Rhesus-konflikt under graviditet

Rhesus-inkompatibilitet (Rh) refererer til en mismatch mellom morens og fosterets rhesustyper. Det er assosiert med utviklingen av mors immunsensibilisering mot Rh-antigenet og hemolytisk sykdom hos nyfødte (HDN). En person kan klassifiseres som Rh-positiv hvis deres røde blodceller uttrykker Rhesus D-antigenet; ellers anses individet som Rh-negativt hvis dette antigenet er fraværende.[ 1 ] Dette fenomenet blir klinisk signifikant hvis en Rh-negativ mor er sensibilisert for D-antigenet og deretter produserer antistoffer mot D-antigenet (dvs. aloimmunisering), som kan binde seg til og potensielt ødelegge røde blodceller med en Rh-positiv fenotype.[ 2 ] Dette er spesielt bekymringsfullt hvis en Rh-negativ mor venter et barn med en Rh-positiv fenotype, noe som kan føre til HDN-følgetilstander som spenner fra selvbegrenset hemolytisk anemi til alvorlig hydrops fetalis.

Epidemiologi

Rh-inkompatibilitet avhenger av forekomsten av Rh-negative blodtyper, som varierer mellom populasjoner. Forskere anslår at forekomsten av Rh-negativitet er høyere blant individer av kaukasisk (nordamerikansk og europeisk) avstamning (15 % til 17 %) enn blant individer av afrikansk (4 % til 8 %) eller asiatisk avstamning (0,1 % til 17 %; 0,3 %). På verdensbasis er forekomsten av Rh-sykdom anslått til å være 276 tilfeller per 100 000 levendefødte, noe som er betydelig med tanke på at omtrent 50 % av ubehandlede tilfeller av HDN enten vil dø eller utvikle hjerneskade på grunn av sykdommen. Til sammenligning har forekomsten av Rh-sykdom i utviklede land sunket til 2,5 per 100 000 levendefødte, noe som kan tilskrives bedre perinatal-neonatal omsorg.[ 3 ],[ 4 ]

Fører til Rhesus-konflikt under graviditet

95 % av alle klinisk signifikante tilfeller av hemolytisk sykdom hos fosteret er forårsaket av inkompatibilitet med Rh-faktoren, 5 % med AB0-systemet. [ 5 ] Sensibilisering med andre erytrocyttantigener er også kjent (mer enn 10 isoserologiske systemer er beskrevet) - Kell, Kidd, Duffy, Lutheran, Lewis, MNS, Pp, etc., men sensibilisering med de beskrevne antigenene er ekstremt sjelden. [ 6 ]

Rh-faktoren er et system av allogene humane erytrocyttantigener som er uavhengig av faktorene som bestemmer blodgruppen (ABO-systemet) og andre genetiske markører. [ 7 ]

Maternal sensibilisering forekommer hos Rh-negative mødre på grunn av eksponering for Rh D-antigenet. Dette skjer vanligvis når en Rh-negativ mor bærer et Rh-positivt foster eller på annen måte eksponeres for Rh-positivt blod. Men hvis eksponering for Rh D-antigenet skjer under morens første graviditet, påvirker de negative effektene av Rh-inkompatibilitet vanligvis ikke det første svangerskapet fordi fosteret ofte blir født før anti-D-antistoffer utvikles.[ 8 ] Når moren har blitt sensibilisert, risikerer fremtidige svangerskap å utvikle hemolytisk sykdom hos den nyfødte sekundært til Rh-inkompatibilitet hvis fosteret er Rh-positivt.[ 9 ]

Patogenesen

Det finnes 6 hoved-Rh-antigener. For å betegne dette systemet av antigener brukes to nomenklaturer likt: Wiener-nomenklaturen og Fisher-Reiss-nomenklaturen.

I følge Wiener-nomenklaturen er Rh-antigener betegnet med symbolene Rh0, rhI ^, rhII ^, Hr0, ^hrIog hrII.

Fisher-Reiss-klassifiseringen er basert på antagelsen om at Rh-kromosomet inneholder tre steder for tre gener som bestemmer Rh-faktoren. For tiden anbefales Fisher-Reiss-antigenbetegnelsen av WHOs komité for biologiske standarder. Hvert genkompleks består av tre antigene determinanter: D eller fravær av D, C eller c, E eller e i forskjellige kombinasjoner. Eksistensen av d-antigenet er ennå ikke bekreftet, siden det ikke finnes noe gen som er ansvarlig for syntesen av dette antigenet. Til tross for dette brukes d-symbolet i immunohematologi for å betegne fraværet av D-antigenet på erytrocytter når man beskriver fenotyper. [ 10 ]

Ofte brukes to nomenklaturer samtidig. I dette tilfellet plasseres symbolene til en av betegnelsene i parentes, for eksempel Rh0(D).

