Ikke-barbituriske intravenøse hypnotika

En gruppe såkalte ikke-barbiturat-anestetika kombinerer heterogene kjemiske strukturer og medisiner som varierer i en rekke egenskaper (propofol, etomidat, natriumoksybat, ketamin). Felles for alle disse stoffene er deres evne til å forårsake hypnose og muligheten for intravenøs administrering.

[1], [2], [3], [4], [5]

Sett i terapi

Ikke-barbituriske intravenøse hypnotika brukes hovedsakelig for induksjon, vedlikehold av anestesi og for sedasjon, noen også for premedikasjon.

I moderne anestesiologi utgjør bare barbiturater konkurranse som induksjon av anestesi i denne gruppen medikamenter. På grunn av den høye løseligheten i fett og den lille størrelsen på IV-molekylene, trenger hypnotika raskt inn i BBB og forårsaker søvn i en underarms-hjerne syklus. Unntaket er natriumoksybat, hvis virkning utvikler sakte. Fremskyndet induksjon kan være utnevnelsen av benzodiazepin premedikasjon, tilsetning av subnarcotiske doser barbiturater, samt glutaminsyre. I pediatri er det mulig å foreskrive natriumoksybata eller rektalt som en premedikasjon. Det kan også brukes til keisersnitt.

Alle intravenøse hypnotika kan vellykket brukes til co-induksjon av anestesi.

De siste årene er preget av forsøk på ytterligere å redusere sannsynligheten for bivirkninger i / i hypnotika. En måte er å erstatte løsningsmidlet med LS. Et viktig skritt i forebygging av forurensning med propofol var tilsetning av antiseptisk, etylendiamintetraacetat (EDTA) i en konsentrasjon på 0,005%. Hyppigheten av forekomst av farlige smittsomme komplikasjoner med bruken av dette konserveringsmiddelet har vesentlig redusert, noe som tjente som grunnlag for etableringen av en ny doseringsform for propofol (ennå ikke registrert i Russland). Den bakteriostatiske effekten av konserveringsmiddelet er forbundet med dannelsen av chelater med divalente kalsium- og magnesiumioner som er ansvarlige for stabiliteten og replikasjonen av den mikrobielle cellen. Propofols farmakokinetiske profil endres ikke. I tillegg ble det funnet at EDTA binder sink, jern og kobberioner og øker utskillelsen i urinen, noe som begrenser muligheten for å implementere friradikalmekanismer og en systemisk inflammatorisk reaksjon.

Bruken av fettemulsjoner som løsningsmiddel for diazepam, propofol og etomidat tillates å minimalisere sannsynligheten for irriterende effekten av disse stoffene på venen veggene uten å endre farmakokinetikk og farmakodynamikk. Dette innebærer bruk i emulsjonen er ikke bare langkjedede triglycerider, men også middelskjedete triglyserider, som er den aktive ingrediensen blir oppløst bedre, redusere det "frie fraksjonen", som er ansvarlig for irritasjon av årer.

Når man bruker en fettemulsjon for å oppløse etomidat, blir også eksitasjonsreaksjonene og sannsynligheten for propylenglykolhemolyse mindre kjent. I tillegg reduseres sannsynligheten for å endre lipidspektret av blod forårsaket av administrering av triglyserider. Men når du bruker alle lipidholdige legemidler, må du strengt følge reglene for asepsis. Forsøk gjøres fortsatt for å skape mager løsemidler for propofol (f.eks. Cyclodextriner).

En annen måte å redusere frekvensen av uønskede reaksjoner på er isoleringen av den aktive isomeren fra den racemiske blandingen. På samme måte som barbiturater og etomidat, har ketaminmolekylet et asymmetrisk chiralt senter, på grunn av hvilken eksistensen av to optiske isomerer eller enantiomerer - S - (+) og R - (-) er mulig. De avviker vesentlig i deres farmakologiske egenskaper, noe som bekrefter deres interaksjon med bestemte reseptorer. Affiniteten til 5 - (+) - enantiomeren med hensyn til NMDA og opioidreceptorer er vist.

Den racemiske blandingen av to isomerer brukes mest i ekvivalente mengder. Nylig har en rekke land ble tilgjengelig ren S-enantiomeren av ketamin, som er kjennetegnet ved det faktum at i ekvivalente mengder er mer utpreget smertestillende midler er mer hurtig metabolisme og eliminering og noe mindre sjanse for uønskede mentale reduksjonsreaksjoner. Klaring av rent S - (+) ketamin er høyere enn racemisk clearance.

