Proteasehemmere

Proteasehemmere er en strukturelt heterogen klasse av antivirale midler som, i motsetning til revers transkriptasehemmere, virker i den siste fasen av HIV-reproduksjon.

Viral protease aktiveres i reproduksjonsstadiet av virionet. Aspartatprotease fungerer som en saks og klipper proteinstrimler inn i modne viruspartikler, som deretter frigjøres fra den infiserte HIV-reproduserende cellen. Proteasehemmere binder seg til enzymets aktive sted og forhindrer dannelsen av fullverdige viruspartikler som er i stand til å infisere andre celler.

Denne klassen antiretrovirale midler regnes for tiden som den mest aktive mot HIV-infeksjon. Behandling med disse legemidlene fører til positiv dynamikk av surrogatmarkører for infeksjon (økning i antall CO4+ celler og reduksjon i konsentrasjonen av viruset i blodet, dvs. virusmengden), i tillegg gir bruken av dem pasienter kliniske fordeler - reduserer dødelighet og hyppigheten av kliniske tilstander som avgjør diagnosen AIDS. Proteasehemmere viser antiviral aktivitet både i lymfocytter og i monocytiske celler. Fordelen deres er deres aktivitet mot HIV-isolater som er resistente mot zidovudin. For å gi en antiviral effekt krever ikke proteasehemmere, i motsetning til nukleosidanaloger, intracellulær metabolisme, slik at de beholder en langsiktig effekt i kronisk infiserte celler.

For tiden brukes fire HIV-proteasehemmere i verdenspraksis: sakinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sakinavir

Sakinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) var den første proteasehemmeren som ble godkjent for bruk ved HIV-infeksjon, og er den mest potente av dem. Den hemmer syncytiumdannelse in vitro og forbedrer funksjonen til antigenbærende dendrittiske celler, noe som tyder på at legemidlet kan gjenopprette immunstatusen.

Sakinavir metaboliseres av cytokrom P450-enzymsystemet. Indusere av dette systemets enzymer, samt rifampicin, hemmer aktiviteten. Sakinavir viser uttalt antiviral aktivitet i kombinasjon med AZT, zalcitabin (ddC), samt med lamivudin og stavudin. Det er effektivt og tolereres godt av både pasienter som starter behandling og de som allerede har fått nukleosidanaloger. Det er fastslått at kombinasjonen av sakinavir, zidovudin og zalcitabin har synergistisk aktivitet in vitro, noe som reduserer utviklingen av resistens mot hvert av disse legemidlene.

En studie av effekten av denne proteasehemmeren hos 97 pasienter med trippelbehandling: retrovir 200 mg x3 ganger daglig, zalcitabin 750 mg x3 ganger daglig, sakinavir 600 mg x 3 ganger daglig viste den gunstigste dynamikken ved trippelbehandling sammenlignet med mono- og tobehandling. Samtidig ble det observert en økning i antall CD4-celler, en betydelig reduksjon i virusmengden og fravær av merkbare tegn på toksisitet. Det bør tas i betraktning at, i motsetning til retrovir, trenger proteasehemmere, så vel som de fleste andre revers transkriptasehemmere, dårlig inn i blod-hjerne-barrieren, og derfor er forskrivning av retrovir obligatorisk.

Sakinavir i gelform (SYC), produsert under navnet Fortovase, har høy biotilgjengelighet sammenlignet med legemidlets faste form (HGC). Det brukes i en dose på 1200 mg x 3 ganger daglig eller 1600 mg 2 ganger daglig i kombinasjon med ritonavir 400 mg 2 ganger daglig. Samtidig bruk av sakinavir/ritonavir-kombinasjonen (400 mg/400 mg) gir enkel dosering - 2 ganger daglig anbefales som førstelinjebehandling. Spesielle studier har vist at ved bruk av Retrovir, Epivir og Fortovase synker virusmengden betydelig raskere enn ved bruk av Crixivan.

