Antiretrovirale legemidler

Antiretrovirale legemidler bør startes av pasienten basert på kliniske og laboratorie indikasjoner.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],

Hva er rollen som hydroxyurea?

Hydroxyurea er av stor interesse, så studier vil fortsette å vurdere sin potensielle rolle som en antiviral terapi assistent. Hydroxyurea har blitt brukt som en komponent i ulike moduser av høyt aktiv antiretroviral behandling (HAART), spesielt de som inneholder didanosin (ddl), som det har en synergistisk anti-HIV effekt.

Denne nye tilnærmingen til antiretroviral terapi utvikler en selektiv inhibering av hydroksyureacellulær ribonukleotidreduktase. Inhiberingen av ribonuklease reduktase reduserer signifikant de intracellulære dioxyribonukleosidtrifosfatbassengene. Som sådan, selv om ikke en primær hydroksyurea antiretroviralt middel, hemmer det HIV-replikasjon indirekte ved å blokkere revers transkriptase, som er avhengig av den intracellulære dioksiribonukleozidnogo trifosfat som et substrat.

Noen kliniske studier viser in vitro og in vivo effekten av hydroksyurea for å undertrykke HIV-replikasjon når de brukes i kombinasjon med ddl og andre nukleosid revers transkriptasehemmere. Studier antyder også at hydroksyrureas evne til å begrense antall CD4 + T-lymfocytter av målceller kan også bidra til aktiviteten av dette legemidlet in vivo i kombinasjon med antiretrovirale legemidler.

Foreløpige studier viser at regimer som inneholder hydroksyurea, hovedsakelig hemmer viral replikasjon hvis de starter i perioden med primær HIV-serokonversjon (se nedenfor). Minst én pasient hadde en liten gruppe av meget lav proviralt reservoar av perifert blod ved behandling med hydroksyurea, ddl og proteaseinhibitorer og opprettholdt en målbar virusbelastning etter seponering av HAART. I en annen gruppe ble det rapportert at to pasienter som bare tok ddl og hydroksyurea hadde et uttakssyndrom etter seponering av behandlingen. Den tredje gruppen fant imidlertid at HIV RNA i plasma raskt returnerte til et høyt nivå etter at HAART ble avsluttet med eller uten hydroksyurea under primær HIV-infeksjon. En pasient i denne studien hadde imidlertid færre enn 50 kopier av HIV RNA i ml plasma i 46 uker etter at HAART ble avsluttet. Denne saken antyder at tidlig behandling kan av og til indusere en "remisjon" av HIV-replikasjon.

Det er også fornuftig å undersøke den potensielle effekten av hydroksyurea på HIV-reservoaret hos pasienter som oppnådde et uoppdagbart plasma-RNA-nivå på HAART. Hydroxyurea er et relativt lite molekyl som kan trenge inn i blod-hjernebarrieren og er dermed også i stand til å krysse blodtestbarrieren.

Videre kan disse antiretrovirale midler i betydelig grad hemme den partielle prosessen med revers transkripsjon i full lengde revers transkripsjon, et trinn som er nødvendig for viral integrering i vertsgenomet. Dersom den reverse transkriptase holdes normalt fast i noen mobil reservoarer av det reproduktive system, så vel som i andre celleforråd, kan hydroksyurea ytterligere forsinke revers transkripsjon og nedre proviral integrasjon i cellene i det reproduktive system. Denne hypotesen antyder at hydroksyurea kan være hovedkandidaten for å redusere eller stoppe utviklingen av HIV-provirusreservoarer og det replikerende viruset.

Nylige studier har evaluert hydroxyurea, ddl og proteasehemmere under akutt HIV-infeksjon. Dette skjemaet førte til uoppdagelig viremi (i kliniske studier) og signifikant redusert latent infiserte CD4 + T-lymfocytter hos noen av disse pasientene. Andre studier har imidlertid vist at HAART uten hydroksyurea i HIV-infeksjon også lar de fleste pasienter oppnå uoppdagelig virus-RNA i plasma og kan redusere latent T-lymfocyttreservoaret. Denne tilnærmingen, ved bruk av nukleosidanalogen av abakavir og inhibitoren av mykofenolsyre-lymfocytproliferasjon, kan også endre residual replikasjon av HIV.

En av metodene for immunterapi ved avbrudd av HAART er PANDAs-metoden, som inkluderer hydroksyuri, som ikke forårsaker HIV-mutasjon, og er kompenserende ddl, forårsaker det. Således overvåkes intermitterende HAART-terapi. Forfatterne (Lor F. Et al., 2002) bemerket en økning i nivået av interferon. Denne virkemåten kan sammenlignes med en "terapeutisk" vaksine, som som et spesifikt antigen induserer T-celler.

