelfinavir zidovudin, lamivudin og stavudin, studerte kombinert anvendelse med andre nukleosid RT-inhibitorer, særlig abakavir-, proteasehemmere - saquinavir, indinavir, ritonavir, og amprenamirom NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorividom, efavirenz.

Kontrollert klinisk studie av nelfinavir (Viracept), i kombinasjon med andre antivirale legemidler på ikke mindre enn 1 år gamle viste en vedvarende reduksjon i plasma HIV-1 RNA og øke antall CD4-celler i både ved tidligere ubehandlet, og i tidligere ubehandlede HIV-1-smittede pasienter.

Nelfinavir hemmer cytokrom P450 anbefales ikke samtidig mottak av andre mest vanlige stoffer som brukes for metabolismen av cytokrom, inkludert terfenadin, tsipradin, triazolam, rifampin, og andre. Karbamazepin, fenobarbital, fenition kan redusere konsentrasjonen av nelfinavir plasma, tvert imot, indinavir saquinavir, rigonavir kan øke den. Når administrert sammen med ddI nelfinavir bør tas to timer før eller en time etter å ha mottatt didanosin.

Ved monoterapi med nelfinavir utvikles virusmotstand raskt, men i kombinasjon med nukleosidanaloger kan utseendet på resistens forsinkes. For eksempel, av 55 pasienter som tok nelfinavir alene, eller i kombinasjon med AZT og ZTS, oppsto resistens hos 56% av mottakere av en nelfinavir og 6% av mottakerne av kombinationsbehandling. Resistens mot nelfinavir kan ikke forårsake kryssresistens med andre proteasehemmere.

De fleste bivirkningene som ble observert i kliniske studier, ble dårlig uttrykt. Den vanligste bivirkningen ved bruk av nelfinavir i anbefalte doser var diaré. Andre mulige bivirkninger: utslett, flatulens, kvalme, redusert antall neutrofiler, økt aktivitet av kretekinase og ALT / AST.

Nelfinavir metaboliseres og utskilles hovedsakelig ved leveren. Derfor må det tas forsiktighet ved administrering av legemidlet til pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Fordelene med å bruke Viracept (Nelfinavir) i første linje HAART-regime:

• mutasjon i kodon D30N
• Primær i terapi av nelfinavir,
• D30N fører til en reduksjon av virusets levedyktighet og forårsaker ikke kryssresistens med andre PIs,
• hos pasienter som tidligere har fått nelfinavir, er bruken av andre PI i ordningen i den andre linjen effektiv.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) viste den beste effekten når den ble brukt i en dose på 600 mg x 2 ganger daglig. Disse antiretrovirale legemidlene kan brukes til monoterapi eller i kombinasjon med nukleosidanaloger. Studier av Danner et al., 1995, viste en doseavhengig reduksjon i viral belastning og en økning i antall CD4 + -celler behandlet med ritonavir i 16-32 uker. Cameron et al., 1996, presenterte resultatene av omfattende kliniske forsøk for å demonstrere bremse sykdomsprogresjon og reduksjon av dødelighet hos pasienter med AIDS som med standardterapi med nukleosidanaloger er blitt tilsatt til ritonavir. Foreløpige data viste at ritonavir kan brukes til innledende terapi samtidig med retrovir og zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. Viste høy effekt av felles bruk av ritonavir og saquinavir, mens nivået av viral belastning ble signifikant redusert og antall CD4-celler økte.

Ritonavir hemmer enzymene i cytokrom P450-systemet og endrer plasmakonsentrasjonen av mange stoffer, slik at enkelte legemidler må fjernes, og for andre bør dosene endres når kombinert med ritonavir.

Mottak av ritonavir kan være ledsaget av utseende av uønskede hendelser slik som allergiske reaksjoner, kvalme, oppkast, diare, anoreksia, parestesi, tretthet, endringer i leverprøver, og diabetes, som er karakteristisk for alle godkjente proteasehemmere.

Resistens mot ritonavir fører ofte til forekomst av resistens mot indinavir, sjeldnere - til nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) har en fordel i forhold til saquinavir og iritonavir: På grunn av sin lave binding til proteiner, når den høyere konsentrasjoner i plasma, vev og penetrerer CNS. Anbefalt dose er 2400 mg / dag. (800 mg x 3 r.), Indinavir tas i tom mage 1 time før eller 2 timer etter inntak, oral biotilgjengelighet er 65%. Muligheten for å bruke stoffet hos barn blir studert.