Dermed er det kjent 6 gener som kontrollerer syntesen av Rh-faktoren, og det finnes minst 36 mulige genotyper av Rh-systemet. Imidlertid kan et mindre antall antigener (5, 4, 3) detekteres fenotypisk, noe som avhenger av antallet homozygote loci hos et individ. Rh0(D)-antigenet er hovedantigenet i Rh-systemet, som har størst praktisk betydning. Det finnes på erytrocyttene til 85 % av menneskene som bor i Europa. Det er basert på tilstedeværelsen av Rh0(D)-antigenet på erytrocytter at den Rh-positive blodtypen skilles ut. Blodet til personer hvis erytrocytter mangler dette antigenet klassifiseres som Rh-negativt. Rh0(D)-antigenet finnes i 1,5 % av tilfellene i en svakt uttrykt genetisk bestemt variant - Du-varianten.

Personer med Rh-positivt blod kan være homozygote (DD) og heterozygote (Dd), noe som har følgende praktiske betydning [2]:

• Hvis faren er homozygot (DD), noe som er tilfelle hos 40–45 % av alle Rh-positive menn, blir det dominante D-genet alltid arvet til fosteret. Derfor vil fosteret hos en Rh-negativ kvinne (dd) være Rh-positivt i 100 % av tilfellene.
• Hvis faren er heterozygot (Dd), noe som observeres hos 55–60 % av alle Rh-positive menn, kan fosteret være Rh-positivt i 50 % av tilfellene, siden det er mulig å arve både et dominant og et recessivt gen.

Dermed vil en kvinne med Rh-negativt blod i 55–60 % av tilfellene ha Rh-positivt blod når hun er gravid med en mann med Rh-positivt blod. Det er vanskelig å bestemme farens heterozygositet og kan ikke innføres i rutinen. Derfor bør et svangerskap med en mann med Rh-positivt blod hos en kvinne med Rh-negativt blod behandles som et svangerskap med et foster med Rh-positivt blod. [ 11 ]

Omtrent 1–1,5 % av alle svangerskap hos kvinner med Rh-negativt blod kompliseres av erytrocyttsensibilisering under svangerskapet; etter fødselen øker denne prosentandelen til 10 %. Denne frekvensen reduseres betydelig ved bruk av anti-Rh0(D)-immunoglobulin. [ 12 ]

Symptomer Rhesus-konflikt under graviditet

Selv om Rh-inkompatibilitet vanligvis ikke resulterer i kliniske tegn og symptomer hos den Rh-negative moren, kan konsekvensene for det Rh-positive fosteret være betydelige. Noen kliniske trekk ved HDN sekundært til Rh-inkompatibilitet inkluderer sløvhet, blekhet, gulsott, skleral ikterus, takykardi, takypné og hypotensjon.[ 13 ] Hydrops fetalis er en alvorlig, livstruende hemolytisk anemi (som presenterer seg med minst to av følgende: ødem, perikardiell effusjon, pleural effusjon, ascites) og er assosiert med en betydelig dødelighet, anslått til over 50 %.[ 14 ]

Les også: Rhesuskonflikt under graviditet - Symptomer

Diagnostikk Rhesus-konflikt under graviditet

Som nevnt tidligere, avhenger Rh-inkompatibilitet av Rh-status. Den amerikanske arbeidsgruppen for forebyggende tjenester (USPSTF) anbefaler på det sterkeste at alle gravide kvinner testes for Rh(D)-blodtype og antistoffer ved sitt første svangerskapskontroll (nivå A). [ 15 ] I tillegg anbefaler USPSTF gjentatt antistofftesting for alle usensibiliserte Rh-negative mødre i svangerskapsuke 24 til 28, med mindre faren er Rh-negativ (nivå B). Antistofftesting bør også gjøres ved fødselen. Etter den første testingen finnes det en rekke resultater:

• Hvis moren er Rh-positiv, er det ingen risiko for alloimmunisering uavhengig av fosterets Rh-type.
• Hvis moren er Rh-negativ, kan alloimmunisering vurderes ved hjelp av antistoffscreening.
• Hvis den Rh-negative moren har positive antistoffer, er det nødvendig med en bekreftende test, for eksempel en Coombs-test, for å bestemme videre behandling og overvåking av svangerskapet.
• Hvis en Rh-negativ mor tester negativt for antistoffer, kan faren også testes for Rh.