Autovaktsinatsiya

• Pasienter uten behandling på grunn av høy viral belastning uten HIV-immunrespons
• På bakgrunn av HAART under terskelen, kan nivået av HIV ikke stimulere spesifikk HIV-immunitet
• pasienter under avbrudd av HAART kan, på grunn av booster effekten, øke immunresponsen
• Pandaen forårsaker en bestemt immunrespons, siden antall HIV er over et terskelnivå som kan øke den cellulære immunresponsen, men virusbelastningen er under terskelnivået.

Ikke-nukleosid revers transkriptase hemmere

(NNRTI) er den nyeste klassen av stoffer som stopper replikasjonen av HIV. Disse antiretrovirale legemidlene virker på samme stadier av prosessen som nukleosid RT-hemmere, men på en annen måte. De integrerer ikke i den voksende DNA-kjeden, men knytter seg direkte til revers transkriptase, nær sitt katalytiske sted, og forhindrer omdannelsen av HIV-RNA til DNA. Hver av legemidlene i denne klassen har en unik struktur, men de hemmer hverandre replikering av HIV-1 alene, men er ikke aktiv mot HIV-2.

Den viktigste begrensning av den MPIOT som monoterapi på grunn av den hurtige utvikling av viral resistens, kan danne kryssresistens mot forskjellige virus NNRTI (men ikke mot nukleoside inhibitorer av RT), som er assosiert med forekomsten av mutasjoner i RT. NNRTI er synergistiske med de fleste nukleosidanaloger og proteasehemmere. Som gir raskere bruk av dem i kombinasjonsterapi.

For tiden brukes tre NMIOT-delavirdin, peviapin, efavirep (stokryp) i verdenspraksis for terapi av HIV-infeksjon.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovirale legemidler, utstedes i tabletter på 100 mg, daglig dose er 1200 mg (400 mg x 3); 51% av legemidlet utskilles i urinen, 44% - med avføring.

Delavirdin metaboliseres av cytokrom P450-enzymer repressing det. Da metabolismen av mange av de mest vanlige legemidler er også forbundet med cytokrom, har delavirdin en markert interaksjon, for eksempel, fenobarbital, cimetidin, ranitidin, tsizanrinom et al. Samtidig mottakelse delavirdin og DDL redusert plasmakonsentrasjonen som en substans og en annen, så delavirdin bør tas en time før eller etter mottak av ddl. I motsetning til dette, samtidig tilførsel av delavirdin, indinavir eller saquinavir og øker plasmanivåer protsazy-inhibitorer, er det anbefalt å redusere dosene av disse midler når de anvendes sammen med delavirdipom. Det er ikke anbefalt å bruke i forbindelse med delavirdin rifabutin og rifampiiin.

Den mest typiske manifestasjonen av toksisitet av delavirdin er utslett.

Nevirapin (Viramune, Behringer Ingelheim) - Doseringsform - Tabletter 200 mg og suspensjon for oral administrering. Nevirapin kombinerer direkte med revers trapscriptase, forårsaker ødeleggelse av enzymets katalytiske sted, og blokkerer RNA og DNA-avhengig polymeraseaktivitet. Nevirapin konkurrerer ikke med nukleosidtrifosfater. Antiretrovirale legemidler trer inn i alle organer og vev, inkludert moderkreft og sentralnervesystemet. Det tas i henhold til ordningen: de første 14 dagene - 200 mg x en gang daglig, deretter 200 mg 2 ganger daglig. Metabolisert av cytokrom P450-systemet. Induksjon av enzymer 80% av stoffet utskilles i urinen. 10% med avføring.

Det er kjent at ved ionoterapi til nevirapin blir resistente HIV-stammer raskt dannet, derfor anbefales det å bruke disse antiretrovirale legemidlene kun i komplisert terapi med antiretrovirale legemidler. Det er tegn på kombinert bruk av nevirapin ddl eller AZT / ddl hos barn med symptomatisk HIV-infeksjon. Resultatene av studien viste at det generelt var kombinert terapi forvrengt, men noen ganger måtte pasienter som fikk nevirapin, avbryte behandlingen på grunn av alvorlige hudutslett. Kliniske studier pågår, men videre studier av nevirapins effekt i forebygging av perinatal HIV-infeksjon.

Viramune (nevirapin) er svært effektiv både i primær og i støttende antiretroviral kombinationsbehandling. Det er svært viktig at viramune er svært effektivt både hos pasienter med utviklet motstand mot proteasehemmere og hos pasienter med intoleranse overfor denne gruppen av legemidler. Det skal bemerkes at disse antiretrovirale medikamenter ved å normalisere fettmetabolismen reduserer bivirkningene av proteasehemmere.