I 1999 ble et nytt doseringsregime for Fortovase etablert. Det nye behandlingsregimet, der proteasehemmeren Fortovase (sakinavir) administreres én gang daglig i kombinasjon med minimale doser ritonavir (en annen proteasehemmer), gjør det mulig å opprettholde terapeutiske konsentrasjoner av sakinavir gjennom hele doseringsintervallet på 24 timer. Fortovase administreres i en dose på 1600 mg per dag + ritonavir 100 mg per dag.

Ifølge AV Kravchenko et al., 2002, var kombinasjonsbehandling med antiretrovirale legemidler Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx hos HIV-infiserte pasienter i 24 uker effektiv: en reduksjon i HIV RNA-nivåer på 2,01 log/l ble oppnådd, og hos 63 % av pasientene var det under testsystemets deteksjonsnivå (400 kopier per ml), median CD4-lymfocyttall økte med 220 celler per 1 mm %, og den immunregulerende koeffisienten (CD4/8-forholdet) økte betydelig. Forfatterne viste at bruk av en forbedret HIV-proteasehemmer (en kombinasjon av Fortovaza/Norvir) i minimale daglige doser i det terapeutiske regimet i 6 måneder har praktisk talt ingen effekt på lipidmetabolismeindeksene. Bruk av Fortovase sammen med én kapsel Norvir per dag gjør det mulig å redusere den daglige dosen av Fortovase til 8 kapsler (i stedet for 18), redusere hyppigheten av å ta HIV-proteasehemmeren til 1 gang per dag (i stedet for 3) og redusere den månedlige kostnaden for proteasehemmeren med nesten det dobbelte. Ordningen som inkluderer Fortovase/Norvir, Nikavir og Videx kan anbefales som en førsteklasses behandling for HIV-infiserte pasienter.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) er et antiretroviralt legemiddel som anbefales for behandling av HIV-infeksjon hos både voksne og barn. Det er aktivt mot både HIV-1 og HIV-2.

Disse antiretrovirale legemidlene er tilgjengelige i følgende doseringsformer: 250 mg tabletter, 250 mg filmdrasjerte tabletter, 50 mg/1 g oralt pulver.

Anbefalt dose for voksne er 750 mg x 3 ganger daglig eller 1250 mg 2 ganger daglig, for barn - 20-30 mg/kg kroppsvekt x 3 ganger daglig. Biotilgjengeligheten av nelfinavir ved oralt inntak er opptil 80 %.

En høy terapeutisk effekt ble oppnådd med en kombinasjon av nelfinavir med zidovudin, lamivudin og stavudin; kombinert bruk med andre nukleosid-RT-hemmere, spesielt med abakavir, proteasehemmere - sakinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir og NNIO'G - delavirdin, nevirapin, lorivid, efavirenz studeres.

Kontrollerte kliniske studier av nelfinavir (Viracept) i kombinasjon med andre antivirale midler som varer i minst 1 år har vist vedvarende reduksjoner i plasmanivåer av HIV-1 RNA og økning i CD4-celletall hos både tidligere ubehandlede og tidligere behandlede HIV-1-infiserte pasienter.

Nelfinavir hemmer cytokrom P450-systemet, derfor anbefales det ikke å ta andre vanlige legemidler som bruker cytokromsystemet for metabolisme, inkludert terfenadin, cipradin, triazolam, rifampicin, etc. Karbamazepin, fenobarbital og fenition kan redusere konsentrasjonen av nelfinavir i plasma, mens indinavir, sakinavir og rigonavir derimot kan øke den. Når nelfinavir tas sammen med didanosin, bør det tas to timer før eller én time etter didanosin.

Når nelfinavir brukes alene, utvikles virusresistens ganske raskt. Når det kombineres med nukleosidanaloger, kan resistensen imidlertid bli forsinket. For eksempel, av 55 pasienter som fikk nelfinavir alene eller i kombinasjon med AZT og ZTS, utviklet det resistens hos 56 % av mottakerne av nelfinavir alene og hos 6 % av mottakerne av kombinasjonsbehandling. Resistens mot nelfinavir forårsaker ikke nødvendigvis kryssresistens med andre proteasehemmere.

