Wiskott-Aldrichs syndrom.

Wiskott-Aldrich syndrom (WAS) (OMIM #301000) er en X-bundet lidelse karakterisert av mikrotrombocytopeni, eksem og immunsvikt. Forekomsten av sykdommen er omtrent 1 av 250 000 fødsler av gutter.

Sykdommens historie

I 1937 beskrev Wiskott først tre brødre med manifestasjoner av trombocytopeni, melena, eksem og hyppige infeksjoner. I 1954 foreslo Aldrich et X-bundet arvemønster for sykdommen basert på beskrivelsen av flere mannlige pasienter fra én familie. I 1994 ble genet hvis mutasjoner fører til sykdommen kartlagt i to laboratorier (Derry, Kwan). Til tross for at mer enn 200 familier med Wiskott-Aldrich syndrom er beskrevet til dags dato, er de patogenetiske mekanismene for sykdommen ikke fullstendig dechiffrert.

Patogenesen til Wiskott-Aldrich syndrom

WAS er for tiden en sykdom som involverer et enkelt gen, kartlagt ved posisjonskloning og kalt WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein). Genet er lokalisert på Xp11.23 og består av 12 eksoner.

WASP-proteinet uttrykkes utelukkende i hematopoietiske celler. Funksjonen er ikke fullt ut kjent, men det antas at WASP spiller rollen som en mediator for aktivering av cellulære signaler og påfølgende reorganisering av celleskjelettet.

Mutasjoner i WASP-genet omfatter hele spekteret: missense, nonsens, delesjoner, innsettinger, skjøtestedsmutasjoner og store delesjoner. Fordelingen av mutasjoner langs genets lengde er ujevn, selv om mutasjoner er funnet i alle 12 eksoner av genet. Noen mutasjoner er lokalisert i "hotspots" (C290T, G257A, G431A) - disse mutasjonene forekommer i flere familier.

Trombocytopeni finnes hos alle pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom: trombocytttallet er vanligvis mindre enn 50 000/μl, og trombocyttvolumet er redusert til 3,8–5,0 tl. Tilgjengelige studier tyder på at trombocytopeni ved Wiskott-Aldrich syndrom hovedsakelig skyldes økt trombocyttdestruksjon.

Symptomer på Wiskott-Aldrich syndrom

Alvorlighetsgraden av sykdomsmanifestasjoner hos pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom varierer fra intermitterende trombocytopeni med minimale hemorragiske manifestasjoner til alvorlig sykdom med uttalte infeksiøse og autoimmune syndromer. Dermed har det for øyeblikket ikke vært mulig å etablere en klar sammenheng mellom sykdommens alvorlighetsgrad og mutasjonstypen. Avvik mellom flere forskergrupper kan forklares med mangelen på en klar klassifisering av Wiskott-Aldrich syndrom, og som et resultat klassifiserer forskere pasienter med lignende sykdomsgrad forskjellig. Generelt sett er imidlertid de fleste missense-mutasjoner i ekson 2 ledsaget av et mildt sykdomsforløp, mens nonsense- og SRS-mutasjoner fører til alvorlig Wiskott-Aldrich syndrom.

Symptomer på Wiskott-Aldrich syndrom

Klassifisering av Wiskott-Aldrich syndrom

Det finnes for tiden ikke noe enkelt klassifiseringssystem for WAS. Det mest brukte er poengsystemet beskrevet i oversikten av Ochs 1998. Dette systemet er basert på forutsetningen om at alle pasienter med WAS har mikrotrombocytopeni, og at de fleste, om ikke alle, pasienter utvikler en viss grad av immunsvikt. Ingen historie med eksem eller mild, behandlingsbar eksem og milde, sjeldne, ukompliserte infeksjoner tilsvarer et mildt forløp av WAS (score 1–2). Alvorlig eksem, tilbakevendende infeksjoner som ikke responderer på behandling, autoimmune sykdommer og maligniteter er karakteristiske for den såkalte klassiske WAS, som skåres til 3–4 (moderat) og 5 (alvorlig).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Diagnose av Wiskott-Aldrich syndrom

Fordi Wiskott-Aldrich syndrom har et bredt spekter av kliniske manifestasjoner, bør diagnosen vurderes hos alle gutter med blødning, medfødt eller tidlig trombocytopeni. Infeksjoner og immunologiske lidelser kan være fraværende eller omvendt uttalte. Noen pasienter kan utvikle autoimmune sykdommer.

I følge den diagnostiske konsensusen som er vedtatt av ESID (European Society for Immunodeficiencies), er det absolutte kriteriet for diagnosen WAS påvisning av en signifikant reduksjon i konsentrasjonen av WASP-protein i blodceller og/eller påvisning av en genmutasjon.

Diagnose av Wiskott-Aldrich syndrom

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Behandling av Wiskott-Aldrich syndrom

Førstevalget for behandling av WAS er hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Overlevelsesraten for WAS-pasienter etter HSCT fra HLA-identiske søsken er så høy som 80 %. Transplantasjon fra HLA-identiske, ubeslektede donorer er mest effektiv hos barn under 5 år. I motsetning til HSCT fra en HLA-identisk donor, har resultatene av HSCT fra delvis matchede (haploidentiske) beslektede donorer ikke vært like imponerende, selv om mange angoraer rapporterer 50–60 % overlevelse, noe som er ganske akseptabelt gitt den dårlige prognosen for sykdommen uten HSCT.

Splenektomi reduserer risikoen for blødning, men er forbundet med økt risiko for sepsis. Splenektomi resulterer i en økning i antall sirkulerende blodplater og deres størrelse.

Behandling av Wiskott-Aldrich syndrom