Viramune tolereres godt av pasienter med langvarig bruk, det er erfaring med bruk i mer enn 7 år:

• Utvalget av uønskede effekter er forutsigbart.
• Påvirker ikke mental status og forårsaker ikke lipodystrofi.
• Den daglige dosen for vedlikehold av kombinert terapi er 2 tabletter en eller to ganger om dagen, en tablett.
• Resepsjonen er ikke avhengig av mottak og natur av maten.
• Viramune er svært effektivt i den første og støttende antiretroviral kombinationsbehandling hos barn og voksne, både med lav og høy viral belastning; er svært effektiv og mest økonomisk i å forebygge perinatal overføring av HIV-1 infeksjon; Det er effektivt hos pasienter med utviklet motstand mot proteasehemmere; har ikke kryssresistens mot proteasehemmere og nukleosid revers transkriptasehemmere.

Viramune ® har en unik biotilgjengelighet - mer enn 90%; trenger raskt inn i alle organer og vev, inkludert moderkreft, nervesystem og brystmelk.

Brede muligheter for kombinasjon i ordningene med nesten alle antiretrovirale legemidler og forberedelser for behandling av opportunistiske infeksjoner.

I undersøkelser utført P.Barreiro et al., 2000, viste effekt og sikkerhet for overgang fra protease inhibitorer nevirapin hos pasienter med virusmengde på mindre enn 50 celler pr ml. Av de 138 observerte pasienter som har hatt den virusmengde og mottas i løpet av 6 måneder etter behandlingsregimer som inneholder proteasehemmere, 104 byttet til nevirapin, og 34 fortsatte å motta behandling for den førstnevnte. Forfatterne konkluderte med at utskiftning av proteaseinhibitorer nevirapin er trygg i virologiske termer, og immunologisk, tilveiebringer en betydelig forbedring i livskvalitet og halvparten av pasientene forbedrer kroppens form endringer forbundet med lipodystrofi i 6 måneder for mottak, selv om nivået av lipid-lidelser i serum forblir uendret . I en annen studie, utført av RuizL. Et al., 2001, fant at PI-relaterte behandlingsregimer inkludert nevirapin viste seg å være et effektivt alternativ for pasienter. Neuropinbasert nevromuskulær tritherapi oppnådde kontrollerte HIV-RNA-nivåer og forbedret immunologisk respons etter 48 ukers oppfølging hos pasienter. Bytte til nevirapin forbedret lipidprofilen betydelig i gruppe A, selv om det ikke var noen forskjell mellom gruppene i slutten av studien.

Nevirapin er svært effektiv og økonomisk for å hindre vertikal overføring av HIV fra mor til foster. Kostnaden for behandlingen er omtrent 100 ganger billigere enn andre behandlingsregimer (se nedenfor). Samtidig reduseres hyppigheten av HIV-overføring med 3-4 ganger. Disse antiretrovirale legemidlene har ikke kryssresistens med proteasehemmere og nukleosidanaloger, og tolereres godt for langvarig bruk.

Interaksjon med nevirapin nukleosidanaloger (AZT, didanosin eller hividom) og protease-inhibitorer (saquinavir og indinavir) ikke krever korreksjon doseringsregime.

Med kombinert bruk av nevirapin med proteasehemmere, reduseres orale prevensjonsmidler, rifabutin, rifampicin, plasmakonsentrasjoner av disse stoffene, og det kreves derfor nøye overvåkning.

På den 7. Konferansen om retrovirus og opportunistiske infeksjoner (San Francisco, 2000) ble det rapportert om tilrådelig å kombinere nevirapin med en combivir. Combivir / nevirapin har vist seg å ha betydelig større aktivitet enn regimet som inneholder combivir og nelfinavir. Hos pasienter som fikk en kombinasjon av kombinasjon virovir og nevirapin, 6 måneder etter behandlingsstart, ble nivået av viral belastning redusert vesentlig, opp til uoppdagelig og nivået av CD-celler økt. I dette tilfellet ble pasienter foreskrevet behandling med innledende viral belastning større enn 1500 kopier av RNA i ml, selv før AIDS begynte. Det bør bemerkes at 39% av de behandlede ble injisert av narkotikabrukere og ikke hadde mottatt antiretroviral behandling før denne behandlingen. Sammenliknet med pasienter som fikk nelfinavir i kombinasjon, ga kombinasjonen av nevirapin + combivir mindre bivirkninger, og sjelden måtte kanselleres på grunn av bedre toleranse. Imidlertid, i henhold til allment aksepterte data, har nelfinavir i motsetning til nevirapin mindre utprøvde bivirkninger av virkningen. I lys av dette er det mulig å anbefale 2 ordninger alternativt eller sekvensielt.

Andre NNRTI er under kliniske forsøk inkludert nihlovirid - antiretrovirale ikke-kompetitive inhibitorer av HIV-1, er unike i struktur, har den samme for alle NNRTIene virkningsmekanisme, karakterisert ved den raske utvikling av viral resistens.

DuPont-Merk Company har utviklet et nytt ikke-nukleosid revers transkriptase inhibitor Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), som har en lang halveringstid (40-55 timer) i forbindelse med det som er mulig i et enkelt inntak dose på 600 Mr / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Foreløpig er efavirenz godkjent for bruk i Russland.