De fleste bivirkningene som ble observert i kliniske studier var milde. Den vanligste bivirkningen med nelfinavir ved anbefalte doser var diaré. Andre mulige bivirkninger inkluderer utslett, flatulens, kvalme, redusert antall nøytrofiler, økt kreatininkinase og ALAT/AST.

Nelfinavir metaboliseres og elimineres primært av leveren. Derfor bør forsiktighet utvises ved forskrivning av legemidlet til pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Fordeler med å bruke Viracept (Nelfinavir) i førstelinjebehandling med HAART:

• mutasjon i kodon D30N
• den viktigste i nelfinavirbehandling,
• D30N resulterer i redusert viral levedyktighet og forårsaker ikke kryssresistens med andre proteasehemmere,
• Hos pasienter som tidligere har blitt behandlet med nelfinavir, er bruk av andre proteasehemmere i andrelinjebehandling effektivt.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) har vist best effekt når det brukes i en dose på 600 mg x to ganger daglig. Disse antiretrovirale legemidlene kan brukes som monoterapi eller i kombinasjon med nukleosidanaloger. Studier av Danner et al., 1995, viste en doseavhengig reduksjon i virusmengde og en økning i CD4+ celletall med ritonavirbehandling i 16–32 uker. Cameron et al., 1996, presenterte resultatene av store kliniske studier som viste en nedbremsing av sykdomsprogresjon og en reduksjon i dødelighet hos AIDS-pasienter som fikk ritonavir i tillegg til standard nukleosidanalogbehandling. Foreløpige data har vist at ritonavir kan brukes til initial behandling samtidig med Norvir og zalcitabin (ddC) eller lamivudin. Mellors et al., Molla et al. viste høy effekt av kombinert bruk av ritonavir og sakinavir, med en signifikant reduksjon i virusmengde og en økning i CD4-celletall.

Ritonavir hemmer cytokrom P450-enzymer og endrer plasmakonsentrasjonen av mange legemidler, så noen medisiner må utelukkes og doser av andre må justeres når de brukes samtidig med ritonavir.

Administrering av ritonavir kan være forbundet med bivirkninger som allergiske reaksjoner, kvalme, oppkast, diaré, anoreksi, parestesi, asteni, endringer i leverfunksjonstester og diabetes, som er vanlige for alle godkjente proteasehemmere.

Resistens mot ritonavir fører ofte til resistens mot indinavir, og sjeldnere mot nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (crixivan; Merck) har en fordel fremfor sakinavir og iritonavir: på grunn av lav proteinbinding når det høyere konsentrasjoner i plasma, vev og penetrerer sentralnervesystemet. Anbefalt dose er 2400 mg/dag (800 mg x 3 ganger), indinavir tas på tom mage 1 time før eller 2 timer etter måltider, oral biotilgjengelighet er 65 %. Muligheten for å bruke legemidlet hos barn studeres.

Indinavir reduserer virusmengden betydelig og øker CD4+-celletallet når det brukes alene eller i kombinasjon med nukleosidanaloger. Mange studier bekrefter imidlertid den største effekten av crixivan i kombinasjonsbehandling.

Resistens mot indinavir utvikles ganske raskt, men i mindre grad hos de pasientene som begynte å ta indinavir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler og ikke tidligere hadde fått anti-HIV-behandling. Indinavirresistente HIV-1-stammer er i stand til å vise uttalt resistens mot andre proteasehemmere - ritonavir, nelfinavir, og i mindre grad - mot sakinavir.

Indinavir hemmer cytokrom P450, så det er nødvendig å unngå kombinert bruk med andre legemidler som bruker cytokrom P450-systemet for metabolisme. Didanosin reduserer absorpsjonen av indinavir, så det anbefales å ta disse to legemidlene separat med 1 times mellomrom. Ketokonazol hemmer metabolismen av indinavir, og derfor bør dosen av indinavir reduseres til 600 mg x 3 ganger daglig. Indinavir hemmer igjen metabolismen av rifabutin, noe som krever en 50 % reduksjon av dosen av rifabutin.