Til tross for at to ganger lavere dosen er gitt (ekvivalentisk kraft), har isomeren S - (+) lignende bivirkninger på sirkulasjonen. Den store applikasjonen er i stor grad hemmet av høye kostnader.

For sedering er propofol, som er tilgjengelig som en 2% løsning, godt egnet. Dens bruk er ledsaget av en mindre metabolisk (på grunn av en mindre mengde lipider) og en vannbelastning enn den tradisjonelle 1% løsningen.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Den nøyaktige mekanismen for virkningen av IV-hypnotika er ikke helt klar. Men de fleste data indikerer at de påvirker ulike deler av sentralnervesystemet. Grunnleggende hypotese assosiert med aktiveringen eller hemmende (GABAA-reseptorer) eller blokkering av aktivering (kation-selektiv N-metyl-b-aspartat (NMDA) subtypen av glutamatreseptoren) CNS faktorer.

All anestesi (innånding og ikke-innånding) evalueres også av evnen til å beskytte hjernen mot hypoksi. På grunn av et akutt iskemisk slag viser propofol en cerebrobeskyttende effekt som er sammenlignbar med den for halotan eller tiopentalnatrium. Kanskje er beskyttelsen av nevroner på grunn av stabilisering av konsentrasjonene av ATP og elektrolytter. De gode nevrobeskyttende egenskapene til propofol og etomidat bekreftes imidlertid ikke av alle etterforskere. Det er tegn på deres svake anti-iskemiske beskyttelse av hjernestammen strukturer. Det er ubestridelig at propofol og etomidat, som barbiturater, reduserer MC og PMO2. Men de nevrobeskyttende egenskapene til antagonisten til disse ketaminreseptorene i klinikken har ikke blitt bevist. I tillegg kan han (så vel som andre NMDA-reseptorantagonister) utvise nevrotoksiske effekter.

Farmakokinetikk

Hovedfunksjonen i farmakokinetikken til intravenøs hypnose er fraværet av forholdet mellom mengden injisert stoff, dets konsentrasjon i blodet og alvorlighetsgraden av den terapeutiske effekten. I praksis manifesterer seg dette i en betydelig variasjon (opptil 2-5 ganger) av det individuelle behovet for narkotika og i den svake forutsigbarheten av effekten, noe som skaper vanskeligheter ved valg av doser.

Farmakokinetikken til intravenøs hypnose påvirkes av en rekke faktorer.

