Patogenese av lungebetennelse

Utviklingen av samfunnservervet eller sykehuservervet lungebetennelse skjer som et resultat av implementeringen av flere patogenetiske mekanismer, hvorav de viktigste er:

• forstyrrelse av det komplekse flertrinnssystemet for beskyttelse av luftveiene mot penetrering av mikroorganismer inn i lungenes luftveier;
• mekanismer for utvikling av lokal betennelse i lungevev;
• dannelse av systemiske manifestasjoner av sykdommen;
• dannelse av komplikasjoner.

I hvert spesifikke tilfelle bestemmes egenskapene til patogenesen og det kliniske forløpet av lungebetennelse av patogenesens egenskaper og tilstanden til ulike systemer i makroorganismen som er involvert i betennelsen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Veier for mikroorganismers penetrasjon inn i luftveiene i lungene

Det er tre hovedmåter mikroorganismer kommer inn i luftveiene i lungene på:

Bronkogen infeksjonsvei er den vanligste infeksjonsveien i lungevevet. I de fleste tilfeller skjer bronkogen spredning av mikroorganismer som et resultat av mikroaspirasjon av innholdet i orofarynx. Det er kjent at hos en frisk person er mikrofloraen i orofarynx representert av et stort antall aerobe og anaerobe bakterier. Pneumokokker, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, anaerobe bakterier og til og med gramnegative Escherichia coli, Friedlanders basill og Proteus finnes her.

Mikroaspirasjon av orofaryngealt innhold er kjent for å forekomme hos friske mennesker, for eksempel under søvn. Normalt forblir imidlertid luftveiene som ligger distalt for stemmebåndene (larynx) alltid sterile eller inneholder en liten mengde bakterieflora. Dette skjer som et resultat av forsvarssystemets normale funksjon (mukosiliær clearance, hosterefleks, humorale og cellemedierte forsvarssystemer).

Under påvirkning av disse mekanismene fjernes den orofaryngeale sekresjonen effektivt, og kolonisering av de nedre luftveiene av mikroorganismer forekommer ikke.

Mer massiv aspirasjon i de nedre luftveiene forekommer når selvrensende mekanismer er svekket. Dette observeres oftere hos eldre pasienter, hos personer med nedsatt bevissthet, inkludert de som er i alkoholforgiftning, ved overdose av sovepiller eller legemidler, ved metabolsk dyscirculatorisk encefalopati, konvulsivt syndrom, etc. I disse tilfellene observeres ofte undertrykkelse av hosterefleksen og refleksen som gir en refleksspasme i glottis (JV Hirschman).

Sannsynligheten for dysfagi og aspirasjon av orofaryngealt innhold øker betydelig hos pasienter med mage-tarmsykdommer - achalasi i spiserøret, gastroøsofageal refluks, diafragmatisk brokk, redusert tonus i spiserøret og magen med hypo- og aklorhydri.

Svelgingsdysfunksjon og høy sannsynlighet for aspirasjon observeres også hos pasienter med systemiske bindevevssykdommer: polymyositt, systemisk sklerodermi, blandet bindevevssykdom (Sharp syndrom), etc.

En av de viktigste mekanismene for utvikling av nosokomial lungebetennelse er bruk av endotrakealtube hos pasienter på kunstig lungeventilasjon (ALV). Selve intubasjonsøyeblikket er preget av den høyeste risikoen for aspirasjon og er den viktigste patogenetiske mekanismen for utvikling av sykehuservervet aspirasjonspneumoni i de første 48 timene av ALV. Imidlertid bidrar selve endotrakealtuben, som forhindrer lukking av glottis, til utviklingen av mikroaspirasjon. Når man dreier hodet og kroppen, oppstår det uunngåelig bevegelser av endotrakealtuben, noe som bidrar til penetrering av sekresjon inn i de distale delene av luftveiene og såing av lungevevet (RG Wunderink).

En viktig mekanisme for kolonisering av luftveiene av mikroorganismer er forstyrrelsen av mukociliær transport, som oppstår under påvirkning av røyking, alkohol, virale luftveisinfeksjoner, eksponering for kald eller varm luft, samt hos pasienter med kronisk bronkitt og hos eldre.

Det bør huskes at pneumokokker, Haemophilus influenzae og andre mikroorganismer som koloniserer de distale delene av luftveiene, etter adhesjon til overflaten av epitelceller, selv er i stand til å produsere faktorer som skader det cilierte epitelet og bremser bevegelsen deres ytterligere. Hos pasienter med kronisk bronkitt er slimhinnen i luftrøret og bronkiene alltid kolonisert med mikroorganismer, først og fremst pneumokokker og Haemophilus influenzae.

En viktig faktor i koloniseringen av lungenes respirasjonsdeler er dysfunksjonen av lymfocytter, makrofager og nøytrofiler, samt det humorale forsvarsleddet, spesielt produksjonen av IgA. Disse lidelsene kan også forverres av hypotermi, røyking, virusinfeksjon i luftveiene, hypoksi, anemi, sult og ulike kroniske sykdommer som fører til undertrykkelse av cellulær og humoral immunitet.

