Vaksinasjon mot humant papillomavirus (HPV)

Av de mer enn 120 typene humant papillomavirus, infiserer mer enn 30 typer kjønnsorganene. Infeksjon av kvinner med HPV er den viktigste faktoren i utviklingen av livmorhalskreft, HPV ble påvist i 99,7 % av biopsiene for både plateepitelkarsinomer og adenokarsinomer. Vaksinasjon mot humant papillomavirus (HPV) har redusert forekomsten av livmorhalskreft betydelig.

Utviklingen av livmorhalskreft som følge av HPV-infeksjon går gjennom en rekke histologiske forløpere – mukosal intraepitelial neoplasi grad 2 og 3 (CIN 2/3) og adenokarsinom in situ (AIS). HPV kan forårsake intraepitelial neoplasi i vulva (VIN 2/3) og vagina (VaIN 2/3) og 35–50 % av alle krefttilfeller på dette stedet. HPV forårsaker også kreft i penis, anus og munnhulen.

HPV-infeksjon oppstår ved seksuell aktivitet, og intensiteten øker med antall seksuelle partnere. I Danmark ble HPV-infeksjon påvist hos 60 % av de undersøkte i alderen 15–17 år, og HPV-infeksjonen avtar med alderen. De fleste tilfeller av infeksjon er subkliniske, men ganske ofte fører endringer i de infiserte slimhinnene til utvikling av papillomer eller kreft.

All HPV er delt inn i to grupper: høy og lav onkogen risiko. Høyrisikogruppen inkluderer virustypene 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 og 82. I Europa er de vanligste typene onkogene virus type 16 og 18, som ble påvist i 85 % av tilfellene av livmorhalskreft. Mindre vanlige er onkogene typer 31, 33, 45 og 52.

Den lavrisikogruppen for onkogen sykdom omfatter HPV-type 6 og 11, som er ansvarlige for 90 % av tilfellene av genital kondylomatose (omtrent 30 millioner nye tilfeller av kondylomatose registreres årlig over hele verden); de kan kun forårsake lavgradig intraepitelial neoplasi i livmorhalsen (CIN 1). Disse samme HPV-typene forårsaker tilbakevendende respiratorisk papillomatose (RRP) hos barn og voksne, samt en betydelig andel av hudvorter.

Livmorhalskreft er den nest vanligste ondartede svulsten i reproduksjonsorganene hos kvinner, nest etter brystkreft. Rundt 470 000 nye tilfeller av livmorhalskreft diagnostiseres over hele verden hvert år, noe som utgjør 14,2 % av alle ondartede svulster hos kvinner.

Livmorhalskreft er et betydelig problem for russisk helsevesen; i 2004 ble det registrert hos 12 700 kvinner – omtrent 5 % av alle ondartede svulster og 31 % av ondartede neoplasmer i de kvinnelige kjønnsorganene (12 per 100 000 kvinner) – 5. plass i strukturen for onkologiske sykdommer.

Immunitet og effekt av vaksinen mot humant papillomavirus

Siden utviklingen av livmorhalskreft kan ta 15–20 år fra smitteøyeblikket, bedømmes vaksinenes effektivitet ut fra immunresponsen og reduksjonen i hyppigheten av precancerøse forandringer i slimhinnen (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Begge vaksinene induserer dannelsen av nøytraliserende antistoffer i titere som er mye høyere enn de som skyldes naturlig infeksjon. HPV-vaksinen Gardasil fører til dannelsen av spesifikke antistoffer mot 4 HPV-typer i en beskyttende titer hos mer enn 99 % av vaksinerte personer (med negativ serologi og DNA av vaksinevirus på vaksinasjonstidspunktet) over en periode på minst 5 år. De geometriske gjennomsnittstitrene (i cLIA) hos ungdommer av begge kjønn var 2 ganger høyere enn hos kvinner i alderen 15–26 år.

Cervarix-vaksinen resulterer i dannelsen av spesifikke antistoffer mot HPV-typene 16 og 18 i en beskyttende titer hos alle seronegative vaksinerte kvinner i alderen 15–25 år. Maksimal titer ble påvist i den 7. måneden, og antistoffer i en beskyttende titer vedvarer i minst 6,4 år (76 måneder) etter vaksinasjon. Hos ungdom i alderen 10–14 år var antistofftiterne etter vaksinasjon dobbelt så høye.

