Lokalanestetika

Lokalbedøvelse er selektive legemidler som spesifikt gir reversibel avbrytelse av primært smerteimpulser i lederne i det perifere nervesystemet.

Muligheten for selektivt å endre smertefølsomhet og oppnå lokal vevsbedøvelse ble først bemerket av VK Anrep (1878), som beskrev den lokalbedøvende effekten av kokain, isolert nesten 20 år tidligere av den tyske kjemikeren Niemann (1860) fra bladene til Erythroxylum coca. Og snart brukte Karl Koller (K. Roller, 1984) med hell en kokainløsning for å bedøve manipulasjoner på øyets hornhinne. De neste to tiårene ble en imponerende demonstrasjon av de brede mulighetene for klinisk bruk av kokain for lokalbedøvelse av ulike områder. Slike utsikter ble stadig drevet av klinikernes utrettelige interesse for å finne et alternativ til de tidlig erkjente farene ved maskebedøvelse.

Fremveksten av prokain (Einhorn, 1904), og senere syntesen av andre, mindre giftige legemidler med lokalbedøvende aktivitet (tetrakain - 1934, lidokain - 1946, bupivakain - 1964, ropivakin - 1994, etc.), sammen med utvikling og forbedring av ulike tekniske metoder som sikrer oppnåelse av blokade av smerteledere for ulike områder av kroppen, gjorde denne tilnærmingen til utviklingen av lokalbedøvelse ganske berettiget på dette stadiet av utviklingen av anestesiologi.

For tiden er lokalbedøvelse et eget område innen anestesiologi, som dekker både de ulike teknikkene for administrering av lokalbedøvelse og den operative patofysiologien som de farmakologiske effektene av disse legemidlene er ansvarlige for, og brukes som hoved- eller spesialkomponent i anestesi. Fra synspunktet om å anvende effekten av lokalbedøvelse er det vanlig å skille mellom:

• applikasjonsanestesi;
• infiltrasjonsanestesi;
• intravenøs regional injeksjon under en tourniquet i henhold til A. Bir;
• ledningsblokkeringer av perifere nerver;
• ledningsblokkeringer av nerveplekser;
• epidural anestesi;
• subaraknoidale anestesi.

Tilgjengeligheten og tilgjengeligheten av svært effektive lokalbedøvelsesmidler, men med ulikt spekter av hovedvirkning, gjorde valget av legemidler for lokalbedøvelse til et virkelig uavhengig problem. Dette mangfoldet av kliniske manifestasjoner av den viktigste farmakologiske virkningen er med rette assosiert med både de histomorfologiske og fysiologiske egenskapene til nervestrukturene og de fysisk-kjemiske egenskapene til selve legemidlet, noe som bestemmer det unike ved farmakodynamikken og farmakokinetikken til hvert legemiddel og ulike alternativer for lokalbedøvelse. Derfor bør valget av lokalbedøvelse betraktes som det første skrittet for å oppnå rasjonell og sikker lokalbedøvelse.

Kjemiske forbindelser med lokalbedøvende aktivitet har visse felles strukturelle trekk. Lufgren var den første som bemerket at nesten alle lokalbedøvende midler består av en hydrofil og en hydrofob (lipofil) komponent atskilt av en mellomkjede. Den hydrofile gruppen er vanligvis et sekundært eller tertiært amin, og den hydrofobe gruppen er vanligvis en aromatisk rest. Klassifiseringen av lokalbedøvende midler er basert på forskjellene i strukturen til forbindelsen med den aromatiske gruppen. Lokalbedøvende midler med en esterforbindelse mellom den aromatiske resten og mellomkjeden er kjent som aminoestere. Eksempler på lokalbedøvende midler i denne gruppen er kokain, prokain og tetrakain. Lokalbedøvende midler med en amidforbindelse mellom den aromatiske gruppen og mellomkjeden er kjent som aminoamider og er representert av slike bedøvende midler som lidokain, trimekain, bupivakain og andre velkjente legemidler. Typen forbindelse med en aromatisk gruppe bestemmer metabolske veier for lokalbedøvende midler; esterforbindelser hydrolyseres lett i plasma av pseudokolinesterase, mens amid-lokalbedøvende midler metaboliseres saktere av leverenzymer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lokalbedøvelse: plass i terapi

Lokalbedøvelsesmidlers evne til å forårsake total ledningsblokkering og regional anestesi, eller selektivt slå av sympatisk eller sensorisk innervering, er mye brukt i dag i anestesiologipraksis, både for å utføre ulike kirurgiske inngrep og for terapeutiske og diagnostiske formål. I dette tilfellet implementeres ledningsblokkering enten som hoved- eller som en spesiell komponent i anestesien.