Disse antiretrovirale legemidler ble introdusert i 1998. I kombinasjon med to revers transkriptasehemmere var efavirenz mer effektivt enn proteasehemmere og nevirapin. Efavirenz er raskere og lenger hemmer hiv i opptil 144 uker.

Fordelen ved bruk av efavirenz før andre legemidler er lang halveringstid (48 timer). Efavirenz tolereres godt. Den første bivirkningen på CNS reduseres markant etter de første ukene av behandlingen. J.van Lunzen (2002) tilbyr en ny form for stoffet 600 mg i en tablett, som tas en gang daglig, i stedet for 3 tabletter på 200 mg. Dette muliggjør mottak og reduserer glemsomhetsfaktoren, og forbedrer dermed overholdelse av behandlingen.

I en spesiell studie (Montana trial, ANRS 091), foreslås et nytt stoff-emitricitabin (emitricitabin) 200 mg, ddl -400 mg og efavirenz 600 mg en gang i kombinasjon. Alle medisiner er gitt før sengetid. I 95% av pasientene, etter 48 uker, reduserte nivået av viral belastning, og nivået av CD4 T-lymfocytter økte med 209 celler.

Innenlandske antiretrovirale legemidler

Domestic azidotymidin (timazid) som fremstilles i kapsler av 0,1 g og er anbefalt for bruk i situasjoner hvor søknaden er vist regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). En av de mest effektive legemidler er innenlands phosphazide som er utarbeidet av "Association AZT" under handelsnavnet Nikavir (5'-H-fosfonatnatriumsalt azidotymidin), 0,2 g tabletter Nikavir vedrører en klasse av HIV revers transkriptase inhibitorer. Antiretrovirale legemidler beskyttes ikke bare av russiske, men også av utenlandske patenter.

Nikavir lik den mye brukt for behandling av HIV-infeksjon azidotymidin (Timazid, Retrovir) i deres kjemiske struktur, virkningsmekanisme, antiviral aktivitet ble imidlertid langt mindre giftige for kroppen (6-8 ganger), og har en forlenget virkning, d.v.s. Lenger vedvarer i blodet i terapeutisk konsentrasjon, noe som gjør det mulig å anta et mønster for dets administrasjon en gang om dagen.

På scenen av prekliniske forsøk ble det også vist at biotilgjengeligheten og bioekvivalensen til nicaviren er sammenlignbare med azidotymidin: den har ingen mutagene. DNA-skadende, kreftfremkallende og allergisk effekt. Bivirkning på utvikling av fosteret under graviditet ble kun observert ved bruk av 20-folds terapeutiske vinstokker (10 ganger terapeutiske doser ble ikke observert).

Resultatene av testene viste høy terapeutisk effekt av nicavir hos pasienter som brukte antiretrovirale legemidler både i monoterapi og i kombinationsbehandling. En økning i CD4-lymfocyttnivåer med gjennomsnittlig 2-3 ganger, en median reduksjon i nivået av HIV-RNA (virusbelastning) var 3-4 ganger høyere (med mer enn 0,5 log / l hos de aller fleste pasienter (73,2% ), som tok nicavir. Den positive terapeutiske effekten (gjenopprettelse av immunstatus og reduksjon av trusselen om utvikling av opportunistiske sykdommer) var stabil i alle undersøkte daglige doser: fra 0,4 g til 1,2 g i 2-3 doser.

Som standard anbefales det å administrere niacavir til 0,4 g to ganger daglig. For barn: 0,01-0,02 g per kg vekt i 2 delte doser. Det anbefales å ta antiretrovirale legemidler før måltider og drikke med et glass vann. I sentralnervesystemet lesjoner retrovirale legemiddel administrert i en daglig dose på 1,2 g Uttrykt bivirkninger (usannsynlig), den daglige dosen redusert til 0,4 g for voksne, og opp til 0,005 gram per kilo kroppsvekt hos barn. Behandlingsforløpet - ubegrenset, om nødvendig intermitterende kurs i minst tre måneder.

Nicavir tolereres godt ikke bare av voksne, men også av barn. Felles for andre antiretrovirale legemidler bivirkninger, som kvalme, oppkast, hodepine, diaré, myalgi, anemi, trombocytopeni, nøytropeni knapt observert hos pasienter under hele perioden av programmet Nikavir. I tillegg har forskningsresultater viser muligheten for å anvende Nikavir for pasienter i løpet av terapi tidligere utviklet intoleranse AZT (Retrovir, timazida). Det var ingen utvikling av resistens mot nicavir i lang tid (mer enn et år). Den lave giftigheten av stoffet åpner utsiktene for å bruke det som et forebyggende middel i risikoen for HIV-infeksjon.

I lys av det foregående, er det all grunn til å tro Nikavir lovende legemiddel for behandling av HIV-infeksjon, har betydelige fordeler i forhold til tilsvarende medikamenter i dag brukes i verden av klinisk praksis og etablering av Nikavir - utvilsom oppnåelse av nasjonal vitenskap og teknologi.