Hos individer som ikke er infisert med vaksinestammer, er begge vaksinene 96–100 % effektive i å forhindre infeksjon med HPV-typer i vaksine og deres persistens, og 100 % effektive mot slimhinneforandringer forårsaket av dem. I de vaksinerte gruppene ble det så godt som ingen tilfeller av precancerøse forandringer i livmorhalsen eller kjønnskondylomatoser registrert. Dette understreker nok en gang viktigheten av å starte vaksinasjon før seksuell erfaring.

Og i en effektstudie i store (over 18 000) grupper av kvinner med et gjennomsnitt på 2 seksuelle partnere, viste Gardasil effekt (hos tidligere uinfiserte kvinner) mot CIN1 på 100 % for HPV 16 og 95 % for HPV 18, og mot CIN 2/3 - 95 % for begge serotypene. For Cervarix-vaksinen var disse tallene 94 og 100 % for CIN1 og 100 % for CIN 2/3. I gruppen av kvinner som var seropositive (men DNA-negative) for HPV 16 og 18 og som fikk placebo, ble det observert utvikling av både kondylomer og precancerøse forandringer i livmorhalsslimhinnen (bevis på reinfeksjon), mens det blant de vaksinerte (både Gardasil og Cervarix) ikke ble påvist tilfeller av CIN 2. Dette indikerer at den naturlige immunresponsen ikke alltid er tilstrekkelig til å forhindre patologiske forandringer, og at vaksinasjon kan forsterke den til et beskyttende nivå.

Effektiviteten av vaksiner økes også ved krysspåvirkning på ikke-vaksine HPV. Gardasil er effektivt (opptil 75 %) mot CIN 2/3 og AIS-forandringer forårsaket av onkogen HPV type 31 og moderat (30–40 %) mot HPV-typene 33, 39, 58 og 59.

Bruken av AS04-adjuvansen i Cervarix-vaksinen økte antistofftiteren minst dobbelt gjennom studien og sikret høy effekt også mot patologi forårsaket av ikke-vaksinevirus. Vaksinen sikret en 42 % reduksjon i hyppigheten av vedvarende infeksjon (over 6 måneder) med HPV 31 hos tidligere uinfiserte individer, med 83 % med HPV 45 og med 41 % med HPV 31/33/45/52/58. Kryssbeskyttelse i hele gruppen av vaksinerte individer (hvis HPV-status ikke ble bestemt før vaksinasjon) mot infeksjon med HPV 31 var 54 %, og mot HPV 45 - 86 %.

De høye effektratene som er rapportert i litteraturen gjelder individer som ikke hadde HPV-infeksjon av vaksinetypen på vaksinasjonstidspunktet og som har mottatt 3 doser av vaksinen. Ved praktisk bruk av vaksinen i en gruppe kvinner med ukjent HPV-status, hvorav noen kan ha vært infisert med HPV eller hatt slimhinneforandringer ved vaksinasjonsstart, vil effekten avhenge av den vaksinertes alder, deres seksuelle erfaring, samt antall administrerte vaksinedoser og tiden som har gått siden vaksinasjon. Tar man hensyn til kvinner i alderen 16–26 år som fikk minst én dose av vaksinen og kom minst én gang til undersøkelse (ITT – intent-to-treat), var effektraten for CIN 2/3 og AIS forårsaket av HPV 16 og 18 44 % for begge vaksinene, og 17 % for endringer forårsaket av alle typer virus.

Et så moderat resultat av vaksinasjon av kvinner i reproduktiv alder forklares av tilstedeværelsen av HPV-infeksjon før vaksinasjon, samt den korte observasjonsperioden (bare 15 måneder etter den første dosen), noe som nok en gang understreker behovet for å vaksinere ungdom som ikke har seksuell erfaring.

Vaksine mot humant papillomavirus

Sammenhengen mellom livmorhalskreft og HPV-infeksjon har plassert den blant sykdommer som kontrolleres med immunprofylaksemetoder. De mest immunogene virusproteinene (fusjonsproteinene L1 og L2) som oppnås ved genteknologi brukes til å lage vaksiner; de omdannes ved selvorganisering til viruslignende partikler (VLP) som ikke inneholder DNA, dvs. ikke induserer infeksjon. Vaksiner er ikke terapeutiske og påvirker ikke den aktuelle infeksjonen.