Indinavir reduserer signifikant nivået av viral belastning og øker antall CD4 + celler når de brukes alene eller i kombinasjon med nukleosidanaloger. Imidlertid bekrefter mange studier den største effekten av kryptan i kombinasjonsterapi.

Resistens mot indinavir utvikler seg ganske raskt, men i mindre grad hos de pasientene som begynte å ta indinavir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler og ikke tidligere har fått anti-HIV-behandling. Indinavir-resistente stammer av HIV-1 er i stand til å vise utpreget motstand mot andre proteasehemmere - ritonavir, nelfinavir og mindre til sakquinavir.

Indinavir hemmer cytokrom P450, så det bør unngås å dele det med andre legemidler som bruker cytokrom P450-systemet for metabolisme. Didanosin reduserer absorpsjonen av indinavir, derfor anbefales det at disse to legemidlene tas separat i løpet av 1 time. Ketokonazol hemmer metabolismen av indinavir, og derfor bør dosen av indinavir reduseres til 600 mg x 3 ganger daglig. Indinavir hemmer i sin tur metabolismen av rifabutin, noe som krever 50% reduksjon i dosen av rifabutin.

Når indinavir kan oppleve uønskede komplikasjoner som for eksempel diabetes, hemolytisk anemi, og nephrolithiasis og dysuri, som er forbundet med indinavir evne til å danne krystaller i urinen.

De nyeste potensielle hemmere av HIV-1 og HIV-2 proteasen

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale siste potensielle inhibitorer av HIV-1-protease og HIV-2, som er utviklet av GlaxoSmithKline, godkjent for bruk i RP. Har en god oral biotilgjengelighet (> 70%), karakterisert ved en lang halveringstid (ca. 7 timer), gitt i en dose på 1200 mg 2 ganger daglig, uansett matinntak. Metabolisert, som andre proteasehemmere, ved cytokrom P450-systemet. Har en god terapeutisk effekt med triturering med AZT og ZTS. Studerte kombinasjon med andre proteasehemmere (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - i alle tilfeller var det en signifikant reduksjon i virusmengde (AIDS Clinical Care). Ordning med amprenavir og ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg 2 ganger daglig for pasienter med en mislykket kombinasjon av 3 legemidler. Amprenavir og ritonavir ble gitt med to eller tre andre antivirale legemidler. Reduserte doser av amprenavir og ritonavir på grunn av deres kombinasjon umenshalotoksichesky effekt av hvert medikament og vist seg effektive for kliniske og laboratoriedata (som reduserer virusmengden i 2-ganger sammenlignet med den opprinnelige etter 2,5 måneder. Med 4,86 x 1,010 til 2,95 x log 1,010 log, CD4 økning 187-365 x 106 log / l. De bivirkninger, inkludert lav alvorlighetsgrad fast diaré, økte nivåer av kolesterol og triglyserider.

Selskapet Boehringer Ingelheim representerer en ny proteasehemmer - tapranavir. Tipranavir er for tiden i fase II-utvikling. Dette er de første antiretrovirale legemidlene fra en ny klasse av ikke-peptidproteasehemmere. Kliniske studier viser at de viktigste bivirkningene av legemidlet er gastrointestinale manifestasjoner, spesielt diaré, som vanligvis behandles vellykket.

Foreslåtte nye antiretrovirale midler - lotshavir, som er en protease inhibitor og tydelig reduserer virusmengden. Lopinavir, i kombinasjon med en annen proteasehemmer, ritonavir, kalles caletra. Kaletra første kombinert preparat av klassen av HIV-proteasehemmere som er produsert av «Abbott Laboratories». Den kombinasjon i en kapsel Kaletra Lopinavir 133,3 mg og 33,3 mg ritonavir (80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir i 1 ml oral oppløsning) gjør det mulig å oppnå høye og varige lopinavirplasmakonsentrasjon som gir kraftig antiviral virkning stoffet når det tas i en dose på 400/100 mg 2 ganger daglig.