Dermed skaper nedgangen i bronkienes dreneringsfunksjon og andre beskrevne forstyrrelser i luftveienes selvrensende system, sammen med mikroaspirasjon av innholdet i orofarynx, forhold for bronkogen såing av lungenes respiratoriske del med patogene og opportunistiske mikroorganismer.

Det bør tas i betraktning at sammensetningen av mikrofloraen i orofarynx kan endres betydelig under påvirkning av noen endogene og eksogene faktorer. For eksempel øker andelen gramnegative mikroorganismer, spesielt E. coli, Proteus, betydelig hos pasienter med diabetes, alkoholisme og andre samtidige sykdommer. Pasientens lange sykehusopphold, spesielt på intensivavdelingen, har også denne effekten.

De viktigste faktorene som bidrar til bronkogen penetrering av patogene mikroorganismer inn i luftveiene i lungene er:

1. Mikroaspirasjon av orofaryngealt innhold, inkludert ved bruk av endotrakealtube hos pasienter på mekanisk ventilasjon.
2. Forstyrrelser i dreneringsfunksjonen i luftveiene som følge av kroniske inflammatoriske prosesser i bronkiene hos pasienter med kronisk bronkitt, gjentatte virale luftveisinfeksjoner, under påvirkning av røyking, alkoholoverskudd, alvorlig hypotermi, eksponering for kald eller varm luft, kjemiske irritanter, samt hos eldre og senile individer.
3. Skade på uspesifikke forsvarsmekanismer (inkludert lokal cellulær og humoral immunitet).
4. Endringer i sammensetningen av mikrofloraen i de øvre luftveiene.

Luftbåren smittevei i luftveiene i lungene er assosiert med spredning av patogener med inhalert luft. Denne penetrasjonsveien for mikroorganismer inn i lungevevet har mye til felles med den bronkogene smitteveien, siden den i stor grad avhenger av tilstanden til det bronkopulmonale forsvarssystemet. Den grunnleggende forskjellen er at det ikke er den opportunistiske mikrofloraen som finnes i det aspirerte sekresjonen fra munnhulen (pneumokokker, Haemophilus influenzae, Moraxella, streptokokker, anaerober, etc.) som kommer inn i lungene via luftbårne dråper, men patogener som vanligvis ikke finnes i munnhulen (Legionella, mykoplasma, klamydia, virus, etc.).

Den hematogene ruten for mikroorganismers penetrasjon inn i lungevevet blir viktig i nærvær av fjerne septiske foci og bakteriemi. Denne infeksjonsveien observeres ved sepsis, infeksiøs endokarditt, septisk tromboflebitt i bekkenvenene, etc.

Den smittsomme infeksjonsveien i lungevev er assosiert med direkte spredning av patogener fra infiserte organer ved siden av lungene, for eksempel med mediastinitt, leverabscess, som følge av et penetrerende sår i brystet, etc.

Bronkogene og luftbårne veier for mikroflorapenetrasjon inn i luftveiene i lungene er av største betydning for utviklingen av samfunnservervet lungebetennelse og er nesten alltid kombinert med alvorlig svekkelse av luftveienes barrierefunksjon. Hematogene og smittsomme veier er mye mindre vanlige og regnes som ytterligere veier for lungeinfeksjon og utvikling av hovedsakelig sykehuspneumoni (nosokomial).

Mekanismer for utvikling av lokal betennelse i lungevev

Betennelse er en universell reaksjon i kroppen på enhver påvirkning som forstyrrer homeostasen, og har som mål å nøytralisere den skadelige faktoren (i dette tilfellet en mikroorganisme) eller/og skille det skadede vevsområdet fra nærliggende områder og hele kroppen som helhet.

Prosessen med dannelse av betennelse, som kjent, inkluderer tre stadier:

1. endring (vevsskade);
2. mikrosirkulasjonsforstyrrelser med ekssudasjon og emigrasjon av blodceller;
3. spredning.

Forandring

Den første og viktigste komponenten ved betennelse er endring (skade) av lungevevet. Primær endring er assosiert med effekten av mikroorganismer på alveolocytter eller epitelceller i luftveiene og bestemmes først og fremst av de biologiske egenskapene til selve patogenet. Bakterier som fester seg til overflaten av type II-alveolocytter skiller ut endotoksiner, proteaser (hyaluronidase, metalloproteinase), hydrogenperoksid og andre stoffer som skader lungevevet.

Massiv bakteriell forurensning og skade på lungevev (primær endring) tiltrekker seg et stort antall nøytrofiler, monocytter, lymfocytter og andre cellulære elementer til betennelsessonen, som er utformet for å nøytralisere patogenet og eliminere skade eller død av selve cellen.

Den ledende rollen i denne prosessen spilles av nøytrofiler, som sikrer fagocytose av bakterier og deres ødeleggelse på grunn av aktivering av hydrolaser og lipidperoksidasjon. Under fagocytose av bakterier i nøytrofiler øker hastigheten på alle metabolske prosesser og respirasjonsintensiteten betydelig, og oksygen forbrukes hovedsakelig til dannelse av peroksidforbindelser - hydrogenperoksid (H2O2). radikaler av hydroksidioner (HO+), singlett oksygen (O2) og andre, som har en uttalt bakteriedrepende effekt. I tillegg skaper nøytrofiler som migrerer til betennelsesstedet en høy konsentrasjon av ioner (acidose), noe som gir gunstige forhold for virkningen av hydrolaser som eliminerer døde mikrobielle legemer.