Ved bruk av indinavir kan uønskede komplikasjoner som diabetes, hemolytisk anemi, samt nefrolitiasis og dysuri, som er forbundet med indinavirs evne til å danne krystaller i urinen, observeres.

Nye potensielle HIV-1- og HIV-2-proteasehemmere

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale legemidler, de nyeste potensielle hemmerne av HIV-1 og HIV-2 protease, utviklet av GlaxoSmithKline, godkjent for bruk i RP. Det har god oral biotilgjengelighet (>70 %), er preget av en lang halveringstid (ca. 7 timer), og foreskrives i en dose på 1200 mg 2 ganger daglig uavhengig av matinntak. Det metaboliseres, som andre proteasehemmere, av cytokrom P450-systemet. Det har en god terapeutisk effekt i trippelterapi med AZT og ZTS. Kombinasjoner med andre proteasehemmere (fortovase, indinavir, nelfinavir) ble studert - i alle tilfeller ble det observert en signifikant reduksjon i virusmengde (AIDS Clinical Care). Amprenavir og ritonavir-regime: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg to ganger daglig for pasienter med mislykket 3-legemiddelkombinasjon. Amprenavir og ritonavir ble administrert sammen med to eller tre andre antivirale legemidler. Reduksjon av dosene av amprenavir og ritonavir på grunn av kombinasjonen reduserte den toksiske effekten av hvert legemiddel og var effektivt i henhold til kliniske og laboratoriedata (virusmengden ble redusert med 2 ganger sammenlignet med baseline etter 2,5 måneder fra 4,86 x 1010 log til 2,95 x 1010 log, CD4 økte fra 187 til 365 x 106 log/l. Milde bivirkninger inkluderte diaré, økte kolesterol- og triglyseridnivåer.

Boehringer Ingelheim introduserer en ny proteasehemmer, tapranavir. Tipranavir er for tiden i fase II-utvikling. Det er det første antiretrovirale legemidlet fra en ny klasse ikke-peptidproteasehemmere. Kliniske studier viser at de viktigste bivirkningene av legemidlet er gastrointestinale manifestasjoner, spesielt diaré, som vanligvis behandles med hell.

Nye antiretrovirale legemidler har blitt foreslått – lotshavir, som er en proteasehemmer og reduserer virusmengden betydelig. Lopinavir i kombinasjon med en annen proteasehemmer – ritonavir – kalles Kaletra. Kaletra er det første kombinasjonslegemidlet fra klassen HIV-proteasehemmere, produsert av Abbott Laboratories. Kombinasjonen av 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritonavir i én Kaletra-kapsel (80 mg lopinavir og 20 mg ritonavir i 1 ml oral oppløsning) gjør det mulig å oppnå høye, langvarige konsentrasjoner av lopinavir i blodplasmaet, noe som gir en kraftig antiviral effekt av legemidlet når det tas i en dose på 400/100 mg 2 ganger daglig.

Når Kaletra ble administrert i kombinasjon med 2 NRTI-er (d4T og 3TC) til antiretroviral-naive pasienter, ble det observert en reduksjon i HIV RNA-nivåer til mindre enn 400 kopier per ml plasma hos 98 % (RT-analyse) etter 144 ukers behandling. Dessuten var økningen i CD4-celletall hos pasienter med initialt lave CD4-lymfocyttall (mindre enn 50 celler per mm1) signifikant i Kaletra-gruppen - 265 celler (nelfinavir-gruppen - 198 celler).

Hos pasienter som tidligere var behandlet med minst én HIV-proteasehemmer (studie 765), viste 86 % og 73 % av tilfellene en reduksjon i HIV-RNA til henholdsvis mindre enn 400 og 40 kopier per 1 ml plasma etter 144 ukers behandling med Kaletra i kombinasjon med nevirapin og 1 NRTI (RT-analyse).