I Russland er det registrert to HPV-vaksiner, som varierer i typisk sammensetning og adjuvanser. Begge vaksinene forhindrer utviklingen av endringer forbundet med virkningen av HPV-type 16 og 18 – for den europeiske befolkningen er dette forebygging av mer enn 80 % av tilfellene av livmorhalskreft; i tillegg til dette bør man legge til tilfeller av kreft forårsaket av andre – kryssreagerende onkogene serotyper. Gardasil-vaksinen forhindrer minst 90 % av tilfellene av kondylomatose.

Papillomavirusvaksiner

Vaksine	Forbindelse	Dosering
Gardasil-kvadrivalent, Merck, Sharp and Dome, USA	1 dose (0,5 ml) inneholder protein L1 type 6 og 18 (20 mcg hver), 11 og 16 (40 mcg hver), sorbent - amorf aluminiumhydroksyfosfatsulfat	Det administreres til ungdom i alderen 9-17 år og kvinner i alderen 18-45 år intramuskulært med 0,5 ml i henhold til skjemaet 0-2-6 måneder, inkludert samtidig med hepatitt B-vaksinen.
Cervarix – toverdig, GlaxoSmith Kpain. Belgia	1 dose (0,5 ml) inneholder protein L1 type 16 og 18 (20 mcg hver), samt adjuvans AS04 (50 mcg 3-0-desacyl14-monofosforyllipid A, 0,5 mg aluminium, 0,624 mg dihydrogenfosfatdihydrat)	Det administreres intramuskulært til jenter fra 10 år og kvinner i en dose på 0,5 ml i henhold til skjemaet 0-1-6 måneder.

HPV-vaksiner er tilgjengelige i hetteglass og engangssprøyter på 0,5 ml (1 dose), oppbevares ved en temperatur på 2–8 °C på et sted beskyttet mot lys; må ikke fryses.

HPV-vaksiner er inkludert i immunprofylaksekalendere i ledende økonomisk utviklede land. Siden maksimal effekt av enhver vaksinasjon oppnås før kontakt med infeksjonen, er det udiskutabelt at vaksiner er tilrådelige før seksuell aktivitet starter, spesielt siden den serologiske responsen hos ungdom er høyere enn hos kvinner. I Canada, Østerrike og Belgia administreres vaksiner fra 9–10 år, i USA, Australia og 11 europeiske land – fra 11–12 år. Dessuten anbefaler 5 land vaksinasjon av kvinner opp til 18–20 år, og i 3 – opp til 25 år. Data om opprettholdelse av et ganske høyt nivå av HPV-overføring i alderen 25–45 år indikerer begrunnelsen for å vaksinere kvinner i denne alderen.

Gitt at mannlig infeksjon spiller en rolle i spredningen av HPV, vurderes også forslaget om å vaksinere mannlige ungdommer, selv om matematisk modellering viser en liten økning i effektivitet dersom man oppnår høy vaksinasjonsdekning blant kvinner.

Før vaksinasjon i kalenderen bør den utføres frivillig gjennom immunprofylaksesentre og ungdomsmedisinske sentre, samt regionalt, primært i regioner med høy forekomst av livmorhalskreft.

Kontraindikasjoner for vaksinasjon mot humant papillomavirus

Overfølsomhet overfor komponentene i HPV-vaksinen, overfølsomhetsreaksjoner på en tidligere dose av vaksinen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Bivirkninger av vaksinen mot humant papillomavirus

De hyppigst registrerte er smerter på injeksjonsstedet og hodepine, kortvarig økning i temperatur, kvalme, oppkast, muskelsmerter og leddsmerter. I noen tilfeller kan svimmelhet, utslett, kløe og betennelse i bekkenorganene utvikles, med en hyppighet som ikke overstiger 0,1 %. I vaksinerte og kontrollgrupper var det ingen forskjell i antall unnfangelser, spontanaborter, levendefødte, friske nyfødte og medfødte misdannelser. Antall tilfeller av autoimmune sykdommer, perifere nevropatier, inkludert Guillain-Barré syndrom, og demyeliniserende prosesser hos vaksinerte personer var ikke forskjellig fra for hele befolkningen.

Muligheten for å administrere HPV-vaksinen sammen med hepatitt B-vaksinen er bevist; det studeres i forhold til Menactra, Boostrix og andre vaksiner.