Innenriks antiretrovirale "Nikavir" 2-3 ganger billigere utenlandske ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit korn og andre).

Resultatene fra anvendelse av Nikavir en ternær antiviral kombinasjonsbehandling med reverstranskriptaseinhibitorer: Nikavir, Videx og ikke-nukleosid inhibitor Viramune i 25 voksne pasienter viste seg å være meget effektiv og ikke ledsaget av noen bivirkninger. I de senere årene øker antall antiretrovirale legemidler stadig, behandlingen av HIV-positive individer blir kompleks og fortsetter å forbedre seg. Når antiretroviral terapi skille pasienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infeksjon, og blant de sistnevnte - den kategori personer med fremskreden sykdom. Separat ble ansett for å tilnærminger til antiretroviral terapi i den akutte fase av sykdommen, så vel som den grunnleggende prinsipper endre modi eller ineffektive sine individuelle komponenter.

[8], [9], [10], [11], [12],

Inhibitorer av revers transkriptase - analoger av nukleosider

Nukleosidanaloger har en litt endret struktur av naturlige nukleosider-tymidin, cytidin, adenosin eller guanosin. Intracellulært ved hjelp av cellulære enzymer disse antiretrovirale midler blir omdannet til den aktive trifosfatformen som feilaktig HIV revers transkriptase anvendes i stedet for de naturlige nukleosid-trifosfater for DNA-kjedeforlengelse. Imidlertid gjør forskjeller i strukturen av analoger og naturlige nukleosider det umulig å feste det neste nukleotidet i den voksende kjeden av virus DNA, noe som fører til terminering.

Det mest studerte antiretrovirale stoffet som inngår i et kompleks av antivirale midler er azidotymidin.

AZT (3'-azido-2'3' dideoksitimidin, AZT, zidovudin, Retrovir, Glaxo-Smithklein) - syntetiske anti-retrovirale legemidler, analoger av de naturlige nukleosid-tymidin - har vært foreslått for behandling av pasienter med HIV-infeksjon i 1985 og i lang tid var et av de mest effektive antivirale midler.

I Russland er AZT kommersielt tilgjengelig som thymazid. Det andre nukleosidanaloge fosfazidet er også et derivat av azidotymidin, det er også godkjent for bred anvendelse.

Inne i cellen blir AZT fosforylert og blir en aktiv metabolit AZT-trifosfat, som konkurrerer i motsetning av tymidin til den voksende DNA-kjeden, utført ved RT. Ved å erstatte tymidintrifosfat, blokkerer AZT-trifosfat tillegget av det neste nukleotidet til DNA-strengen, siden dets 3'-azidogruppe ikke kan danne en fosfodiesterbinding.

AZT er en selektiv inhibitor av HIV-1 og HIV-2 replikasjon i CD4 T-lymfocytter, makrofager, monocytter, og har evnen til å trenge gjennom CNS gjennom blod-hjernebarrieren.

AZT anbefales for behandling av alle HIV-positive voksne og ungdom med et C04-lymfocyttall på mindre enn 500 / mm3, samt barn med HIV-infeksjon. I de senere årene er AZT mye brukt i forbindelse med kjemoprofylakse av perinatal HIV-infeksjon.

Disse antiretrovirale stoffene absorberes godt når de tas oralt (opptil 60%). Halveringstiden til cellen er ca 3 timer. Den akkumulerte opplevelsen har vist at den optimale dosen for voksne er 600 mg per dag: 200 mg x 3 ganger eller 300 mg x 2 ganger daglig, men avhengig av stadium av HIV-infeksjon, kan toleransen reduseres til 300 mg / d. Ifølge de fleste europeiske forskere kan dosen AZT 500 mg per dag også betraktes som optimal. AZT utskilles av nyrene, derfor skal doser reduseres hos pasienter med kronisk nyresvikt.

Barn får antiretrovirale legemidler med en hastighet på 90-180 mg / m2 kroppsoverflate hver 6. Time.

Våre undersøkelser har vist at AZT er klart sakker replikasjonen av HIV og progresjon av HIV-infeksjon hos pasienter med asymptomatisk og symptomatisk HIV-infeksjon og forbedrer livskvaliteten, redusere alvorligheten av opportunistiske infeksjoner, og neurologiske dysfunksjoner. I dette tilfellet øker kroppen antallet CD4 T-celler og reduserer nivået av viral belastning.

Bivirkningene av AZT er hovedsakelig relatert til behovet for å bruke store doser og toksisitet mot benmarg. Blant dem er det anemi, leukopeni og andre symptomer - tretthet, utslett, hodepine, myopatier, kvalme, søvnløshet.

Resistens mot AZT er dannet hos de fleste pasienter med langtidsopptak (mer enn 6 måneder). For å redusere produksjonen av resistente stammer anbefales bruk av AZT i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler.