Det er tilrådelig å skille mellom variantene av perifer og sentral, eller segmental, anestesi. Begrepet "anestesi" innebærer å oppnå en blokade av alle typer sensitivitet, mens analgesi karakteriserer nedstengning av hovedsakelig sensorisk sensitivitet. Begrepet blokkering har også en lignende terminologisk belastning, mens begrepet "blokade" bør brukes for å betegne teknikken for noen, spesielt ledningsvarianter av lokalbedøvelse. I innenlandsk litteratur dekker begrepet "regionalbedøvelse" utelukkende teknikken med ledningsblokader. Imidlertid, som understreket i alle moderne manualer, gjelder dette for alle varianter av lokalbedøvelse. Begrepet "forlenget ledningsbedøvelse" innebærer bruk av teknikken med kateterisering av paranevrale strukturer for å opprettholde blokkeringen ved gjentatte injeksjoner eller infusjon av lokalbedøvelsesløsninger både i den intra- og postoperative perioden:

• Applikasjonsbedøvelse oppnås ved å påføre (spraye) svært effektive lokalbedøvelsesmidler (f.eks. 2–10 % lidokainløsning) på huden eller slimhinnene (f.eks. Bonica intratrakealbedøvelse). Denne typen bedøvelse innebærer å introdusere et lokalbedøvelsesmiddel i hulrom dekket av en serøs membran rik på reseptorapparater (f.eks. interpleuralbedøvelse);
• Infiltrasjonsanestesi innebærer sekvensiell introduksjon av en lokalbedøvende løsning i bløtvevet i området for den foreslåtte operasjonen. Den mest effektive versjonen av slik anestesi anses å være anestesi ved bruk av krypende infiltrasjonsmetoden i henhold til AV Vishnevsky;
• Konduksjonsanestesi av perifere nerver inkluderer presis verifisering av anatomiske strukturer med det formål å presis opprette et kompakt depot av lokalbedøvelse. Blokader av store nervestammer i ekstremitetene er av største praktiske betydning;
• i/v regionalbedøvelse i henhold til Biru brukes til operasjoner som varer opptil 100 minutter på øvre og nedre ekstremiteter under den perifere tourniquet. Lokalbedøvelse (0,5 % lidokain- eller prilokainløsninger uten tilsetning av adrenalin) injiseres i en perifer vene etter påføring av en pneumatisk tourniquet med dobbelt lumen i et volum på opptil 50 ml for øvre ekstremitet eller opptil 100 ml for nedre ekstremitet. Denne anestesien er å foretrekke for operasjoner på bløtvev. Operasjoner på bein og nerver under disse forholdene kan være smertefulle. En variant av i/v regionalbedøvelse er intraossøs anestesi med 0,5 % lidokainløsning i en dose på opptil 6 mg/kg, når lokalbedøvelse injiseres i rørformede bein på steder der det er et tynt kortikalt lag;
• Konduksjonsblokkering av nerveplekser er basert på etableringen av et kompakt depot av lokalbedøvelse i det anatomiske kabinettet som inneholder nervestammer. Med tanke på de anatomiske trekkene ved strukturen til forskjellige nerveplekser, skilles det mellom flere nivåer for å oppnå en effektiv blokkering (for eksempel aksillære, subclaviale, supraclavikulære og interskalenære tilnærminger til plexus brachialis);
• epiduralbedøvelse oppnås ved å introdusere bedøvelsesløsninger i epiduralrommet, noe som forårsaker en blokkering av ryggmargsrøttene eller ryggmargsnervene som passerer gjennom den;
• spinal (subaraknoidal) anestesi oppstår som et resultat av innføring av en lokalbedøvelsesløsning i cerebrospinalvæsken i spinal subaraknoidalrommet;
• Kombinert spinal-epidural anestesi er en kombinasjon av spinal og epidural blokade, når en nål for punktering av epiduralrommet (en Tuohy-type nål) fungerer som en guide for innføring av en tynn (26G) nål med det formål å injisere lokalbedøvelse subaraknoidale veier og deretter kateterisere epiduralrommet.

De grunnleggende forskjellene i indikasjonene for bruk av et bestemt lokalbedøvelsesmiddel med hensyn til en spesifikk administrasjonsteknikk er samsvaret mellom legemidlets farmakologiske egenskaper og arten av det kirurgiske inngrepet. Korte operasjoner, ofte utført poliklinisk, krever bruk av lokalbedøvelsesmidler med kort virkningstid, som novokain og lidokain. Dette valget av legemiddel sikrer en kort restitusjonsperiode for pasienten og reduserer lengden på oppholdet på medisinsk institusjon. Omvendt, for operasjoner som varer mer enn 2 timer, er bruk av bupivakain og ropivakain indisert. Den hastende kliniske situasjonen tvinger en til å velge ikke bare lokalbedøvelsesmidler med kort latenstid, men også en teknikk som har en slik fordel, for eksempel subaraknoidaleanestesi med 0,5 % bupivakain eller 0,5 % tetrakain for akutt keisersnitt.

I tillegg tvinger særegenheter ved obstetrisk praksis anestesiologen til å velge et lokalbedøvelsesmiddel med minimal systemisk toksisitet. Nylig har ropivakain blitt et slikt legemiddel for smertelindring både ved vaginale fødsler og keisersnitt.