Ved å tilordne Kaletra i kombinasjon med to NRTI (d4T og ZTS) pasienter som ikke tidligere har fått anti-retrovirale legemidler efter 144 av behandlingen reduksjon HIV RNA-innhold mindre enn 400 kopier per 1 ml plasma ble observert i 98% (RT-analyse). Dessuten er antall CD4-celler, øker i pasienter med en innledningsvis lav mengde av CD4-lymfocytter (minst 50 celler i en mm1) ble signifikant hos pasienter som får Kaletra - 265 celler (gruppe nelfinavir - 198 celler).

Hos pasienter som tidligere er behandlet med minst en HIV-protease-inhibitor (studie 765) etter 144 uker med behandling Kaletra kombinert med nevirapipom og en NRTI i 86% og 73% av tilfellene registrert nedgang i HIV RNA som er mindre enn 400, og 40 kopier per 1 ml plasma, henholdsvis (RT-analyse).

Interaksjon med andre legemidler:

• Kaletradosen økning til 533 mg / 133 mg (4 kapsler eller 6,5 ml) av 2 ganger daglig med måltider når de taes sammen med medikamenter nevirapin eller efavirenz fremstilles pasienter som klinisk observert forutsigbar reduksjon i følsomheten til virus til lopinavir (resultater for behandling eller laboratorie data).
• Dosering av andre PI bør reduseres når det tas med calyx. Basert på et begrenset antall observasjoner er dosen av amprenavir 750 mg 2 ganger daglig, indinavir 600 mg 2 ganger daglig, saquinavir 800 mg 2 ganger daglig når du tar disse legemidlene med calyx. De optimale dosene av andre PI i kombinasjon med kaletra, gitt deres sikkerhet og effekt, er ikke bestemt.
• Det anbefales å redusere den daglige dosen av rifabutin (300 mg per dag) til 75% (maksimal dose på 150 mg annenhver dag eller 150 mg 3 ganger i uken). Ved tildeling av en slik kombinasjon er det nødvendig med nøye overvåking av utviklingen av uønskede fenomener. Det kan være nødvendig å ytterligere redusere dosen av rifabutin.
• nøye overvåking er nødvendig når samtidig administrering av kalv og hemmere av HMG-CoA reduktase: pravastatin, fluvastatin eller minimal doser atorvastatin og cerivastatin.

I en studie 863, i behandling av kalyser, hadde 9% av pasientene en økning i kolesterol (> 300 mg / dL) og triglyseryl (> 750 mg / dL).

I nærvær av pasienter med HIV-infeksjon hepatitt B eller C skal være en forsiktig tildele Kaletra, siden det er bevis for at etter 60 ukers behandling i 12% av tilfellene var det en økning av ALT (pasientene uten viral hepatitt - 3% av tilfellene), som var fullt ut kan sammenlignes med frekvensen økning av ALT-nivåer i pasienter med HIV-infeksjon og kronisk hepatitt B og C, behandlet med nelfinavir - sikreste antiretrovirale legemidler av klassen HIV-proteasehemmere - 17%.

På bakgrunn av opptak observert kaletra utviklingen av pankreatitt. I noen tilfeller ble økte triglyseridnivåer observert. Til tross for at årsakssammenhenget mellom caletra og pankreatitt ikke er bevist, kan en økning i triglyseridnivåer i blodet indikere økt risiko for pankreatitt. Dersom pasienten klager over tilstedeværelsen av kvalme, oppkast, abdominal smerte, samt påvisning av forhøyede nivåer av serum amylase eller lipase behandling Kaletra og / eller andre antiretrovirale medikamenter som skal suspenderes. Pasienter som får PI-behandling rapporterer tilfeller av hyperglykemi, diabetes mellitus og økt blødning (hos pasienter med hemofili).

Kaletra skal brukes med forsiktighet i leverlesjoner, inkludert viral hepatitt B, C, og med økte nivåer av aminotransferaser.

Skjemaer for utstedelse:

• Myke gelatinkapsler: Den anbefalte voksendosen er 3 kapsler 2 ganger daglig med måltider, hver calyxkapsel inneholder 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritopavir.
• Løsning for oral administrasjon: Den anbefalte dosen av en oppløsning av oral kavitet for voksne er 5 ml 2 ganger daglig under måltider. Den anbefalte dosen for barn fra 6 måneder til 12 år bestemmes i henhold til barnets overflate.
• Hver 5 ml inneholder 400 mg lopinavir og 100 mg ritonavir. Det er lett å ta caletra: det er ingen restriksjoner på kostholdet, det er ingen krav til mengden væske som forbrukes.

