Molekylær diagnose av prostatakreft

Historien om biomarkørdiagnostikk av prostatakreft (PCa) er tre fjerdedeler av et århundre. I sine studier, A.B. Gutman et al. (1938) bemerket en signifikant økning i aktiviteten av serumsyrefosfatase hos menn med PCa-metastaser. Senere ble en mer nøyaktig metode for å bestemme prostata-spesifikk subfraksjon av syrefosfatase (PAP) utviklet. Til tross for lav sensitivitet og spesifisitet (PAP økning i 70-80% av tilfellene akkompagnert av metastatisk prostatakreft og bare 10-30% - lokalisert), dette biologisk markør for nesten et halvt århundre, var en stor i "arsenal" urolog.

MS Wong et al (1979) beskrev et protein spesifikt for prostatakjertelen og senere kalt et prostata-spesifikt antigen (PSA). De har vist at PSA, karakteriseres utelukkende av prostata lokalisering, og nivået har blitt forhøyet både i godartet hyperplasi og prostatakreft. Innledning screeningprogrammer ved hjelp av PSA gitt positive resultater: Frekvens påvisning av sykdommen har økt med 82%, avtok den spesifikke dødelighet 8,9 til 4,9%, og forekomsten av fjernmetastaser - 27,3 til 13,4%.

Ufullkommenheten til metoden for å bestemme nivået av PSA er forbundet med dets lave spesifisitet, et stort antall falske negative resultater med en lavere terskelverdi (4 ng / ml). For tiden har mange andre markører av prostatakreft blitt oppdaget.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

E-kadgerinы

Cadheriner er membran glykoproteiner, som spiller en viktig rolle i Ca + -avhengig intercellulær adhesjon. Det er kjent at tapet av intercellulære "broer" og forbindelsen med naboepitelceller er et av de første stadiene av tumorutvikling. Reduksjonen i E-kadherinuttrykk, som ofte observeres i prostatakreft, korrelerer med overlevelse, klinisk og morfologisk stadium av sykdommen.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Kollagenase IV type (MMP-2 og MMP-9)

Som vist ved en rekke studier har de store enzymer som produseres av tumoren og ødelegge komponenter i den ekstracellulære matriks - type IV kollagenase (metaldoproteinaza-2, -9, MMP-2 og MMP-9). I denne forbindelse antas det at graden av økning i kollagenaseproduksjon gjenspeiler aggressiviteten til svulsten og dens evne til videre lokal spredning.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Generene p53 og p6S

P53-genet, lokalisert i kjernen av cellen, betraktes som en suppressor av tumorvekst. Det forhindrer innføring av en celle fra det skadede DNA i den syntetiske fasen av fissions syklusen og induserer apoptose. Tap av normalt fungerende p53 fører til ukontrollert celledeling. P5S-genet er den funksjonelle homologen til p53. Dens produkter er særegne bare til det basale laget av epitelet av prostata, i formasjonen som det spiller en viktig rolle. I prostata kreft, er pB3 ekspresjon betydelig redusert, som finnes i immunhistokjemiske studier.

P21Cip1 og p27KiP1

Proteiner r21Cip1 og p27Kip1 - tumor-undertrykkere som inhiberer alle typer av cyclin-avhengige kinaser (cyklinavhengig kinase - CDK) og hindre inntreden i neste fase av celledelingen syklus. Mutasjoner i gener som koder for p21 (CDKN1A) og p27 (CDKN1B), oppdage prostatakreft ofte nok som angir en dårlig prognose.

Telomerase

Det overveldende flertallet av humane celler har et programmert antall divisjoner, hvoretter de er apoptotiske eller går til G0-fasen av cellesyklusen. Tellerne av celledivisjoner er telomerer-terminale kromosomseksjoner som inneholder gjentatte korte nukleotidpatcher (TTAGGG). Ved hver deling av cellen reduseres telomererene. Imidlertid kan telomerer også fullføres ved hjelp av ribonukleoproteintelomerase. Det er et forhold mellom telomeraseaktiviteten, graden av differensiering av adenokarsinom på Gleason-skalaen og lokal aggressivitet av svulsten. For tiden undersøker aktivt muligheten for å skape telomerasehemmere for behandling av prostatakreft.

DDZ / PCAS

Det antas at dette genet påvirker utviklingen og differensiering av vev, men dets funksjon er ikke etablert til dags dato. Ekspresjon av genet i prostata adenokarsinomvævet er en svært spesifikk indikator. For ulike typer patologi av kjertelen, er overskytelsen av det normale innholdet registrert opptil 34 ganger. Mindre ekspresjon av DDZ / RSAZ er kun nevnt i nyrevevet. Hittil har en metode for estimering av uttrykket av DD3 / RSAZ, bestemt i urin, blitt utviklet. Sensitiviteten er 82%, spesifisiteten er 76%, den prognostiske signifikansen av de negative og positive resultatene er henholdsvis 67% og 87% (tilsvarende verdier for PSA er 98, 5, 40 og 83%).

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Ki-67 (MIB-1) og PCNA (nukleært antigen av prolifererende celler)

Ki-67 og RSNA detektert med immunhistokjemi i kjernen av cellene i en hvilken som helst aktiv fase av cellesyklusen (G1, S, G2, M), men de er fraværende i fase G0, som gjør det mulig å bruke dem som effektive markører for celleproliferasjon og bestemmelse av veksten fraksjon av celle befolkning. Studier har vist at Кi-67 og РСNА tillater å differensiere med høy nøyaktighet prostatisk og intraepitelial neoplasi av II-III grad og adenokarcinom. Korrelasjon av denne indikatoren med Gleason skala data, fase av PCa og PSA nivå ble funnet, men med hensyn til dens prognostiske betydning er dataene inkonsekvente. Det er for tiden ingen overbevisende bevis på effektiviteten av deteksjon av Ki-67 og RSNA for å vurdere risikoen for lokal invasjon, metastase eller biokjemisk tilbakefall etter radikal prostatekgomii.

SD44

Mekanismene som ligger til grund for dannelsen av benmetastaser av prostatakreft har hittil vært lite undersøkt. Det foreslås at adenokarcinomceller for permeasjon gjennom endotelet av benmargebeholdere bruker de samme mekanismer som lymfocytter og sirkulerende stamceller. En av de nødvendige forholdene for adhesjon til endotelet og ekstravasasjonen er tilstedeværelsen av CD44-reseptoren på celleoverflaten. CD44-uttrykk er funnet i 77,8% tilfeller av prostatisk adenokarsinom, som korrelerer med metastaseringsfrekvensen,

[27], [28], [29], [30], [31]

A-metylacyl-CoA-racemase (AMASR)

Racemaz er referert til enzymer som katalyserer overgangen av forgrening av fettsyrer fra R- til S-stereoisomerer. Når peroxisomeoksidaser aktiveres, styrkes frie radikale prosesser og cellens DNA er skadet. Bestemmelse av aktiviteten av a-methylacyl-CoA-racemase i immunhistokjemiske studier muliggjør differensiering av kreft fra andre prosesser og nærmere bestemt avgjørelsen av sykdommen (inkludert i studien av biopsiprøver).