Oppnåelse av spesielle effekter av regionale blokader (regional sympatisk blokkering, postoperativ smertelindring, behandling av kroniske smerter) sikres ved bruk av lave konsentrasjoner av lokalbedøvende løsninger. De mest populære legemidlene for disse formålene er 0,125–0,25 % bupivakainløsninger og 0,2 % ropivakainløsning.

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Det perifere nervesystemet er det som er interessant for lokalbedøvelse. Det omfatter røtter, grener og stammer av både kraniale og spinale nerver, samt komponenter i det autonome nervesystemet. Det perifere og sentrale nervesystemet kan deles inn i grove anatomiske og histologiske komponenter i samsvar med de to stadiene i lokalbedøvelsens utvikling. Den grove anatomiske strukturen til en nerveformasjon bestemmer den latente perioden for blokade av legemidlet som påføres et gitt sted. I motsetning til dette bestemmer den histologiske strukturen, i tillegg til ledsagende nevrofysiologiske faktorer (smerte, betennelse) som påvirker legemidlets virkning, legemidlets penetrerende evne gjennom nervefiberens hylser før dets funksjon avbrytes.

En nervefiber er den funksjonelle enheten i en perifer nerve. Begrepet refererer utelukkende til aksonet som stammer fra et sentralt plassert nevron, men brukes ofte som en bredere definisjon, og refererer i tillegg til nevronet og skjeden av Schwann-celler som omgir det. Denne skjeden har strukturelle og støttende funksjoner, men dens viktigste funksjon er å delta i impulsoverføring.

Det finnes to typer nervefiberarrangementer. I den første typen omgir en fremspring fra en enkelt Schwann-celle flere aksoner, som beskrives som umyeliniserte. Ved knutepunktene overlapper Schwann-cellene, som har en maksimal lengde på 500 mikron, ganske enkelt delvis hverandre påfølgende. Den andre typen arrangement består av en fremspring fra hver Schwann-celle som gjentatte ganger vikler seg rundt et enkelt akson. Et slikt akson er omgitt av et "rør" dannet av flere dobbeltlag av fosfolipidcellemembran - myelinskjeden. Hver Schwann-celle strekker seg 1 mm eller mer, og ved knutepunktene (Ranviers noder) er myelin fraværende. Samtidig overlappes betydelige mellomrom mellom prosessene til individuelle celler av fremspring, slik at aksonmembranene har en ekstra kappe. Axoplasmaet inneholder de vanlige organellene, som mitokondrier og vesikler, som er nødvendige for normal cellulær metabolisme. Det er en mulighet for at noen kjemiske "transmittere" passerer inn i axoplasmaet.

Forskjeller i den histomorfologiske strukturen til fibrene som utgjør nerven gjør det mulig å oppnå differensiert blokade av fibre som bærer en spesifikk funksjonell belastning. Dette blir mulig når nerven utsettes for forskjellige lokalbedøvelser i forskjellige konsentrasjoner, noe som ofte er nødvendig i klinisk praksis med regionale blokader.

Den viktigste strukturen for overføring av nerveimpulser er den aksonale membranen. Den grunnleggende strukturen er et dobbelt fosfolipidlag orientert slik at de polare hydrofile fosfatgruppene er i kontakt med den interstitielle og intracellulære væsken. De hydrofobe lipidgruppene er derimot rettet mot midten av membranen. Store proteinmolekyler er inkludert i membranen. Noen av dem har en strukturell funksjon, andre er aktive og fungerer som enzymer, reseptorer for hormoner og legemidler, eller som kanaler for bevegelse av ioner inn og ut av cellen.

Disse proteinionkanalene er viktigst for effekten av lokalbedøvelse. Hver har en pore som ioner beveger seg gjennom. Det finnes flere forskjellige typer filtre som gjør kanalen spesifikk for et bestemt ion. Denne spesifisiteten kan være basert på porens diameter, eller på kanalens elektrostatiske egenskaper, eller begge deler. Mange kanaler har også porter som regulerer bevegelsen av ioner gjennom dem. Dette skyldes en sensorisk mekanisme som forårsaker strukturelle endringer i proteinet for å åpne eller lukke porten. Lokalbedøvelse forårsaker en reduksjon i cellemembranens permeabilitet for natriumioner, slik at selv om hvile- og terskelpotensialene opprettholdes, er det en markant depresjon av membranens depolariseringshastighet, noe som gjør det utilstrekkelig å nå terskelpotensialet. Derfor forekommer ikke forplantning av aksjonspotensialet, og det utvikles en ledningsblokk.

Det er fastslått at økningen i permeabilitet for natrium er assosiert med depolarisering av cellemembranen og sikres ved åpning av porter eller porer (natriumkanaler) i den. Utgangen av natrium fra cellen gjennom porene forhindres av overskudd av kalsiumioner. Åpningen av natriumkanalen forklares med bevegelsen av kalsium inn i den ekstracellulære væsken under depolarisering. I hvile bidrar kalsiumioner til at kanalen forblir lukket. Disse ideene er grunnlaget for hypotesen om at lokalbedøvelse konkurrerer med kalsiumioner om plassering i natriumkanalen, dvs. at de konkurrerer med kalsium om reseptoren som kontrollerer membranens permeabilitet for natriumioner.