Interaksjon med andre legemidler:

• En økning i Kaletra-dosen til 533 mg/133 mg (4 kapsler eller 6,5 ml) 2 ganger daglig under måltider når det tas sammen med nevirapin eller efavirenz, utføres hos pasienter som har en klinisk forutsigbar reduksjon i virusets følsomhet for lopinavir (basert på behandlingsresultater eller laboratoriedata).
• Dosen av andre proteasehemmere bør reduseres når de tas sammen med Kaletra. Basert på et begrenset antall observasjoner er doseringen av amprenavir 750 mg to ganger daglig, indinavir 600 mg to ganger daglig og sakinavir 800 mg to ganger daglig når det tas sammen med Kaletra. Optimale doser av andre proteasehemmere i kombinasjon med Kaletra er ikke bestemt under hensyntagen til deres sikkerhet og effekt.
• Det anbefales å redusere den daglige dosen av rifabutin (300 mg per dag) til 75 % (maksimal dose 150 mg annenhver dag eller 150 mg 3 ganger per uke). Ved forskrivning av en slik kombinasjon er det nødvendig med nøye overvåking for utvikling av bivirkninger. Det kan være nødvendig å redusere dosen av rifabutin ytterligere.
• Nøye overvåking er nødvendig ved samtidig administrering av Kaletra med HMG-CoA-reduktasehemmere: pravastatin, fluvastatin eller minimale doser av atorvastatin og cerivastatin.

I studie 863 opplevde 9 % av pasientene behandlet med Kaletra økning i kolesterol (>300 mg/dl) og triglyserider (>750 mg/dl).

Hos pasienter med HIV-infeksjon og hepatitt B eller C bør Kaletra forskrives med forsiktighet, siden det finnes bevis for at ALAT-nivåene økte i 12 % av tilfellene etter 60 ukers behandling (hos pasienter uten viral hepatitt - i 3 % av tilfellene), noe som var helt sammenlignbart med hyppigheten av ALAT-økninger hos pasienter med HIV-infeksjon og kronisk hepatitt B og C som fikk nelfinavir, de sikreste antiretrovirale legemidlene fra klassen HIV-proteasehemmere - 17 %.

Pankreatitt er observert hos pasienter som tar Kaletra. I noen tilfeller har triglyseridnivåene vært forhøyede. Selv om det ikke er bevist en årsakssammenheng mellom Kaletra og pankreatitt, kan økte triglyseridnivåer i blodet indikere en økt risiko for pankreatitt. Hvis en pasient klager over kvalme, oppkast, magesmerter, eller hvis forhøyede amylase- eller lipasenivåer oppdages i serum, bør behandling med Kaletra og/eller andre antiretrovirale legemidler seponeres. Hyperglykemi, diabetes mellitus og økt blødning (hos pasienter med hemofili) er rapportert hos pasienter som får behandling med proteasehemmere.

Kaletra bør brukes med forsiktighet hos pasienter med leversykdom, inkludert viral hepatitt B, C, og med forhøyede aminotransferasenivåer.

Utgivelsesskjemaer:

• Myke gelatinkapsler: Anbefalt dose for voksne er 3 kapsler 2 ganger daglig med måltider. Hver Kaletra-kapsel inneholder 133,3 mg lopinavir og 33,3 mg ritopavir.
• Oral oppløsning: Anbefalt dose av Kaletra-oppløsning til oral administrasjon for voksne pasienter er 5 ml 2 ganger daglig i forbindelse med måltider. Anbefalt dose for barn fra 6 måneder til 12 år bestemmes i samsvar med barnets kroppsoverflate.
• Hver 5 ml inneholder 400 mg lopinavir og 100 mg ritonavir. Det er enkelt å ta Kaletra: det er ingen kostholdsrestriksjoner, ingen krav til mengden væske som konsumeres.

I pediatrisk praksis anbefales det at barn forskrives Kaletra (lopinavir og ritonavir) samtidig med nevirapin.