Hvis faren også er Rh-negativ, er det ingen risiko for alloimmunisering og Rh-inkompatibilitetskomplikasjoner. På den annen side gir en Rh-positiv far 50 % risiko for at fosteret har Rh-positive røde blodlegemer og høyere risiko for Rh-inkompatibilitetskomplikasjoner. Hvis faren er Rh-positiv eller farens Rh-status ikke kan bestemmes, kan mer invasiv testing være nødvendig.

Hos Rh-negative mødre som potensielt har vært eksponert for Rh-positivt fosterblod, bør fosterblødning hos moren vurderes. Denne vurderingen kan gjøres ved hjelp av en rosetttest for screening. Positive screeningresultater kan bekreftes ved hjelp av Kleihauer-Betke (KB)-testen eller flowcytometri for å bestemme prosentandelen av fosterblodceller (basert på deteksjon av fosterhemoglobin F) i mors sirkulasjon og påfølgende behandlingstrinn.[ 16 ]

Ved pasientens første svangerskapsruptur anbefales det å overvåke maternelle antistofftitre. Titre gjentas månedlig frem til 24 ukers svangerskap og oftest i tredje trimester. Hos en pasient med HDN i sykehistorien brukes ikke maternelle titre til å bestemme riktig tidspunkt for å starte fosterovervåking i et påfølgende svangerskap. Fosterovervåking inkluderer seriell Doppler-ultralyd av arteria cerebri media (MCA) hver 1. til 2. uke fra 24 ukers svangerskap og prenatal testing fra 32 ukers svangerskap. En maksimal MCA-systolisk hastighet større enn 1,5 MoM er en indikasjon for kordocentese for å bestemme fosterets hematokrit og behovet for intrauterin blodtransfusjon.

Les også: Rhesuskonflikt under graviditet - Diagnostikk

Screening

Består av å bestemme blodtype og Rh-faktor. Dette bør gjøres for alle kvinner som planlegger å bli gravide. Hos en kvinne med Rh-negativt blod testes partnerens blodtype og Rh-faktor. [ 17 ]

Behandling Rhesus-konflikt under graviditet

Et av hovedprinsippene for behandling av Rh-inkompatibilitet er å forebygge mors sensibilisering. RhD-immunoglobulin (RhIg) har hatt en betydelig innvirkning på forebyggingen av Rh-sykdommer. RhIg består av anti-RhD-antistoffer som retter seg mot Rh-positive røde blodlegemer for å forhindre mors sensibilisering. Dette har redusert alloimmuniseringsraten fra 16 % til under 1 %. I tillegg har RhIg-immunprofylakse redusert forekomsten av HDN assosiert med anti-D-antistoffer til under 1 %.

Hvis det er risiko for Rh-inkompatibilitet hos moren under graviditet, bør profylaktisk RhIg gis til usensibiliserte Rh-negative kvinner i uke 28 av svangerskapet. Hvis spedbarnet viser seg å være Rh-positivt etter fødselen, bør de samme usensibiliserte Rh-negative kvinnene gis RhIg innen 72 timer etter fødselen. Anbefalt dose RhIg i USA er 300 mcg, som bør være tilstrekkelig til å dekke opptil 15 ml Rh-positive røde blodceller (dvs. 30 ml føtalt fullblod). I tillegg anbefaler American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) at alle Rh-negative kvinner som føder et Rh-positivt spedbarn først gjennomgår en kvalitativ screeningtest (rosetttest) og, hvis indikert, går videre til kvantitativ testing for å bestemme riktig antall doser immunglobulin som trengs.

Det samme prinsippet for RhIg-immunprofylakse kan anvendes på Rh-negative mødre som har opplevd høyrisikohendelser som potensielt kan føre til føtomaternal blødning, som diskutert tidligere. ACOGs doseringsanbefalinger for RhIg varierer avhengig av det potensielle føtomaternale blødningsscenarioet. Lavere doser vurderes for hendelser som oppstår tidligere i svangerskapet fordi det totale føtoplacentale blodvolumet er 3 ml (1,5 ml føtale røde blodceller) ved 12 uker. Derfor bør minst 50 mcg vurderes for hendelser i første trimester og 300 mcg etter 12 uker.[ 18 ],[ 19 ]

Les også: Rhesuskonflikt under graviditet - Behandling