Den nøyaktige virkningsmekanismen til lokalbedøvelse er fortsatt et debattemne. Tre hovedmekanismer for nerveledningsblokade forårsaket av disse legemidlene diskuteres:

• reseptortori, ifølge hvilken lokalbedøvelse samhandler med reseptorer i natriumkanalene i nervemembranen, og blokkerer ledning langs nerven;
• Membranekspansjonsteorien antyder at lokalbedøvelse forårsaker utvidelse av nervemembranen, komprimerer natriumkanaler og dermed blokkerer nerveledningen;
• Overflateladningsteorien er basert på det faktum at den lipofile delen av lokalbedøvelsen binder seg til den hydrofile koblingen i nervemembranenden. Dette sikrer at den positive ladningen overskrides, slik at transmembranpotensialet øker. En impuls som nærmer seg, er i stand til å redusere potensialet til terskelnivåer, og en ledningsblokkering oppstår.

Mange biotoksiner (f.eks. tetrodotoksin, saksitoksin), fenotiaziner, betablokkere og noen opioider er i stand til å blokkere natriumkanaler under betingelsene for deres anvendelse in vitro. Imidlertid brukes kun lokalbedøvelse i klinisk praksis for nerveledningsblokade, siden de er i stand til å trenge inn i nerveskjeden og er relativt fri for lokal og systemisk toksisitet. Grunnlaget for virkningsmekanismen til disse legemidlene er deres kjemiske oppførsel i løsning. Alle klinisk brukte lokalbedøvelser har felles strukturelle elementer: en aromatisk ring og en amingruppe forbundet med en mellomliggende kjede. I tillegg til å blokkere ledningen av smerteimpulser, har lokalbedøvelse klinisk signifikante samtidige effekter på sentralnervesystemet, det kardiovaskulære systemet og nevromuskulær transmisjon.

Effekt på sentralnervesystemet

Lokalbedøvelse trenger lett inn i hjernebarken (BH), noe som forårsaker stimulering av sentralnervesystemet (CNS), og ved for høye doser - depresjon av den. Alvorlighetsgraden av CNS-responseffektene korrelerer med konsentrasjonen av legemidlet i blodet. Ved såkalte terapeutiske konsentrasjoner av anestetika i plasma observeres minimale effekter. Mindre symptomer på toksisitet manifesterer seg i form av nummenhet i tungen og huden rundt munnen, som kan være ledsaget av øresus, nystagmus og svimmelhet. Kontinuerlig økning i konsentrasjonen av anestetika i plasma forårsaker eksitasjon av CNS i form av angst og tremor. Disse symptomene indikerer at konsentrasjonen av legemidlet er nær det toksiske nivået, noe som manifesterer seg ved kramper, koma og stans av blodsirkulasjon og pust.

Effekt på det kardiovaskulære systemet

Lokalbedøvelse forårsaker perifer arteriolutvidelse og myokarddepresjon. Plasmakonsentrasjoner av lidokain på 2 til 5 μg/ml gir liten eller ingen perifer vasodilatasjon og liten eller ingen endring i kontraktilitet, diastolisk volum eller CO2. Lidokainkonsentrasjoner på 5 til 10 μg/ml forverrer gradvis myokardkontraktiliteten, øker diastolisk volum og reduserer CO2. Konsentrasjoner over 10 μg/ml forårsaker depresjon av total perifer vaskulær motstand og en markant reduksjon i myokardkontraktilitet, noe som fører til dyp hypotensjon. De kardiovaskulære effektene av lokalbedøvelse er vanligvis ikke tydelige med de fleste regionalbedøvelser med mindre det oppstår utilsiktet intravaskulær injeksjon, noe som skaper høye blodkonsentrasjoner. Denne situasjonen er vanlig med epiduralanestetika som følge av absolutt eller relativ overdose.

Noen lokalbedøvelser har en antiarytmisk effekt på hjertet. Prokain øker refraktærperioden, øker eksitabilitetsterskelen og øker ledningstiden. Selv om prokain ikke brukes som et antiarytmisk legemiddel, er prokainamid fortsatt populært i behandlingen av hjertearytmier.

Effekt på nevromuskulær ledning

Lokalbedøvelse kan påvirke nevromuskulær ledning og i visse situasjoner forsterke effekten av depolariserende og ikke-depolariserende muskelavslappende midler. I tillegg finnes det isolerte rapporter som knytter utviklingen av malign hypertermi til bruk av bupivakain.

Farmakokinetikk

Fysisk-kjemiske egenskaper

Strukturelle endringer i molekylet påvirker i betydelig grad de fysikalsk-kjemiske egenskapene til legemidlet, som kontrollerer styrken og toksisiteten til lokalbedøvelsen. Fettløselighet er en viktig faktor for bedøvelsens styrke. Endringer i enten den aromatiske eller amindelen av lokalbedøvelsen kan endre lipidløseligheten og dermed bedøvelsens styrke. I tillegg øker forlengelse av mellomleddet bedøvelsens styrke til den når en kritisk lengde, hvoretter styrken vanligvis avtar. Økning av graden av proteinbinding øker varigheten av lokalbedøvelsesaktiviteten. Dermed øker tilsetning av en butylgruppe til den aromatiske resten av eter-lokalbedøvelsen prokain lipidløseligheten og proteinbindingskapasiteten. Tetrakain, som er svært aktivt og har lang virkningsvarighet, ble oppnådd på denne måten.