En studie rapportert på en konferanse i Glasgow av Julio Montaner aktiverer et behandlingsregime som inkluderer to proteasehemmere: indinavir 1200 mg og ritonavir 100 mg, eller indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; eller sakinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg én gang daglig, eller capetra.

Den farmakokinetiske profilen har muliggjort utviklingen av den første intraperitoneale dosen for administrering av atazanavir én gang daglig (2 kapsler à 200 mg). Under disse administreringsbetingelsene forblir konsentrasjonen av atazanavir (zrivada) innenfor verdiområdet over 1C90 over lengre perioder. Atazanavir har en gunstig bivirkningsprofil, forårsaker sjelden dannelse av resistente former, er trygt og effektivt i mer enn 48 uker, og forårsaker ikke en økning i lipid- og triglyseridnivåer (M. Fleip, Seventh European Symposium on HIV Treatment "For the Rest of Life", Budapest, 1.–3. februar 2002).

Dermed, atazanavir:

• kraftig, trygg og godt tolerert,
• Når det gjelder antiviral aktivitet, er den lik nelfinavir,
• kan kombineres med alle grunnleggende NRTI-regimer,
• det minste antallet tabletter tatt sammenlignet med andre IP-er,
• I motsetning til andre IP-er forårsaker det ikke en økning i lipidnivåer,
• Resistensprofilen er ikke identisk med andre IP-er.

Nye kandidater som kan erstatte proteasehemmere inkluderer ABT 378 og tipranavir.

Tipranavir er en ny klasse ikke-peptidiske HIV-1-proteasehemmere. Disse proteasehemmerne har vist utmerket aktivitet mot en rekke HIV-1-laboratoriestammer og pasientisolater, inkludert de som er resistente mot HIV-nukleosid revers transkriptasehemmerne zidovudin og delavirdin. Tidligere eksperimenter har vist at kombinasjonen av tipranavir med ritonavir i tillegg viser en moderat synergistisk antiviral effekt mot ritonavir-mottakelige HIV-isolater og sterk synergi mot ritonavir-resistente isolater.

Tipranavir opprettholdt konsistent antiviral aktivitet mot proteasehemmerresistente HIV-kliniske isolater og kan være nyttig i kombinasjon med andre antiretrovirale midler i regimer for pasienter som ikke har hatt noen effekt av proteasehemmerholdig behandling.

Et annet potent nukleosid er adefovir, som mange nukleosidresistente stammer er mottakelige for.

Rollen til immunstimulerende midler som interleukin 2 i ombygging av immunsystemet krever videre studier.

De utførte studiene har vist den høye effektiviteten til den nye ikke-nukleosid revers transkriptasehemmeren (NNRTI) – TMS 125. Disse antiretrovirale legemidlene er derivater av diazylpyrimidin. Den store fordelen er evnen til å påvirke HIV-stammer med nøkkelmutasjoner mot NNRTI – K103NL1001. TMS 125 har en uttalt undertrykkelse av HIV, og undertrykker virusreplikasjonen betydelig med mindre bivirkninger. En 7-dagers monoterapikur ble gitt til tidligere ubehandlede pasienter. Bivirkninger av TMS 125:

• Dyspepsi - (8,3 %)
• Hodepine - (8,3 %)
• Utslett - (8,3 %)
• Økt ALAT (125–250 enheter) – (8,3 %)
• Bilirubinemi (22–31 µmol/l) – (8,3 %)

Fusjonshemmere vil potensielt være aktive. Antiretrovirale legemidler T-20 (enfuvirtid) er i kliniske studier. Potensielle fordeler med fusjonshemmere: effektivitet, sikkerhet, mangel på kryssresistens. Potensielle ulemper: parenteral administrering, antistoffdannelse, høy kostnad. T-20 fusjonerer med gp 41 – en overflatemarkør for HIV – og gjør det dermed umulig for HIV å binde seg til celler med CD4-reseptoren. Det er viktig å merke seg at T-20 (enfuvirtid) er synergistisk i sin virkning med nukleosid- og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere, samt med protease.