• pH. De fleste intravenøse hypnotika er enten svake baser eller svake syrer. I blodplasma og kroppsvev finnes de i ioniserte og ikke-ioniserte former i et forhold som avhenger av deres pKa og pH i mediet. I ikke-ionisert form er narkotika lettere bundet til plasmaproteiner og trenger gjennom vevsbarrierer, spesielt i hjernen, noe som reduserer tilgjengeligheten for senere metabolisme. Forandringen i plasmaets pH har en tvetydig effekt på stoffets kinetikk. Således øker acidosen graden av ionisering av LS-baser og reduserer penetrasjonen i hjernevæv. Ionisering av surere stoffer i forhold til forsuring av miljøet, tvert imot, reduseres, noe som bidrar til deres større inntrengning i sentralnervesystemet.
• Binding til proteiner. Legemidler som er svake baser binder til albumin, alfa-syre glykoprotein og lipoproteiner, som begrenser tilgangen til reseptorene. Eksempler på høy binding til plasmaproteiner viser propofol og gravidanolon (opptil 98%). Bare halvparten eller mindre av disse legemidlene binder seg til plasmalbuminer, og resten er overveiende med alfa-syre glykoproteinet. Når tilstander som inflammatoriske sykdommer, myokardialt infarkt, nyresvikt, felles kreft, nyopererte, reumatoid artritt, økt innhold av a-syre glykoprotein bindende stoffer og økning kan forekomme. Økningen i den bundet fraksjonen av stoffet fører til en reduksjon i volumet av deres fordeling og samtidig til en reduksjon i clearance, slik at T1 / 2P kan forbli uendret. Graviditet og tar p-piller kan tvert imot redusere innholdet av a1-syre glykoprotein. Fortynding av plasmaproteiner øker den frie brøkdel av stoffet.
• Dosen. Intravenøs hypnose ved klinisk akseptable doser elimineres vanligvis ved førstegangskinetikk (avhengig av legemiddelkonsentrasjon). Gjentatte doser eller langvarig infusjon kan imidlertid endre farmakokinetikken signifikant. T1 / 2p er minst påvirket av kontinuerlig infusjon av etomidat og propofol. Hvis en enkelt administrering av medikamentkonsentrasjonen i blodet og hjernen blir hurtig redusert på grunn av omfordeling i vev og virkningsvarigheten er bestemt av frekvensen av omfordeling hypnotisk, som når de administreres i høye eller gjentatte doser, plasmakonsentrasjoner av medikamentet er ved klinisk signifikante nivåer, selv etter omfordeling. I dette tilfellet bestemmes varigheten av tiltak av hastigheten for eliminering av legemidlet fra kroppen, noe som krever en lengre tid.
• Age. Med alderen blir farmakokinetikken av stoffet mottakelig for forskjellige faktorer, som for eksempel økt mengde fettvev, redusert binding til proteiner, nedsatt leverblodstrøm og leverenzymaktivitet. Hos pasienter med nyfødte er clearance av legemidlet senket og T1 / 2beta er forlenget på grunn av nedsatt leverblodstrøm og underutvikling av leverenzymer. Forsterkede effekter kan skyldes dårlig utvikling av BBB og bedre passasje av legemidlet inn i hjernen. Lavt nivå av a2-syre glykoprotein hos nyfødte og spedbarn fører også til økt effekt av anestetika, økning i distribusjonsvolumet og en langsommere eliminering.
• Hepatisk blodstrøm. Levende blodstrøm er normalt ca 20 ml / kg / min. Et legemiddel med lav clearance (under 10 ml / kg / min), som tiopentalnatrium, diazepam, lorazepam, har en tendens til å være mindre avhengig av endringer i leverblodstrømmen. Hypnotika med en klaring som nærmer seg den hepatiske blodstrømmen, som for eksempel propofol og etomidat, er følsomme overfor en reduksjon i leverblodstrømmen. Stor abdominal operasjon kan føre til en nedgang i blodstrømmen i leveren og redusere clearance av legemidlet, noe som forlenger deres T1 / 2beta. De fleste hypnotika kan forårsake doseavhengig hypotensjon, noe som også kan bidra til å redusere blodstrømmen i leveren.
• Leversykdommer kan endre farmakokinetikken ved hjelp av flere mekanismer. Med leversykdommer kan plasmaproteinnivåene senkes og det totale kroppsvannet øker. Viral hepatitt og cirrhose påvirker pericentral sonene av leveren lobules og reduserer oksidative prosesser av stoffet metabolisme. Kronisk aktiv hepatitt og primær biliær cirrhose påvirker periportal sone og har en relativt liten hemmende effekt på stoffets metabolisme. Kinetikken til enkelte legemidler, for eksempel propofol, for hvilken ekstrahepatisk metabolisme er karakteristisk, er mindre avhengig av leversykdommer. Hyperbilirubinemi og hypoalbuminemi kan øke følsomheten for mange intravenøse anestetika, spesielt hypnotika med høy proteinbinding. Bilirubin konkurrerer om bindingssteder på albumin og fører til en økning i fri fraksjon av stoffet. Kroniske alkoholikere kan kreve høyere doser bedøvelsesmidler, som synes å skyldes den stimulerende effekten av alkohol på de mikrosomale oksidative enzymer i cytokrom P450-systemet som er involvert i metabolisme.
• Nyresykdommer. Siden jeg / O-anestetika vanligvis er fettløselige, er deres utskillelse ikke direkte avhengig av nyres funksjon. Imidlertid kan deres aktive metabolitter, som vanligvis er vannløselige, være svært følsomme for nedsatt nyrefunksjon. Nyresvikt er ikke et betydelig problem for de fleste legemidler som brukes til IV-induksjon av anestesi, siden deres metabolitter vanligvis er inaktive og ikke-toksiske.
• Fedme. Siden I / anestetika vanligvis svært lipofilt, de kan samle seg i store mengder i fettvev og derfor har en større distribusjonsvolum, redusert clearance og lengre T1 / 2 i den elimineringsfasen. Derfor er doseringen av medisinen mer korrekt å produsere ved beregning av magert (korrigert) kroppsvekt.
• Den placentale barrieren. Overgangsintensitets medikamenter gjennom placenta bestemmes av mange faktorer: den totale overflate av placental membranen og dets tykkelse, placentafunksjon, drektighet, tonen i livmoren, de størrelser narkotika molekyler, deres oppløselighet i lipider, proteinbinding, grad av ionisering, konsentrasjonsgradient, etc. I. Alt annet like lett trenge inn / anestetika krysse placenta og kan ha farmakologiske effekter på fosteret og nyfødte.