Dermed avhenger alvorlighetsgraden av den viktigste farmakologiske virkningen av lokalbedøvelsesmidler av deres lipidløselighet, evne til å binde seg til plasmaproteiner og pKa.

Fettløselighet

Svært lipidløselige legemidler trenger lett inn i cellemembranen. Generelt er de mest lipidløselige lokalbedøvelsene kraftigere og har lengre virkningstid.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Proteinbinding

Den økte varigheten av bedøvelsesvirkningen korrelerer med en høy evne til å forbli i plasma. Selv om proteinbinding reduserer mengden fritt legemiddel som er i stand til å diffundere, sørger det for legemiddelavsetning for å opprettholde lokalbedøvelse. I tillegg reduserer binding av en større masse aktivt legemiddel til plasmaproteiner sannsynligheten for systemisk toksisitet av lokalbedøvelsen.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dissosiasjonskonstant

Ioniseringsgraden spiller en viktig rolle i distribusjonen av et legemiddel og bestemmer i stor grad alvorlighetsgraden av dets viktigste farmakologiske virkning, siden bare dets ikke-ioniserte former lett passerer gjennom cellemembraner. Ioniseringsgraden av et stoff avhenger av stoffets natur (syre eller base), pKa og pH i miljøet det befinner seg i. pKa for et legemiddel er pH-verdien der 50 % av legemidlet er i ionisert form. En svak base ioniseres i større grad i en sur løsning, så en reduksjon i pH vil øke ioniseringen av basen. Lokalbedøvelse er svake baser med pKa-verdier fra 7,6 til 8,9. Lokalbedøvelse med en pKa-verdi nær den fysiologiske pH-verdien (7,4) er representert i løsningen ved en høyere konsentrasjon av den ikke-ioniserte formen av molekyler (som lettere diffunderer gjennom nerveskjeder og membraner til virkningsstedet) enn lokalbedøvelse med høyere pKa. Legemidler med høy pKa vil dissosiere mer ved fysiologisk pH, og derfor er det mindre uionisert legemiddel tilgjengelig for å trenge inn i nerveskjeden og membranen. Dette er grunnen til at lokalbedøvelse med pKa-verdier nær fysiologisk pH har en tendens til å ha en raskere virkningsinnsettende effekt (lidokain - 7,8; mepivakain - 7,7).

I lys av det ovennevnte blir årsakene til den lave effektiviteten til aminoestere - prokain og tetrakain - tydeligere. Som det fremgår av tabell 6.2, er prokain karakterisert ved lav lipidløselighet, svak evne til å binde seg til proteiner og en svært høy pKa-verdi. På den annen side nærmer tetrakain seg, ved første øyekast, i det minste på to måter det ideelle lokalbedøvelsesmiddelet. Dette bekreftes av et faktum som er velkjent for klinikere - dets høye potens. Man kan forsone seg med den lange latensperioden til tetrakain, som bestemmes av den høye pKa, men utilstrekkelig høy binding av legemidlet til proteiner er ansvarlig for den høye konsentrasjonen av virkestoffet i blodet. Hvis prokain kjennetegnes av en svak lokalbedøvende effekt, bør tetrakain betraktes som et ekstremt giftig lokalbedøvelsesmiddel. Som et resultat er bruk av tetrakain i dag kun tillatt for påføring og subaraknoidaleanestesi.

Moderne lokalbedøvelsesmidler, aminoamidene som er tilgjengelige i dag (lidokain, ultrakain og bupivakain), skiller seg derimot gunstig fra prokain og tetrakain når det gjelder fysisk-kjemiske egenskaper, noe som avgjør deres høye effektivitet og tilstrekkelige sikkerhet. Den rasjonelle kombinasjonen av fysisk-kjemiske egenskaper som er iboende i hvert av disse legemidlene, avgjør et bredt spekter av kliniske muligheter ved bruk.

Fremveksten av svært effektive lokalbedøvelsesmidler (articain og ropivakain) utvider mulighetene for å velge et lokalbedøvelsesmiddel for ulike ledningsblokkeringer. Articain er et nytt lokalbedøvelsesmiddel med uvanlige fysisk-kjemiske egenskaper: pKa = 8,1; lipidløselighet - 17; proteinbinding - 94 %. Dette forklarer dens minimale toksisitet og egenskapene ved klinisk farmakologi - en kort latent periode og en relativt lang virkningsvarighet.