Monocytter er også i stand til raskt å akkumulere seg i sentrum av betennelse, og utføre endocytose i form av pinocytose og fagocytose av forskjellige partikler som varierer i størrelse fra 0,1 til 10 µm, inkludert mikroorganismer og virus, som gradvis blir til makrofager.

Lymfocytter og lymfoide celler produserer immunoglobuliner IgA og IgG, hvis virkning er rettet mot å agglutinere bakterier og nøytralisere deres giftstoffer.

Dermed utfører nøytrofiler og andre cellulære elementer den viktigste beskyttende funksjonen, primært rettet mot å eliminere mikroorganismer og deres giftstoffer. Samtidig har alle de beskrevne faktorene for antimikrobiell aggresjon av leukocytter, inkludert frigjorte lysosomale enzymer, proteaser, aktive oksygenmetabolitter, en uttalt skadelig cytotoksisk effekt på alveolocytter, luftveisepitel, mikrokar og bindevevselementer. Slik skade på lungevevet forårsaket av dets egne cellulære og humorale forsvarsfaktorer og kalt "sekundær endring" er en naturlig reaksjon fra kroppen på innføring av et patogen i lungeparenkymet. Den har som mål å begrense (lokalisere) smittestoffer og lungevevet som er skadet av dem fra hele kroppen. Sekundær endring er derfor en integrert del av enhver inflammatorisk prosess.

Den sekundære endringen av lungevevet som startet i betennelsesfokuset, forårsaket av virkningen av nøytrofiler og andre cellulære elementer som migrerer til betennelsesfokuset, er ikke lenger avhengig av det smittsomme agensen, og for dens utvikling er det ikke behov for ytterligere tilstedeværelse av mikroorganismen i betennelsesfokuset. Med andre ord utvikler sekundær endring og de påfølgende fasene av betennelse seg i henhold til sine egne lover, uavhengig av om det forårsakende agenset til lungebetennelse er ytterligere tilstede i lungevevet eller allerede er nøytralisert.

Naturligvis avhenger de morfologiske og funksjonelle manifestasjonene av primær og sekundær endring av lungevev som helhet av både de biologiske egenskapene til lungebetennelsespatogenet og evnen til elementene i makroorganismens cellulære og humorale immunitet til å motstå infeksjon. Disse endringene varierer mye: fra mindre strukturelle og funksjonelle forstyrrelser i lungevev til dets ødeleggelse (nekrobiose) og død (nekrose). Den viktigste rollen i denne prosessen spilles av tilstanden til mediatoren for betennelse.

Som et resultat av primær og sekundær endring av lungevev i betennelsesfokuset øker hastigheten på metabolske prosesser kraftig, noe som sammen med vevsnedbrytning fører til 1) akkumulering av sure produkter i betennelsesfokuset (acidose), 2) økning i osmotisk trykk der (hyperosmi), 3) økning i kolloid-osmotisk trykk på grunn av nedbrytning av proteiner og aminosyrer. Disse endringene bidrar av lignende årsaker til bevegelse av væske fra karlaget til betennelsesfokuset (ekssudasjon) og utvikling av inflammatorisk ødem i lungevevvet.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Inflammatoriske mediatorer

Under prosessen med primær og sekundær endring frigjøres store mengder humorale og cellulære inflammasjonsmediatorer, som i hovedsak bestemmer alle påfølgende hendelser som skjer i det inflammatoriske fokuset. Humorale mediatorer dannes i flytende medier (plasma og vevsvæske), cellulære mediatorer frigjøres under ødeleggelsen av strukturene til cellulære elementer som deltar i inflammasjon, eller dannes igjen i celler under inflammasjonsprosessen.

Humorale mediatorer av inflammasjon inkluderer noen komplementderivater (C5a, C3a, C3b og C5-C9-komplekset), samt kininer (bradykinin, kallidin).

Komplementsystemet består av omtrent 25 proteiner (komplementkomponenter) som finnes i plasma og vevsvæske. Noen av disse komponentene spiller en rolle i å beskytte lungevev mot fremmede mikroorganismer. De ødelegger bakterieceller, så vel som kroppens egne celler infisert med virus. C3b-fragmentet er involvert i opsopisering av bakterier, noe som letter fagocytosen deres av makrofager.

Det viktigste fragmentet av komplementet er komponenten C3, som aktiveres av to veier – klassisk og alternativ. Den klassiske veien for komplementaktivering «utløses» av immunkompleksene IgG, IgM, og den alternative – direkte av bakterielle polysakkarider og aggregater av IgG, IgA og IgE.

