Syndrom av primær resistens av reseptorer til glukokortikoider

Syndrom primærmotstand reseptor på glukokortikoider - sykdom manifestert hypercortisolemic, normale cirkadianske rytme av kortisol sekresjon, forhøyet nivå av ACTH i blodet, øke utskillelsen av fri kortisol utskillelse i fravær av kliniske manifestasjoner av Cushings syndrom.

Fører til syndrom av primær resistens av reseptorer til glukokortikoider

For første gang dette syndromet kalles "spontan hyperkortisolisme uten Cushings syndrom" beskrevet Vingerhoeds A. M., Tijssen JHH, Schwarz F. I 1976, far og sønn.

En økning i serumkortisolnivået ble funnet i en 52 år gammel pasient undersøkt for arteriell hypertensjon i kombinasjon med hypokalemisk alkalose av en ukjent genese. I tillegg til en økning i kortisol i blodet ble det observert en økning i utskillelsen av 17 CS med urin. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. Plasma reninaktiviteten var normal, og aldosteronfrigivelsen i urinen ble redusert. Sønnen i 20 år fant også en økning i serumkortisol og en økning i sekresjonshastigheten. Isolering av 17 CS med urin ble økt. Arterialtrykk og elektrolytter var innenfor normale grenser. Kliniske tegn på Cushings syndrom var fraværende. I følge USA viste størrelsen på binyrene ikke avvik fra normen. Genesis av syndromet i de undersøkte pasientene var uklart.

I 1980 g. K. Kontula et al., Undersøkelse av perifere reseptorer hos pasienter med adrenal sykdommer, rapporterte en pasient med høye nivåer av serum-cortisol (i fravær av kliniske Cushings syndrom), hvor antallet av glukokortikoid-reseptorer på lymfocyter ble signifikant redusert når sin normale affinitet .

I 1982-1983 år. Chrousos et al. Har publisert resultatene av en gjentatt detaljert undersøkelse av to førstegjorte pasienter med hyperkortisolisme. Seks år etter hypercortisolemia funnet hos pasienter var det ingen kliniske tegn på Cushings syndrom. Nivåer av serumkortisol, dehydroepiandrosteron, androstenedion og daglig utskillelse av fri kortisol økte hos begge pasienter og mer betydelig hos faren.

17-hydroksyprogesteron og 11-deoksykortisol ble bare økt i faren. Innholdet av ACTH var dobbelt så høyt som normalt i begge. Undertrykkende deksametason undertrykkelsestest var positiv (dvs. Nedsatt basale kortisolnivåer til det normale ..) Etter en enkelt dose på 3 mg av medikamentet i faren, og 1,2 mg - y son. Forfatterne foreslo at den observerte grad av hypofysen til motstand deksametason korrelerer med graden av alvorlighet av syndromet. En studie av glukokortikoid-reseptor-mononukleære leukocytter, fibroblaster, og vitnet om den normale mengde, men redusere affiniteten av kortisol i begge pasienter som tillot forfatterne til å bruke uttrykket "primær motstand til kortisol" for å karakterisere dette syndromet.

Betegnelsen "familie primærmotstand på glukokortikoider" sist brukte i litteraturen, som i fremgangsmåten forskning har blitt detektert og delvis motstand glukokortikoidreseptoren (GR) til deksametason.

Syndrom av primær resistens av reseptorer til glukokortikoider er en sjelden sykdom. Frem til 1999 har ca. 50 tilfeller blitt publisert i litteraturen, som inkluderer pasienter med både polymorfe kliniske manifestasjoner og asymptomatiske former som bare manifesteres av hormonelle lidelser. De fleste utgitte tilfeller er familiens former for sykdommen preget av autosomal dominerende arv. Men sporadiske tilfeller av syndromet er også beskrevet. Studien av mulige årsaker til partiell motstand av glukokortikoidreceptorer til kortisol, utført i alle publiserte tilfeller, både i proband og slektninger, førte til blandede resultater.

Det ble funnet at glukokortikoidreseptorer primærmotstand syndrom kan være på grunn av den kvantitative og / eller kvalitative skader glukokortikoid-reseptorer i en reduksjon i antall, affinitet thermolability og / eller forstyrrelser i GR kjernevekselvirkning med DNA. I tillegg forårsake kan tjene til glukokortikoid-reseptoren genmutasjoner som reduserer binding av GH til DNA, og delesjon av glukokortikoid-reseptor-genet. Punktmutasjon og microdeletion glukokortikoid reseptor genet, ledsaget av en reduksjon i antallet av glukokortikoid-reseptorer og deres affinitet til deksametason, var årsaken til syndromet av primære motstand mot glukokortikoider. Mutasjon av genet glukokortikoidreseptorer finnes blant slektninger til fire av de fem familier med syndromet av motstand mot glukokortikoider, så vel som tilstedeværelse av redusert sensitivitet til kortisol-reseptorer i hypofysen og hypothalamus.