Kunnskap om de farmakokinetiske lovene for lokalbedøvelse i kroppen er av avgjørende betydning ved administrering av lokalbedøvelse (tabell 6.3), siden den systemiske toksisiteten og alvorlighetsgraden av den terapeutiske effekten av disse legemidlene avhenger av balansen mellom prosessene for absorpsjon og systemisk distribusjon. Fra injeksjonsstedet trenger lokalbedøvelsen inn i blodet gjennom veggene i blodårene og går inn i den systemiske sirkulasjonen. Aktiv blodtilførsel til sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet, samt høy lipidløselighet av lokalbedøvelsesmidler, disponerer for rask distribusjon og vekst av konsentrasjoner til potensielt giftige nivåer i disse systemene. Dette motvirkes av prosessene ionisering (kationer krysser ikke membranen), proteinbinding (bundne legemidler kan heller ikke krysse membranen), biotransformasjon og renal utskillelse. Ytterligere omdistribusjon av legemidler til andre organer og vev skjer avhengig av regionale blodstrømmer, konsentrasjonsgradienter og løselighetskoeffisienter.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorpsjon

Farmakokinetikken til lokalbedøvelsesmidler kan deles inn i to hovedprosesser - absorpsjonskinetikken og systemisk distribusjons- og eliminasjonskinetikken.

De fleste farmakokinetiske studier av lokalbedøvelse hos mennesker har involvert måling av blodkonsentrasjoner på ulike tidspunkter etter administrering av legemidlet. Plasmakonsentrasjoner av legemidler avhenger av absorpsjon fra injeksjonsstedet, interstitiell distribusjon og eliminasjon (metabolisme og utskillelse). Faktorer som bestemmer omfanget av systemisk absorpsjon inkluderer de fysisk-kjemiske egenskapene til lokalbedøvelsen, dose, administrasjonsvei, tilsetning av en vasokonstriktor til løsningen, vasoaktive egenskaper til lokalbedøvelsen og patofysiologiske endringer forårsaket av underliggende medisinske tilstander.

Dermed kan systemisk absorpsjon etter epidural injeksjon representeres som en tofaseprosess – dannelsen av et lokalbedøvelsesdepot og selve absorpsjonen. For eksempel vil absorpsjon fra epiduralrommet av et langtidsvirkende, godt fettløselig bedøvelsesmiddel med høy evne til å binde seg til proteiner skje saktere. Dette forklares sannsynligvis med en større forsinkelse av legemidlet i fettet og annet vev i epiduralrommet. Det er tydelig at den vasokonstriktoriske effekten av adrenalin vil ha en ubetydelig effekt på absorpsjonen og virkningsvarigheten til et langtidsvirkende legemiddel. Samtidig forårsaker langsom absorpsjon av et langtidsvirkende legemiddel mindre systemisk toksisitet.

Injeksjonsstedet påvirker også den systemiske absorpsjonen av legemidlet, siden blodstrøm og tilstedeværelsen av vevsproteiner som er i stand til å binde lokalbedøvelse er viktige elementer som bestemmer aktiviteten til legemiddelabsorpsjon fra injeksjonsstedet. De høyeste blodkonsentrasjonene ble funnet etter interkostalblokade, og de minket i følgende rekkefølge: kaudalblokade, epiduralblokade, plexus brachialisblokade, femoral- og isjiasnerveblokade, og subkutan infiltrasjon av lokalbedøvelsesløsning.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribusjon og utskillelse

Etter absorpsjon av lokalbedøvelse fra injeksjonsstedet og inntreden i den systemiske sirkulasjonen, overføres lokalbedøvelse primært fra blodet til interstitiell og intracellulær væske, og elimineres deretter primært via metabolisme og i små mengder gjennom renal utskillelse.

Distribusjonen av et legemiddel påvirkes av dets fysikalsk-kjemiske egenskaper som lipidløselighet, plasmaproteinbinding og ioniseringsgrad, samt fysiologiske forhold (regional blodstrøm). Langtidsvirkende amid-lokalbedøvelser er bundet til plasmaprotein i større grad enn korttidsvirkende amid- og ester-lokalbedøvelser. I tillegg binder disse lokalbedøvelsene seg også til erytrocytter, og forholdet mellom blod/plasmakonsentrasjon er omvendt proporsjonalt med plasmabindingen. Det viktigste bindingsproteinet for de fleste store amid-lokalbedøvelser er α-glykoproteinsyre, og reduksjonen i mepivakainbinding hos nyfødte forklares spesielt av den lave mengden α1-glykoproteinsyre i dem.

Amid-type anestetika metaboliseres primært i leveren, så clearance av dem er redusert ved sykdomstilstander som hjertesvikt, levercirrose og redusert blodstrøm til leveren.

Esterbedøvelsesmidler brytes ned både i plasma og i leveren, og gjennomgår rask hydrolyse av plasmakolinesterase. Metabolismehastigheten varierer betydelig for forskjellige legemidler. Kloroprokain har den høyeste hydrolysehastigheten (4,7 μmol/ml xt), prokain - 1,1 μmol/ml xt og tetrakain - 0,3 μmol/ml xt. Dette forklarer forskjellen i toksisitet; kloroprokain er det minst giftige legemidlet i estergruppen, og tetrakain er det mest giftige bedøvelsesmiddelet. Utskillelse av lokalbedøvelsesmidler utføres av nyrer og lever, hovedsakelig i form av metabolitter og i mindre grad i uendret tilstand.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Kontraindikasjoner

Kontraindikasjoner for bruk av lokalbedøvelse er:

• tegn på allergiske reaksjoner på lokalbedøvelse;
• tilstedeværelsen av infeksjon i området der den tiltenkte administreringen skal gis.