Begge aktiveringsveiene resulterer i splitting av C3-komponenten og dannelsen av C3b-fragmentet, som utfører mange funksjoner: det aktiverer alle andre komplementkomponenter, opsoniserer bakterier, etc. Den viktigste bakteriedrepende virkningen utføres av det såkalte membranangrepskomplekset, som består av flere komplementkomponenter (C5-C9), som er fiksert på membranen til en fremmed celle, er innebygd i cellemembranen og forstyrrer dens integritet. Vann og elektrolytter strømmer inn i cellen gjennom de resulterende kanalene, noe som fører til dens død. Imidlertid venter den samme skjebnen skadede celler i selve lungevevet hvis de tilegner seg egenskapene til et fremmed stoff.

Andre komplementkomponenter (C3a, C5a) har evnen til å øke permeabiliteten til postkapillærer og kapillærer, virke på mastceller og dermed øke frigjøringen av histamin, og også "tiltrekke" nøytrofiler til betennelsesstedet (C5a), og utføre funksjonen til kjemotaksi.

Kininer er en gruppe polypeptider med høy biologisk aktivitet. De dannes fra inaktive forløpere som finnes i blodplasma og vev. Aktivering av kallikrein-kinin-systemet skjer ved vevsskade, for eksempel kapillærendotel. Under påvirkning av aktivert Chagemal-faktor (blodkoagulasjonsfaktor XII) omdannes prekallikreiner til enzymet kallikrein, som igjen, ved å virke på proteinet kininogen, fører til dannelsen av bradykinin, hovedeffektoren i kallikrein-kinin-systemet. Samtidig dannes kallidin-10 fra kininogen, som skiller seg fra bradykinin ved tilstedeværelsen av en ekstra lysinrest i molekylet.

Den viktigste biologiske effekten av bradykinin er en uttalt utvidelse av arterioler og en økning i permeabiliteten til mikrokar. I tillegg har bradykinin:

• hemmer emigrasjonen av nøytrofiler til betennelsesstedet;
• stimulere migrasjonen av lymfocytter og utskillelsen av noen cytokiner;
• forbedrer fibroblastproliferasjon og kollagensyntese;
• reduserer følsomhetsterskelen til smertereseptorer hvis de er lokalisert på betennelsesstedet, og bidrar dermed til forekomsten av smertesyndrom;
• virker på mastceller og øker frigjøringen av histamin;
• forbedrer syntesen av prostaglandiner av ulike typer celler.

De viktigste proinflammatoriske effektene av bradykinin, som produseres i overkant under vevsskade, er:

• vasodilatasjon;
• økt vaskulær permeabilitet;
• akselerasjon av lymfocytters migrasjon til betennelsesstedet og dannelsen av visse cytokiner;
• økt følsomhet av smertereseptorer;
• forbedring av prosessene for fibroblastproliferasjon og kollagensyntese.

Virkningen av bradykinin blokkeres fullstendig av kininaser lokalisert i forskjellige vev. Det bør huskes at evnen til å ødelegge bradykinin også har angiotensin-konverterende enzym (ACE), noen ganger kalt "kininase-II".

Tallrike cellulære mediatorer av betennelse er representert av vasoaktive aminer, arakidonsyremetabolitter, lysosomale enzymer, cytokiner, aktive oksygenmetabolitter, nevropeptider, etc.

Histamin er den viktigste cellulære mediatoren av betennelse. Det dannes fra L-histidin av enzymet histidindekarboksylase. Hovedkilden til histamin er mastceller og, i mindre grad, basofiler og trombocytter. Effektene av histamin realiseres gjennom to kjente typer membranreseptorer: H1-H2. Stimulering av H1-reseptorer forårsaker sammentrekning av bronkial glatt muskulatur, økt vaskulær permeabilitet og innsnevring av venoler, og stimulering av H2-reseptorer øker sekresjonen fra bronkialkjertler, øker vaskulær permeabilitet og utvider arterioler.

I utviklingen av betennelse er de vaskulære effektene av histamin de mest betydningsfulle. Siden effektens topp inntreffer innen 1-2 minutter etter frigjøring fra mastceller, og virkningsvarigheten ikke overstiger 10 minutter, regnes histamin, så vel som nevrotransmitteren serotonin, som de viktigste mediatorene for initiale mikrosirkulasjonsforstyrrelser i betennelsesfokus og en rask økning i vaskulær permeabilitet. Interessant nok forårsaker histamin, ved å virke på reseptorene i karveggen, utvidelse av arterioler, og gjennom H1-reseptorer - innsnevring av venoler, som er ledsaget av en økning i intrakapillært trykk og en økning i vaskulær permeabilitet.

I tillegg begrenser histamin til en viss grad deres funksjonelle aktivitet (antiinflammatorisk effekt) ved å virke på H2-reseptorene til nøytrofiler. Ved å virke på H1-reseptorene til monocytter stimulerer histamin derimot deres proinflammatoriske aktivitet.

Hovedeffektene av histamin som frigjøres fra mastcellegranuler ved aktivering er:

• bronkial innsnevring;
• utvidelse av arterioler;
• økt vaskulær permeabilitet;
• stimulering av sekretorisk aktivitet i bronkialkjertler;
• stimulering av monocytters funksjonelle aktivitet under betennelse og hemming av nøytrofilfunksjon.

Man bør også huske de systemiske effektene av forhøyede histaminnivåer: hypotensjon, takykardi, vasodilatasjon, ansiktsrødme, hodepine, kløe i huden, etc.