[1], [2], [3], [4]

Patogenesen

Patogenesen av kliniske manifestasjoner av dette syndromet presenteres for tiden som følger. Delvis kortisolresistens av vevsreceptorer, inkludert hypofysereceptorene, fører til en forstyrrelse av tilbakemeldingen, og dermed kompenserende økning i sekresjonen av kortisol for å overvinne motstand. Økningen i produksjonen av ACTH stimulerer sekresjonen av mineralokortikoider og androgener, som følge av at økningen i produksjonen av DOXA og kortikosteron forårsaker arteriell hypertensjon med eller uten tilstedeværelse av alkalose. Kanskje økningen i produksjonen av disse binyre steroider er tilgjengelig til volumet av plasma øker, noe som fører til undertrykkelse av sekretjonen av aldosteron og renin uten utvikling av hypertensjon i noen tilfeller.

Økt sekresjon av 8-androstenedion, DHEA og DHEA-sulfat forårsaker indikasjoner på et overskudd av androgener. Hos kvinner viser dette seg som et symptomkompleks med utvikling av anknehirsutisme, skallethet, dis- og oposomenorei, anovulasjon, infertilitet. Hos menn kan spermatogeneseforstyrrelser og infertilitet oppstå som følge av en forstyrrelse i tilbakemeldingen mellom androgener og FSH. Syndromet med primær motstand mot kortisol i en 6 år gammel gutt er vist, noe som manifesteres av isoseksuell premature pubertet.

Et stort antall pasienter har bare hormonelle manifestasjoner i fravær av kliniske tegn på et syndrom med primær reseptorreseptor mot glukokortikoider. Disse pasientene identifiseres bare når slektningene til proband undersøkes. Således beskriver M. Karl et al. Beskrevet en kvinne på 26 år med hirsutisme, skallethet og dysmenoré med et basalt nivå av kortisol 1110-1290 nmol / L uten hypertensjon og hypokalemi. Klinikken i Cushings syndrom var fraværende. Den sirkadiske rytmen av kortisol var normal, og nivået av ACTH, 8-androstenedion og testosteron økte. Som respons på insulinhypoglykemi ble det oppnådd en normal respons av ACTH og kortisol. Hyperkortisollemi ble undertrykt opptil 580 nmol / l ved å ta 1 mg dexametason. Ved far og to brødre var det eneste tegn på syndromet av primær resistens av reseptorene til glukokortikoider hyperkortisolom.

Således, arten av de kliniske manifestasjoner av primær resistenssyndrom reseptorer for  glukokortikoider  er i stor grad på grunn av alvorligheten av motstanden av glukokortikoid-reseptorer til kortisol og ACTH respons til en større eller mindre grad stimulere steroidogenese mineralocorticoid og androgener. I tillegg spiller den individuelle følsomheten for hormoner en rolle, som kan variere betydelig.

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

Diagnostikk syndrom av primær resistens av reseptorer til glukokortikoider

Diagnostikk av primærresistenssyndrom glukokortikoidreseptor på betraktelige vanskeligheter på grunn av den høye polymorfisme og kliniske manifestasjoner fravær kardinal kliniske tegn på sykdom. Derfor var diagnosen av syndromet stort sett tilfeldig, da sykdommens art innebar deltakelse i sin opprinnelse av binyrene. I de fleste tilfeller er glukokortikoidreseptorer primære resistenssyndrom mistenkt under undersøkelsen av pasienter med arteriell hypertensjon og hypokalemi og på pasienter - kvinner med tegn androgenemii.

Bekreftelse av diagnose, er å øke innholdet  av kortisol  og mineralkortikoid-metabolitter i blod steroidogenese (under normale eller reduserte nivåer av aldosteron) eller adrenal androgener (Dehydroepiandrosteron eller dets sulfat, androstendion, i kombinasjon med testosteron). Hovedfunksjonen er forekomsten av hyperkortisolom hos slektningene til probanden. Den normale døgnrytme og undertrykkende effekt av deksametason på serum kortisol, og hvis det er nødvendig for å gjennomføre prøver med insulin, CT og MRI tillater å utelukke andre sykdommer og tilstander som ikke er ledsaget av kliniske tegn på Cushings syndrom (ektopisk ACTH syndrom, som i 60% av tilfellene ikke ledsaget av klinisk Cushings syndrom, tumorer i adrenal cortex, motstands glukokortikoid kortisol-reseptorer som skyldes behandling ved anvendelse av RU 486) formulering.

[11], [12]

Behandling syndrom av primær resistens av reseptorer til glukokortikoider

Behandling av syndromet av primærmotstand til glukokortikoid-reseptoren er et daglig inntak suppressive doser av deksametason, som kan variere fra 1 til 3 mg, avhengig av alvorlighetsgraden av graden av motstand mot glukokortikoider.

Behandling med dexametason hjelper normalisere ACTH, serum og utskilles per dag fri kortisol, og forhindrer mulig hyperplasi i binyrene og hypofysen. Reduksjon til normen for utskillelse av kortisol og ACTH eliminerer overskuddsproduksjonen av metabolitter av mineralokortikoider og androgener, noe som uttrykkes ved eliminering av arteriell hypertensjon og kliniske manifestasjoner av hyperandrogenisme.