For tiden, sammen med AZT ved behandling av HIV-infeksjon som brukes andre nukleosidanaloger og anti-retrovirale medikamenter - ddl, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir og Combivir.

Didanosin (2', 3'-dideoksyinosin, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - syntetiske antiretrovirale midler, nukleosid-analoger av purin deoksyadenosin ble andre antiretrovirale middel som er godkjent for behandling av HIV-infeksjon i 1991 år.

Etter penetrasjon i cellen blir didanosin omdannet av cellulære enzymer til aktivt dideoxyadenosintrifosfat, som viser uttalt anti-HIV-1 og anti-HIV-2-aktivitet.

I utgangspunktet ble ddl brukt hos voksne pasienter med symptomatisk HIV-infeksjon i kombinasjon med AZT-terapi, som ble startet tidligere, senere ble den brukt i kombinasjon med andre antivirale midler, så vel som som monoterapi. Anbefalte doser for voksne: Mer enn 60 kg kroppsvekt - 200 mg x 2 ganger daglig, mindre enn 60 kg - 125 mg x 2 ganger daglig, for barn 90-150 mg / m2 kroppsoverflate hver 12. Time.

For tiden foreslås ddl (vidix) å foreskrive en gang daglig for 400 mg voksne og 180-240 mg / kg per dag for barn.

Effektiviteten til den første begynnelsen av ddl-monoterapi av HIV-infeksjon er omtrent den samme som AZT-monoterapi. Imidlertid ifølge Spruance SL et al. Hos pasienter som fikk AZT-monoterapi, var overgangen til ddl-monoterapi mer effektiv enn fortsatt bruk av AZT. Ifølge Englund J. Et al., Ddl, enten alene eller i kombinasjon med AZT. Var mer effektiv enn en AZT i behandlingen av HIV-infeksjon hos barn.

Det er bevis på at den in vitro didanosin (og cytidinanaloger - zalcitabin, og lamivudin) mer aktive mot ikke-aktiverte perifere mononukleære blodceller enn i aktiverte celler, i motsetning til AZT og stavudin, derfor effektiv bruk av kombinasjoner.

De alvorligste bivirkningene av ddl er pankreatitt, opp til utvikling av bukspyttkjertelnekrose med dødelig utgang, samt perifere nevropatier, øker frekvensen med økende dose. Blant andre negative manifestasjoner er brudd på nyrefunksjon, endringer i leverprøver. Utseendet til symptomer som kvalme, magesmerte, økt amylase eller lipase er indikasjoner på en pause i ddl-behandling før pankreatitt er utelukket.

Antiretrovirale legemidler som dapson, ketokonazol bør tas 2 timer før ddl, siden ddl-tabletter kan hemme mageabsorpsjon av dapson og ketokonazol. Forsiktighet bør utvises når det kombineres oral ganciklovir med ddl, da dette øker risikoen for pankreatitt.

Utvikling av ddl-resistente HIV-stammer forekommer ved lengre opptak. Studier har vist at kombinasjonen av ddl / AZT ikke hindre fremveksten av viral resistens (Scrip verden Pharmaceutical News, 1998) asnizhenie følsomhet overfor AZT, utvikler med samme hyppighet hos pasienter behandlet med AZT terapi eller en kombinasjon av A3T / ddl.

DDC (2', Z'-dideoksycytidin, ddC, HIVID; Hoffmann-La Roche) - pyrimidin nukleosid analog cytidin i hvilken hydroksylgruppen erstattes zu stilling hydrogenatom. Etter omdannelse til det aktive 5'-trifosfat under virkningen av cellulære kinaser blir det en konkurrerende inhibitor av revers transkriptase.

DdC, ble godkjent for bruk i kombinasjon med AZT i pasienter som tidligere er behandlet med antiretroviral terapi, så vel som AZT monoterapi for erstatning hos pasienter med fremskredet HIV-infeksjon eller intolerante overfor AZT. Studier har vist at kombinasjonen av zalcitabin og zidovudin betydelig økt innhold av CD4 + celler mer enn 50% fra basislinje, redusert frekvens tilstander for å definere en diagnose av AIDS og død hos ubehandlede HIV-infiserte pasienter og i pasienter som mottar antiviral terapi. Varigheten av behandlingen var på gjennomsnittlig 143 uker (AIDS Clinical Trials Group studie team, 1996).

Selv om omfattende kliniske studier har vist en god terapeutisk effekt i kombinasjon med ddC og AZT, anbefales det imidlertid å bruke ddC i trippelbehandling, inkludert en proteasehemmer.

Anbefalt dose for voksne og ungdom er 0,75 mg x 3 ganger daglig, barn under 13 år 0,005-0,01 mg / kg kroppsvekt hver 8. Time.