Eikosanoider er den sentrale mediatoren i den inflammatoriske reaksjonen. De dannes i prosessen med arohidonsyremetabolisme av nesten alle typer kjerneceller (mastceller, monocytter, basofiler, nøytrofiler, trombocytter, eosinofiler, lymfocytter, epitel- og endotelceller) ved stimulering.

Arakidonsyre dannes fra fosfolipider i cellemembraner under påvirkning av fosfolipase A2. Videre metabolisme av arakidonsyre utføres på to måter: cyklooksygenase og lipoksygenase. Cyklooksygenaseveien fører til dannelsen av prostaglandiner (PG) og tromboksan A2g (TXA2), lipoksygenaseveien fører til dannelsen av leukotriener (LT). Hovedkilden til prostaglandiner og leukotriener er mastceller, monocytter, nøytrofiler og lymfocytter som har migrert til betennelsesstedet. Basofiler deltar kun i dannelsen av leukotriener.

Under påvirkning av prostaglandinene PGD2, PGE2 og leukotrienene LTC4, LTD4 og LTE4 skjer det en betydelig utvidelse av arterioler og en økning i vaskulær permeabilitet, noe som bidrar til utviklingen av inflammatorisk hyperemi og ødem. I tillegg forårsaker PGD2, PGE2, PGF2b, tromboksan A2 og leukotrienene LTQ, LTD4 og LTE4, sammen med histamin og acetylkolin, sammentrekning av bronkial glatt muskulatur og bronkospasme, og leukotrienene LTC4, LTD4 og LTE4 - en økning i slimsekresjon. Prostaglandin PGE2 øker følsomheten til smertereseptorer for bradykinin og histamin.

Hovedeffektene av prostaglandiner og leukotriener i betennelsesfokuset

Arakidonsyremetabolitter	Hovedeffekter i betennelsesfokuset
Prostaglandiner og tromboksan A2
PGD 2	Bronkospasme Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet Undertrykkelse av sekretorisk og proliferativ aktivitet hos lymfocytter
SIDE 2	Bronkospasme Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet Økt kroppstemperatur Økt følsomhet av smertereseptorer for bradykinin og histamin
PGF -2a	Bronkospasme Innsnevring av lungekarene
PGI	Innsnevring av lungekarene Undertrykkelse av sekretorisk og proliferativ aktivitet hos lymfocytter
TXA 2	Glattmuskelkontraksjon, bronkospasme Innsnevring av lungekarene Kjemotaksi og adhesjon av leukocytter Økt blodplateaggregering og aktivering
Leukotriener
LTB 4	Kjemotaksi og adhesjon av leukocytter Undertrykkelse av sekretorisk og proliferativ aktivitet hos lymfocytter
LTC 4	Bronkospasme Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet Økt slimutskillelse i bronkiene
LTD 4	Bronkospasme Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet Økt slimutskillelse i bronkiene
LTE 4	Bronkospasme Vasodilatasjon Økt vaskulær permeabilitet Økt slimutskillelse i bronkiene Bronkial hyperaktivitet

Det er interessant at prostaglandinene PGF2a, PGI og tromboksan A2 ikke forårsaker vasodilatasjon, men deres sammentrekning, og dermed forhindrer utviklingen av inflammatorisk ødem. Dette indikerer at eikosanoider har evnen til å modulere de viktigste patofysiologiske prosessene som er karakteristiske for betennelse. For eksempel stimulerer noen metabolitter av arakidonsyre leukocyttkjemotaksi, noe som øker deres migrasjon til betennelsesstedet (LTB4, TXA2, PGE2), mens andre derimot undertrykker aktiviteten til nøytrofiler og lymfocytter (PGF2b).

De viktigste patofysiologiske effektene av de fleste arakidonsyremetabolittene (prostaglandiner og leukotriener) på betennelsesstedet er:

• vasodilatasjon;
• økt vaskulær permeabilitet;
• økt slimutskillelse;
• sammentrekning av glatte muskler i bronkiene;
• økt følsomhet av smertereseptorer;
• økt migrasjon av leukocytter til betennelsesstedet.

Noen eikosanoider har motsatte effekter, noe som demonstrerer den viktige regulatoriske rollen til prostaglandiner og leukotriener på den inflammatoriske prosessen.

Cytokiner er en gruppe polypeptider som dannes under stimulering av leukocytter, endotelceller og andre celler, og som ikke bare bestemmer mange lokale patofysiologiske endringer som oppstår i betennelsesfokuset, men også en rekke generelle (systemiske) manifestasjoner av betennelse. For tiden er omtrent 20 cytokiner kjent, hvorav de viktigste er interleukiner 1-8 (IL 1-8), tumornekrosefaktor (TNFa) og interferoner. Hovedkildene til cytokiner er makrofager, T-lymfocytter, monocytter og noen andre celler.