Relative kontraindikasjoner inkluderer alle tilstander forbundet med hypoproteinemi, anemi, metabolsk acidose og hyperkapni.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Toleranse og bivirkninger

Allergiske reaksjoner

Allergi mot lokalbedøvelse er ganske sjelden og kan manifestere seg som lokalt ødem, urtikaria, bronkospasme og anafylaksi. Dermatitt kan oppstå etter hudapplikasjoner eller som kontaktdermatitt i tannbehandling. Derivater av esterbedøvelse - derivater av para-aminobenzosyre forårsaker de fleste overfølsomhetsreaksjoner, og overfølsomhet for amid-lokalbedøvelse er ekstremt sjelden, selv om isolerte observasjoner av overfølsomhet for lidokain er beskrevet.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Lokal toksisitet

Et eksempel på lokal toksisitet er utviklingen av "hestehale"-syndromet ved bruk av subaraknoidaleanestesi ved bruk av lidokain. Hovedårsaken til den skadelige effekten av dette mye brukte legemidlet er de svake diffusjonsbarriererne mellom anestetikumet og de subaraknoidale nervestrukturene. Bruk av mer konsentrerte løsninger enn anbefalt for hver teknikk kan føre til utvikling av nevrologisk underskudd, som er en manifestasjon av lokal toksisitet av lokalbedøvelse i forhold til tilsvarende alternativer for lokalbedøvelse.

Systemisk toksisitet

Overdreven absorpsjon av lokalbedøvelse i blodet er årsaken til systemiske toksiske reaksjoner. Oftest er dette en utilsiktet intravaskulær injeksjon og/eller absolutt eller relativ, på grunn av tilstedeværelsen av samtidige patologiske forandringer, overdosering av legemidler. Alvorlighetsgraden av lokalbedøvelsestoksisitet korrelerer nært med legemiddelkonsentrasjonen i arterielt blodplasma. Faktorer som bestemmer legemiddelkonsentrasjonen i blodplasma, og dermed anestetikumets toksisitet, inkluderer injeksjonssted og injeksjonshastighet, konsentrasjonen av den administrerte løsningen og den totale dosen av legemidlet, bruk av en vasokonstriktor, omfordelingshastigheten i forskjellige vev, ioniseringsgraden, bindingsgraden til plasma og vevsproteiner, samt metabolisme- og utskillelseshastigheten.

Klinisk bilde av toksiske reaksjoner

Toksiske effekter av lokalbedøvelse manifesteres av endringer i det kardiovaskulære systemet (CVS) og sentralnervesystemet (SNS). Det er fire faser med manifestasjoner av en toksisk reaksjon på et lokalbedøvelsesmiddel fra både CNS og CVS.

Gravide kvinner er spesielt følsomme for den toksiske effekten av bupivakain på det kardiovaskulære systemet. Det kardiovaskulære systemet er mer motstandsdyktig mot den toksiske effekten av lokalbedøvelse enn sentralnervesystemet, men kraftige lokalbedøvelser, spesielt bupivakain, kan forårsake alvorlig svekkelse av dets funksjon. Tilfeller av ventrikulær arytmi er beskrevet.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Behandling av toksisk reaksjon

Tidlig og rettidig diagnose av toksiske reaksjoner og umiddelbar oppstart av behandling er nøkkelen til pasientsikkerhet under regional anestesi. Tilgjengelighet og beredskap til bruk av alt utstyr og medisiner for behandling av toksiske reaksjoner er obligatorisk. Det er to grunnleggende regler:

• bruk alltid oksygen, og om nødvendig kunstig ventilasjon gjennom en maske;
• Stopp kramper hvis de varer mer enn 15–20 sekunder ved intravenøs administrering av 100–150 mg tiopental eller 5–20 mg diazepam.

Noen eksperter foretrekker å administrere 50–100 mg suksametonium, som raskt stopper anfallene, men krever trakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon. Manifestasjonene av den toksiske reaksjonen kan forsvinne like raskt som de dukket opp, men på dette tidspunktet må det tas en beslutning: enten utsette operasjonen og gjenta ledningsblokkeringen med en annen teknikk (for eksempel spinalanestesi i stedet for epidural), eller bytte til generell anestesi.

Hvis det oppstår tegn på hypotensjon eller myokarddepresjon, er det nødvendig å bruke en vasopressor med alfa- og beta-adrenerg aktivitet, spesielt efedrin i en dose på 15-30 mg intravenøst. Det bør huskes at bruk av lokalbedøvende løsninger som inneholder adrenalin fullstendig utelukker inhalasjon av fluorotan under anestesi, da dette forårsaker sensibilisering av myokardiet for katekolaminer med påfølgende utvikling av alvorlig arytmi.