Hyppige bivirkninger er hodepine, svakhet, gastrointestinale sykdommer. Disse antiretrovirale legemidlene har de mest karakteristiske komplikasjonene - perifere neuropatier, som forekommer hos pasienter med avansert HIV-infeksjon i omtrent 1/3 av tilfellene. 1% av de som mottar ddC utvikler pankreatitt. Svært oppstått komplikasjoner - steatose i leveren, sår i munnhulen eller spiserøret, kardiomyopati.

Legemiddelinteraksjoner: den kombinerte anvendelse med visse medikamenter ddC (. Chloramphenicol, dapson, didanosin, isoniazid, metronidazol, ribavirin, vinkristin etc.) øker risikoen for perifere nevropatier. Intravenøs pentamidinadministrasjon kan forårsake pankreatitt, derfor anbefales ikke bruk samtidig med ddC.

Resistens mot ddC utvikler seg omtrent i ett års behandling. Deling ddC med AZT forhindrer ikke utvikling av resistens. Kryssresistens er mulig med andre nukleosidanaloger (ddl, d4T, ZTS) (AmFARs AIDS / HIV-behandlingskatalog, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2', 3'-deoksytymidin, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretrovirale nukleozidatimidina naturlige analoger. Det er aktivt mot HIV-1 og HIV-2. Stavudin stavudin-fosforylert i 5'-trifosfat ved bruk av cellulære kinaser og hemmer viral replikasjon på to måter: ved å hemme revers transkriptase og DNA dannet ved å avbryte kretsen.

Det anbefales ikke å bruke stavudin sammen med zidovudin (AZT), t. De konkurrerer om de samme cellulære enzymer. Imidlertid kan zeritt vellykket brukes i tilfeller der zidovudinbehandling ikke er angitt, eller det må byttes ut. Den terapeutiske effekten av stavudin økes når den administreres sammen med didanosin, lamivudin og proteasehemmere. Zerit har evnen til å trenge inn i sentralnervesystemet, og forhindrer utviklingen av hiv-demens.

Doser for voksne og ungdom: mer enn 60 kg vekt -40 mg x 2 ganger daglig, 30-60 kg vekt-30 mg x 2 ganger daglig.

Nylig har disse antiretrovirale legemidlene blitt godkjent for bruk i HIV-infeksjon hos barn i en dose på 1 mg / kg kropp hver 12. Time med et barn som veier mindre enn 30 kg.

Blant bivirkningene av zeritt, er det brudd på søvn, hudutslett, hodepine, fordøyelsessykdommer. En sjelden, men mest alvorlig manifestasjon av toksisitet er doseavhengig perifer neuropati. Noen ganger er det en økning i nivået av leverenzymer.

Forekomsten av d4T-resistens var sjelden.

Zerit og videix ble godkjent av FDA som førstelinjebehandling for HIV-infeksjon.

Ifølge S. Moreno (2002) utvikler motstanden mot d4T langsommere enn til AZT. For tiden er det tre hovedbivirkninger assosiert med nedsatt lipidmetabolisme: lipoatrofi. Lipodystrofi og lipohypertrofi. En studie viste signifikante forskjeller mellom d4T og AZT hos pasienter med lipoatrofi, men uten hypertrofi viste en annen studie en lignende frekvens av lipodystrofi som forekom ved behandling av d4T og AZT. D4T-skjemaet for å ta 1 gang per dag (100 mg per tablett) (Zerit PRC) er praktisk og er optimal for adherens og kan forbedre kliniske resultater.

Lamivudin (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidin, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) har blitt brukt i HIV-infeksjon siden 1995. Intracellulært blir disse antiretrovirale legemidler fosforylert i det aktive 5'-trifosfat med en halveringstid på 10,5 til 15,5 timer fra cellen. Aktiv L-TP konkurrerer med naturlig deoksycytidintrifosfat for dets vedlegg til den voksende streng av proviral-DNA, og hemmer dermed HIV OV.

Antiretrovirale legemidler utviser høy oral biotilgjengelighet (86%), nyrer viste, fikk 150 mg to ganger daglig (for voksne og barn over 50 kg), barn opp til 13 år som er tilordnet til 4 mg / kg kroppsvekt hver 12. Time.

Synergismen av lamivudin og retrovir er etablert. Når kombinert terapi forsinkes fremveksten av kjemoterapi-resistente HIV-stammer. En god antiviral effekt ble observert også ved bruk av ZTS i kombinasjon med d4T- og proteasehemmere. Lamivudin har vært brukt med hell for behandling av ikke bare HIV, men også av kronisk hepatitt B. Fordelen med lamivudin i forhold til andre reverstranskriptaseinhibitorer er muligheten til å bruke 2 ganger om dagen, noe som i stor grad forenkler kombinasjonsbehandling.

Bruk av kombinasjoner av AZT / ZTS og AZT / ZTS / indinavir ved HIV-infeksjon hos barn blir studert.

Lamivudins toksisitet er minimal. Når han er innlagt, kan symptomer som hodepine, kvalme, diaré, nevropati, nøytropeni, anemi bli notert.