I pediatrisk praksis anbefales det at barn utnytter kaletra (lopinavir og ritonavir) samtidig med nevirapin.

I en studie rapportert på en konferanse i Glasgow Julio Montaner, aktiveres en ordning med to proteasehemmere: indinavir 1200 mg og ritonavir 100 mg eller indinavir 800 mg 4 ritonavir 200 mg; enten saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz600 mg 1 gang daglig, eller kapetra.

Den farmakokinetiske profilen har lov til å utvikle seg for å motta første IP en gang per dag (2 kapsler av 200 mg) atazanavir. Under disse betingelser er konsentrasjonen av mottaker atazanavir (zrivada) forblir i verdier over 1S90 i løpet av lengre perioder. Atazanavir har en gunstig bivirkningsprofil, sjelden forårsaker dannelsen av resistente former for sikker og effektiv i mer enn 48 uker, ikke føre til en økning i nivået av lipider og triglycerider (M.Fleip, Seventh European Symposium on HIV-behandling "for life", Budapest , 1-3 februar 2002).

Således atazanavir:

• kraftig, trygg og godt tolerert,
• På antiviral aktivitet er nær nelfinavir,
• kan kombineres med alle grunnleggende NRTIer,
• det minste antallet tabletter tatt i sammenligning med andre PI,
• i motsetning til andre PIer. Forårsaker ikke økning i lipidnivåer,
• Profilen av motstand, ikke identisk med profilen til andre PI.

Nye kandidater som kan erstatte proteasehemmere er AVT 378 og tipranavir.

Tipranavir er en ny klasse av ikke-peptid HIV-1 proteasehemmere. Disse proteaseinhibitorer har vist utmerket aktivitet mot en rekke forskjellige laboratoriestammer av HIV-1-isolater oppnådd fra pasienter, blant annet motstandsdyktig mot nukleoside inhibitorer av HIV revers transkriptase - zidovudin og delavirdin. Tidligere forsøk har vist at en kombinasjon av tipranavir fra ritonaviro.m sinergichiy videre oppviser moderat antiviral virkning mot HIV-isolater følsom for ritonavir, og sterk synergi skjer mot isolater. Resistent mot ritonavir.

Tipranavir holdt konstant antiviral aktivitet mot kliniske isolater av HIV-proteasehemmere polyresistant til, og kan være nyttig i kombinasjon med andre antiretrovirale medikamenter i behandling av pasienter for forhold der bruk av terapi omfattende proteasehemmere, har vært ineffektiv.

Et annet kraftig nukleosid er adefovir, som mange resistente mot nukleosider er sensitive.

Rollen av immunstimulerende midler, som interleukin 2, i rekonstruksjon av immunsystemet, krever videre studier.

Den høye effekten av en ny, ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI) - TMS 125 er vist i disse studiene. Disse antiretrovirale legemidlene er derivater av diazylpyrimidin. Dens store fordel er evnen til å påvirke hiv-stammer som har sentrale mutasjoner til NNRTIs - K103NL1001. TMS 125 utøver en markert undertrykkelse på HIV, som undertrykker signifikant replikasjonen av viruset med mindre bivirkninger. Et 7-dagers monoterapi-kurs ble gjennomført for pasienter som ikke hadde blitt behandlet tidligere. Bivirkninger av TMS 125:

• Dyspepsi - (8,3%)
• Hodepine - (8,3%)
• Utslett - (8,3%)
• Økningen i ALT (125-250 enheter) - (8,3%)
• Bilirubinemi (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Potensielt hemmende fusjoner er aktive. Antiretrovirale legemidler T-20 (Enfuvirtide) er i kliniske studier. Mulige fordeler med fusjonshemmere: effekt, sikkerhet, mangel på kryssresistens. Mulige ulemper: parenteral administrasjon, antistoffdannelse, høy pris. T-20 sikringer med gp 41 - overflaten av HIV - og dermed gjør det umulig for HIV å være koblet til celler. Har en CD4-reseptor. Det er viktig å merke seg at T-20 (enfuvirtid) er synergistisk i sin virkning med nukleosid og ikke-nukleosidhemmere av revers transkriptase, så vel som med protease.