Hjertestans forårsaket av overdose av lokalbedøvelse krever langvarig og intensiv gjenopplivning, ofte uten hell. Dette dikterer behovet for å følge forholdsregler og ikke forsømme alle tiltak for å forhindre rus. Intensiv behandling bør startes i de tidligste stadiene av utviklingen.

Samspill

I forbindelse med lokalbedøvelse utført med lidokain er det alltid en risiko for absolutt eller relativ overdosering av legemidlet ved forsøk på å bruke lidokain til å behandle ventrikulære ekstrasystoler, noe som kan føre til utvikling av systemisk toksisitet.

En revurdering av behovet for å seponere betablokkere dikterer behovet for forsiktig bruk av lokalbedøvelse ved regionale blokader på grunn av risikoen for å utvikle truende bradykardi, som kan maskeres av effektene av regional sympatisk blokade. Tilsvarende er risikoen for bradykardi og hypotensjon tilstede ved bruk av legemidler med alfa-adrenolytisk aktivitet (droperidol) ved regionale blokader.

Vasokonstriktorer

Bruk av vasopressorer ved regionale blokader har minst to uavhengige aspekter. Det er generelt anerkjent at vasokonstriktorer kan forsterke effekten og øke sikkerheten ved regional blokade ved å bremse absorpsjonen av lokalbedøvelse i injeksjonssonen. Dette gjelder både sentrale (segmentale) og perifere nerveblokader. Nylig har det blitt lagt stor vekt på mekanismen for direkte adrenomimetisk virkning av adrenalin på det adrenerge antinociseptive systemet til den gelatinøse substansen i ryggmargen. På grunn av denne direkte virkningen forsterkes den viktigste farmakologiske effekten av lokalbedøvelsen. Denne mekanismen er viktigere ved spinal enn ved epiduralanestesi. Samtidig, på grunn av særegenhetene ved blodtilførselen til ryggmargen, bør man ikke glemme faren for iskemisk skade med alvorlige nevrologiske konsekvenser som følge av lokal virkning av overkonsentrasjoner av adrenalin på arteriene i ryggmargen. En rimelig løsning i denne situasjonen synes å være enten bruk av offisielle løsninger som inneholder en fast dose adrenalin (5 mcg/ml) eller å nekte å tilsette det lokalbedøvelsen ex tempore. Den siste konklusjonen er bestemt av det faktum at det i klinisk praksis ofte er tillatt med grov dosering av adrenalin i dråper, noe som er nevnt i innenlandske artikler, manualer og noen ganger i merknadene til lokalbedøvelsen. Sikker praksis for å tilberede en slik løsning innebærer å fortynne adrenalin til en konsentrasjon på minst 1:200 000, som tilsvarer å tilsette 0,1 ml av en 0,1 % adrenalinløsning til 20 ml av en lokalbedøvelsesløsning. Tilsynelatende er bruken av en slik kombinasjon begrunnet med en ettrinns epidural blokkeringsteknikk, mens ved langvarig infusjon av anestesi, en teknikk som er ganske populær i obstetrikk, øker sannsynligheten for nevrologiske komplikasjoner mange ganger. Ved utførelse av perifere blokader er det tillatt, spesielt i tannlegepraksis, å bruke adrenalin i en fortynning på 1:100 000.

Lokalbedøvelsesmidler av estergruppen hydrolyseres og danner para-aminobenzosyre, som er en antagonist av den farmakologiske virkningen av sulfonamider. Aminoestere kan forlenge effekten av suksametonium, siden de metaboliseres av det samme enzymet. Antikolinesterase-legemidler øker toksisiteten til normale doser prokain, og hemmer hydrolysen. Novokainmetabolismen er også redusert hos pasienter med medfødt patologi av plasmakolinesterase.

Forsiktighetsregler

Toksiske reaksjoner kan i de fleste tilfeller unngås ved å følge en rekke regler:

• Ikke start anestesi uten å gi oksygeninhalasjon ved hjelp av en maske;
• Bruk alltid kun anbefalte doser;
• Utfør alltid aspirasjonstester før du injiserer lokalbedøvelse gjennom en nål eller et kateter;
• Bruk en testdose av en løsning som inneholder adrenalin. Hvis nålen eller kateteret er plassert i lumen i en vene, vil testdosen forårsake en rask økning i hjertefrekvensen 30–45 sekunder etter injeksjonen. Takykardi forsvinner raskt, men i denne situasjonen er konstant EKG-overvåking nødvendig;
• Hvis det er behov for å bruke store mengder legemidler eller administrere dem intravenøst (for eksempel intravenøs regionalbedøvelse), bør legemidler med minimal toksisitet brukes, og langsom fordeling av legemidlet i kroppen bør sikres;
• Administrer alltid sakte (ikke raskere enn 10 ml/min) og oppretthold verbal kontakt med pasienten, som umiddelbart kan rapportere minimale manifestasjoner av en toksisk reaksjon.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]