I betennelsesfokuset regulerer cytokiner samspillet mellom makrofager, nøytrofiler, lymfocytter og andre cellulære elementer, og sammen med andre mediatorer bestemmer de arten av den inflammatoriske reaksjonen som helhet. Cytokiner øker vaskulær permeabilitet, fremmer leukocytters migrasjon til betennelsesfokuset og deres adhesjon, forbedrer fagocytose av mikroorganismer, samt reparative prosesser i skadefokuset. Cytokiner stimulerer proliferasjonen av T- og B-lymfocytter, samt syntesen av antistoffer av forskjellige klasser.

Slik stimulering av B-lymfocytter skjer med obligatorisk deltakelse av interleukinene IL-4, IL-5, IL-6, som frigjøres av T-lymfocytter. Som et resultat, under påvirkning av cytokiner, skjer proliferasjon av B-lymfocytter, som produserer. Sistnevnte er festet til membranene til mastcellene, som er "forberedt" på dette på grunn av virkningen av interleukin IL-3.

Så snart den IgG-belagte mastcellen møter det tilsvarende antigenet, og sistnevnte binder seg til antistoffet som ligger på overflaten, skjer degranulering av mastcellen, hvorfra et stort antall inflammatoriske mediatorer (histamin, prostaglandiner, leukotriener, proteaser, cytokiner, blodplateaktiverende faktor, etc.) frigjøres, noe som starter den inflammatoriske prosessen.

I tillegg til lokale effekter observert direkte på betennelsesstedet, deltar cytokiner i generelle systemiske manifestasjoner av betennelse. De stimulerer hepatocytter til å produsere proteiner i den akutte fasen av betennelse (IL-1, IL-6, IL-11, TNF, etc.), påvirker benmargen, stimulerer alle hematopoiesespirer (IL-3, IL-11), aktiverer blodkoagulasjonssystemet (TNFa), deltar i forekomsten av feber, etc.

I betennelsesfokuset øker cytokiner vaskulær permeabilitet, fremmer migrasjonen av leukocytter til betennelsesfokuset, forbedrer fagocytosen av mikroorganismer, reparerende prosesser i skadefokuset, stimulerer syntesen av antistoffer og deltar også i generelle systemiske manifestasjoner av betennelse.

Blodplateaktiverende faktor (PAF) produseres i mastceller, nøytrofiler, monocytter, makrofager, eosinofiler og trombocytter. Det er en potent stimulator av blodplateaggregering og påfølgende aktivering av blodkoagulasjonsfaktor XII (Hageman-faktor), som igjen stimulerer dannelsen av kininer. I tillegg forårsaker PAF uttalt cellulær infiltrasjon av luftveisslimhinnen, samt bronkial hyperreaktivitet, som er ledsaget av en tendens til bronkospasme.

Kationiske proteiner som frigjøres fra spesifikke granuler av nøytrofiler har høye bakteriedrepende egenskaper. På grunn av elektrostatisk interaksjon adsorberes de på den negativt ladede membranen i bakteriecellen, noe som forstyrrer dens struktur, noe som resulterer i bakteriecellens død. Det bør imidlertid huskes at kationiske proteiner, i tillegg til sin beskyttende funksjon, har evnen til å skade sine egne endotelceller, noe som øker vaskulær permeabilitet betydelig.

Lysosomale enzymer sørger hovedsakelig for destruksjon (lysis) av bakterielle cellerester, samt skadede og døde celler i selve lungevevet. Hovedkilden til lysosomale proteaser (elastase, katepsin G og kollagenaser) er nøytrofiler, monocytter og makrofager. På betennelsesstedet forårsaker proteaser en rekke effekter: de skader den vaskulære basalmembranen, øker vaskulær permeabilitet og ødelegger cellerester.

I noen tilfeller fører skade på bindevevsmatrisen i det vaskulære endotelet forårsaket av proteaser til alvorlig fragmentering av endotelcellene, noe som kan føre til utvikling av blødninger og tromboser. I tillegg aktiverer lysosomale enzymer komplementsystemet, kallikrein-kinin-systemet, koagulasjonssystemet og fibrinolyse, og frigjør cytokiner fra cellene, noe som opprettholder betennelse.

Aktive oksygenmetabolitter

En økning i intensiteten til alle metabolske prosesser på betennelsesstedet, den "respiratoriske eksplosjonen" av fagocytter under stimuleringen deres, aktivering av arakidonsyremetabolisme og andre enzymatiske prosesser i cellen er ledsaget av overdreven dannelse av frie radikaler av oksygen:

• superoksidanion (O');
• hydroksidradikal (H2O');
• singlett oksygen (O'3);
• hydrogenperoksid (H2O2), etc.

Fordi de ytre atom- eller molekylære orbitalene til aktive oksygenmetabolitter inneholder ett eller flere uparede elektroner, har de økt reaktivitet til å interagere med andre molekyler, noe som forårsaker den såkalte frie radikal- (eller peroksid-) oksidasjonen av biomolekyler. Av spesiell betydning er frie radikal-oksidasjonen av lipider, slik som fosfolipider, som er en del av cellemembraner. Som et resultat av frie radikal-oksidasjon blir umettede lipider raskt ødelagt, strukturen og funksjonen til cellemembranen forstyrres, og til slutt dør cellen.