Det er kjent at motstand mot ZTS ble dannet hos pasienter som tok antiretrovirale legemidler i mer enn 12 uker.

GlaxoSmithKline Firma produserer også kombinirovannnye antiretrovirale - Combivir, en tablett som omfatter to nukleosid-analog-Retrovir (zidovudin) - 300 mg og Epivir (lamivudin) - 150 mg. Combivir er tatt for 1 fane. To ganger om dagen, noe som i stor grad forenkler oppførselen av kombinasjonsterapi. Antiretrovirale legemidler kombinerer godt med andre legemidler og viser maksimale undertrykkende egenskaper ved trippelbehandling, anbefalt for HIV-positive pasienter som starter antiviral behandling, eller som allerede har fått andre antiretrovirale legemidler. Combivir bremser tydeligvis utviklingen av hiv-sykdommen og reduserer dødeligheten.

Den mest hyppige bivirkninger Combivir er hodepine (35%), kvalme (33%), utmattelse / utilpasshet (27%), nese tegn og symptomer (20%), så vel som symptomer forbundet direkte med sin medlem zidovudin, såsom som nøytropeni, anemi, med langvarig bruk - myopati.

Combivir anbefales ikke til barn under 12 år, pasienter som veier mindre enn 110 pounds (ca. 50 kg), pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

AZT (Retrovir), HIVID (DDC), didanosin (ddI), lamivudin (Epivir), stavudin (Zerit), Combivir, godkjent for bruk i vårt land.

For tiden er et annet nytt stoff fra gruppen av nukleosidanaloger, abakavir, blitt klinisk testet.

Abacavir, eller Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovirale medikamenter, analoger av naturlig guanosin, har en unik måte av intracellulær fosforylering, som skiller den fra tidligere nukleosidanaloger. Det tas i en dose på 300 mg x 2 ganger daglig. Har god biotilgjengelighet når det tas oralt, er i stand til å trenge inn i sentralnervesystemet.

Studier har funnet at abacavir monoterapi betydelig redusert virusmengde, og i kombinasjon med AZT og ZTS, og en protease inhibitor (ritonavir, indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) ble nivåene detekterbart virusbelastning. Kliniske studier har vist at pasienter på ddl - eller d4T - vare mer mottakelig for tilsetning av abacavir enn de som fikk AZT eller AZT / CCTV.

Toleranse for abakavir er generelt bra. Når du bruker det noen ganger skjedde allergiske reaksjoner (2-5%), nøytropeni, hudutslett, kvalme, hodepine og magesmerter, diaré, men altfor tidlig identifiserte hypersensitivitetsreaksjoner kan føre til alvorlige konsekvenser eller død for pasienten. De utførte kliniske forsøkene avslørte ikke noen kryssinteraksjon av abakavir med andre antiretrovirale legemidler.

Ved monoterapi med abakavir i 12-24 uker ble det observert sjeldne tilfeller av dannelse av resistente HIV-stammer, men AZT-terapi eller ZTS-terapi kan forårsake kryssresistens mot abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - den første antiretrovirale nukleotid-analog som allerede inneholder i sin sammensetning monofosfat-gruppen (adenosin monofosfat), noe som letter den videre trinn fosforylering, som gjør det aktive mot et bredt spektrum av celler, spesielt i ro. Adefovir har en lang halveringstid i cellen, noe som tillater bruk av antiretrovirale medikamenter gang daglig i en dose på 1200 mg. Det utskilles av nyrene. Interaksjonene av adefovir med andre antivirale midler har ikke blitt studert til dags dato. Det ble funnet at adefovir er aktiv mot andre virale midler, for eksempel hepatitt B-virus, cytomegalovirus (CMV), som gjør det lovende for anvendelse i HIV-infiserte pasienter med viral hepatitt B og CMV-infeksjon.

Nye antiretrovirale medikamenter Trizivir firma GlaxoSmithKline-utviklet og fremstilt for klinisk testing, som omfatter 300 mgretrovira, Epivir 150 mg og 300 mg av abacavir, anbefales for bruk i tabell 1. 2 ganger om dagen.

Innføringen av en av de kraftigste nukleosid revers transkriptase hemmere, abakavir, inn i forbindelsen er i stand til å overvinne dannelsen av resistens mot retrovirus og epivir.

Opplevelsen av å bruke kombinasjoner av to nukleosidanaloger viste at den totale kombinerte nukleosidet terapi (AZT / ddl, AZT / ddC eller AZT / PTE) er mer effektiv enn mono AZT- eller ddl-terapi har imidlertid nukleosidanaloger har ulemper: revers granskriptaza HIV muterer raskt, og blir ufølsom for legemidler som er i sin tur kan føre til bivirkninger, slik at det er nødvendig å bruke et nukleosid revers transkriptase-hemmere sammen med HIV-inhibitorer for andre enzymer, i særdeleshet protease-inhibitorer.