Det er tydelig at det høye destruktive potensialet til frie radikaler i oksygenmetabolitter manifesterer seg både i forhold til bakterieceller og i forhold til kroppens egne lungevevsceller og fagocytter. Sistnevnte omstendighet indikerer deltakelse av frie radikaler i den inflammatoriske prosessen.

Det bør også huskes at intensiteten av friradikaloksidasjon av lipider, karbohydrater og proteiner normalt reguleres av antioksidantforsvarssystemet, som hemmer dannelsen av frie radikaler eller inaktiverer peroksidasjonsprodukter. De viktigste antioksidantene inkluderer: superoksiddismutase; glutationperoksidase; tokoferoler (vitamin E); askorbinsyre (vitamin C).

En reduksjon i antioksidantbeskyttelse, for eksempel hos pasienter som misbruker røyking, eller med utilstrekkelig inntak av tokoferol, askorbinsyre og selen, bidrar til videre progresjon og langvarig betennelse.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Mikrosirkulasjonsforstyrrelser med ekssudasjon og emigrasjon av leukocytter

Ulike vaskulære lidelser som utvikler seg i betennelsesfokuset etter eksponering for et infeksiøst agens er av avgjørende betydning for utviklingen av inflammatorisk hyperemi, ødem og ekssudasjon, og bestemmer i stor grad det kliniske bildet av sykdommen. Vaskulære inflammatoriske reaksjoner inkluderer:

1. En kortvarig krampe i blodårene som oppstår refleksivt umiddelbart etter den skadelige effekten av et infeksiøst agens på lungevevet.
2. Arteriell hyperemi assosiert med effekten av en rekke inflammatoriske mediatorer på arteriolenes tonus og forårsaker to karakteristiske tegn på betennelse: rødhet og lokal økning i vevstemperatur.
3. Venøs hyperemi, som følger med hele forløpet av den inflammatoriske prosessen og bestemmer de viktigste patologiske forstyrrelsene i mikrosirkulasjonen på betennelsesstedet.

Ufullstendig eller ekte inflammatorisk hyperemi kjennetegnes av en betydelig økning i blodfyllingen i det betente området i lungen, og samtidig av uttalte mikrosirkulasjonsforstyrrelser på grunn av økt blodviskositet, aggregering av erytrocytter og blodplater, en tendens til trombose, redusert blodstrøm og til og med blodstase i noen grener av mikrokar. Som et resultat oppstår hevelse i det vaskulære endotelet og en økning i dets adhesjonsevne. Dette skaper betingelser for adhesjon av nøytrofiler, monocytter og andre cellulære elementer til endotelet. Endotelcellene hovner opp og blir avrundede, noe som er ledsaget av en økning i interendoteliale hull gjennom hvilke det oppstår eksudasjon og massiv migrasjon av leukocytter inn i det betente vevet.

Eksudasjon er utskillelsen av den proteinholdige flytende delen av blodet (eksudat) gjennom karveggen og inn i det betente vevet. Tre hovedmekanismer bestemmer eksudasjonsprosessen.

1. Økt permeabilitet av karveggen (primært venoler og kapillærer), hovedsakelig forårsaket av påvirkningen av selve lungebetennelsespatogenet, en rekke inflammatoriske mediatorer, samt mikrosirkulasjonsforstyrrelser
2. En økning i blodfiltreringstrykket i karene som ligger på betennelsesstedet, som er en direkte konsekvens av inflammatorisk hyperemi.
3. Økt osmotisk og onkotisk trykk i det betente vevet, forårsaket av ødeleggelse av cellulære elementer i det betente vevet og ødeleggelse av høymolekylære komponenter som frigjøres fra cellen. Dette øker vannstrømmen inn i betennelsesstedet og øker vevsødem.

Alle tre mekanismene sikrer at den flytende delen av blodet kommer ut av karet og holder det tilbake i det inflammatoriske fokuset. Eksudasjon skjer ikke bare gjennom de utvidede interendoteliale gapene, men også aktivt av selve endotelcellene. Sistnevnte fanger opp plasmamikrobobler og transporterer dem mot basalmembranen, og kaster dem deretter inn i vevet.

Det bør huskes at det inflammatoriske ekssudatet har en betydelig forskjell i sammensetning fra transudatet av ikke-inflammatorisk opprinnelse. Dette skyldes først og fremst at forstyrrelsen av vaskulær permeabilitet under betennelse er forårsaket av virkningen av en rekke leukocyttfaktorer som skader karveggen. Ved ikke-inflammatorisk ødem (for eksempel ved hemodynamisk eller toksisk lungeødem) har leukocyttfaktorer praktisk talt ingen effekt på karveggen, og forstyrrelsen av vaskulær permeabilitet kommer til uttrykk i mindre grad.

Signifikant svekkelse av vaskulær permeabilitet under betennelse forklares av det faktum at ekssudatet først og fremst utmerker seg ved et svært høyt proteininnhold (>30 g/l). Dessuten, med en liten grad av svekkelse av permeabilitet, dominerer albuminer i ekssudatet, og med mer betydelig skade på karveggen - globuliner og til og med fibrinogen.

Den andre forskjellen mellom eksudat og transudat er den cellulære sammensetningen av den patologiske effusjonen. Eksudat er preget av et betydelig innhold av leukocytter, hovedsakelig nøytrofiler, monocytter, makrofager, og ved langvarig betennelse, T-lymfocytter. Transudat er ikke preget av et høyt innhold av cellulære elementer.

Avhengig av protein- og cellesammensetningen skilles det mellom flere typer ekssudat:

1. serøs;
2. fibrinøs;
3. purulent;
4. råtnende;
5. hemoragisk;
6. blandet.

Serøs ekssudat kjennetegnes av en moderat økning (30–50 g/l) av hovedsakelig fint dispergert protein (albumin), en liten økning i væskens spesifikke tetthet (opptil 1,015–1,020) og et relativt lavt innhold av cellulære elementer (polymorfonukleære leukocytter).

Fibrinøst ekssudat indikerer en betydelig forstyrrelse av vaskulær permeabilitet i betennelsesfokuset. Det er karakterisert ved et svært høyt innhold av fibrinogen, som lett omdannes til fibrin ved kontakt med skadet vev. Fibrintråder gir ekssudatet et unikt utseende, som minner om en villøs film som ligger overfladisk på slimhinnen i luftveiene eller alveolveggene. Fibrinfilmen separeres lett uten å forstyrre slimhinnen i alveolocyttene. Fibrinøst ekssudat er et karakteristisk tegn på såkalt kruppøs betennelse (inkludert kruppøs lungebetennelse).

Purulent ekssudat kjennetegnes av et svært høyt innhold av protein og polymorfonukleære leukocytter. Det er typisk for purulente lungesykdommer (abscess, bronkiektasi, etc.) og følger ofte med betennelse forårsaket av streptokokker. Hvis patogene anaerober slutter seg til denne bakterielle mikrofloraen, får ekssudatet en råtnende karakter - det har en skitten grønn farge og en svært ubehagelig, skarp lukt.

Hemoragisk ekssudat kjennetegnes av et høyt innhold av erytrocytter, noe som gir ekssudatet en rosa eller rød farge. Forekomsten av erytrocytter i ekssudatet indikerer betydelig skade på karveggen og nedsatt permeabilitet.

Hvis akutt betennelse er forårsaket av pyogene mikrober, dominerer nøytrofiler i ekssudatet. Ved kronisk betennelse inneholder ekssudatet hovedsakelig monocytter og lymfocytter, og nøytrofiler er tilstede her i små mengder.

Den sentrale hendelsen i patogenesen av betennelse er frigjøring av leukocytter til betennelsesstedet. Denne prosessen initieres av ulike kjemotaktiske midler som frigjøres av mikroorganismer, fagocytter og skadede celler i selve lungevevet: bakterielle peptider, noen komplementfragmenter, arakidonsyremetabolitter, cytokiner, nedbrytningsprodukter fra granulocytter, etc.

Som et resultat av samspillet mellom kjemotaktiske midler og fagocytreseptorer aktiveres sistnevnte, og alle metabolske prosesser i fagocyttene intensiveres. Den såkalte "respiratoriske eksplosjonen" oppstår, karakterisert ved en sjelden økning i oksygenforbruk og dannelsen av dens aktive metabolitter.

Dette bidrar til økningen av leukocytters adhesjon og deres liming til endotelet – fenomenet med marginal stilling av leukocytter utvikler seg. Leukocytter frigjør pseudopodier, som trenger inn i de interendoteliale hullene. Når leukocytter kommer inn i rommet mellom endotellaget og basalmembranen, skiller de ut lysosomale proteinaser, som løser opp basalmembranen. Som et resultat kommer leukocytter inn i betennelsesstedet og beveger seg "amøbelignende" til sentrum.

I løpet av de første 4-6 timene fra betennelsens begynnelse trenger nøytrofiler inn i betennelsesstedet fra karsystemet, etter 16-24 timer - monocytter, som her blir til makrofager, og først deretter lymfocytter.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Spredning

Inflammatorisk proliferasjon forstås som multiplikasjon av spesifikke cellulære elementer i vev som går tapt som følge av betennelse. Proliferative prosesser begynner å seire i senere stadier av betennelse, når en tilstrekkelig grad av vevs"rensing" fra de forårsakende mikroorganismene til lungebetennelse, samt fra døde leukocytter og produkter av endring av selve lungevevet, er oppnådd i fokus. Oppgaven med å "rense" betennelsesfokuset utføres av nøytrofiler, monocytter og alveolære makrofager, ved hjelp av frigjorte lysosomale enzymer (proteinaser) og cytokiner.

Proliferasjon av lungevev skjer på grunn av mesenkymale elementer i stroma og elementer i lungeparenkym. En viktig rolle i denne prosessen spilles av fibroblaster, som syntetiserer kollagen og elastin, og utskiller det viktigste intercellulære stoffet - glykosaminoglykaner. I tillegg, under påvirkning av makrofager, forekommer proliferasjon av endotel- og glatte muskelceller og neoplasmer i mikrokar i betennelsesfokuset.

Ved betydelig vevsskade erstattes defektene av prolifererende bindevev. Denne prosessen ligger til grunn for dannelsen av pneumosklerose, som et av de mulige utfallene av lungebetennelse.