Karsinogenese: teorier og stadier

Det er nå slått fast at kreft, eller ondartet neoplasme, er en sykdom i cellens genetiske apparat, som er preget av langvarige kroniske patologiske prosesser, eller enklere sagt, karsinogenese, som utvikler seg i kroppen over flere tiår. Utdaterte ideer om forgjengeligheten av tumorprosessen har gitt vei til mer moderne teorier.

Prosessen med transformasjon av en normal celle til en tumorcelle er forårsaket av akkumulering av mutasjoner forårsaket av skade i genomet. Forekomsten av disse skadene skjer som et resultat av endogene årsaker, som replikasjonsfeil, kjemisk ustabilitet av DNA-baser og deres modifisering under påvirkning av frie radikaler, og under påvirkning av eksterne årsaksfaktorer av kjemisk og fysisk natur.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Teorier om karsinogenese

Studiet av mekanismene for transformasjon av tumorceller har en lang historie. Til dags dato har mange konsepter blitt foreslått for å forklare karsinogenese og mekanismene som en normal celle transformerer til en kreftcelle gjennom. De fleste av disse teoriene er kun av historisk interesse eller er en del av den universelle teorien om karsinogenese som for tiden er akseptert av de fleste patologer - teorien om onkogener. Den onkogene teorien om karsinogenese har gjort det mulig å komme nærmere forståelsen av hvorfor ulike etiologiske faktorer i hovedsak forårsaker én sykdom. Det var den første enhetlige teorien om tumoropprinnelse som inkluderte prestasjoner innen kjemisk, strålings- og viral karsinogenese.

De grunnleggende prinsippene i onkogenteorien ble formulert tidlig på 1970-tallet av R. Huebner og G. Todaro, som foreslo at det genetiske apparatet til hver normal celle inneholder gener hvis utidige aktivering eller dysfunksjon kan føre til at en normal celle blir kreftfremkallende.

I løpet av de siste ti årene har den onkogene teorien om karsinogenese og kreft fått sin moderne form og kan reduseres til flere grunnleggende postulater:

• onkogener - gener som aktiveres i svulster, noe som forårsaker økt proliferasjon og reproduksjon og undertrykkelse av celledød; onkogener viser transformerende egenskaper i transfeksjonseksperimenter;
• umuterte onkogener virker i viktige stadier av prosessene med proliferasjon, differensiering og programmert celledød, og er under kontroll av kroppens signalsystemer;
• genetisk skade (mutasjoner) i onkogener fører til at cellen frigjøres fra ytre regulatoriske påvirkninger, noe som ligger til grunn for dens ukontrollerte deling;
• En mutasjon i ett onkogen blir nesten alltid kompensert, så prosessen med malign transformasjon krever kombinerte forstyrrelser i flere onkogener.

Karsinogenese har en annen side av problemet, som gjelder mekanismene for hemming av malign transformasjon og er assosiert med funksjonen til de såkalte antionkogener (suppressorgener), som normalt har en inaktiverende effekt på proliferasjon og favoriserer induksjon av apoptose. Antionkogener er i stand til å forårsake en reversering av den maligne fenotypen i transfeksjonsforsøk. Nesten alle svulster inneholder mutasjoner i antionkogener i form av både delesjoner og mikromutasjoner, og inaktiverende skade på suppressorgener forekommer mye oftere enn aktiverende mutasjoner i onkogener.

Karsinogenese involverer molekylære genetiske endringer som omfatter følgende tre hovedkomponenter: aktiverende mutasjoner i onkogener, inaktiverende mutasjoner i antionkogener og genetisk ustabilitet.

Generelt sett betraktes karsinogenese på et moderne nivå som en konsekvens av forstyrrelse av normal cellulær homeostase, uttrykt i tap av kontroll over reproduksjon og i styrking av cellenes forsvarsmekanismer mot virkningen av apoptosesignaler, dvs. programmert celledød. Som et resultat av aktivering av onkogener og nedstengning av funksjonen til suppressorgener, får kreftcellen uvanlige egenskaper, manifestert i immortalisering (udødelighet) og evnen til å overvinne den såkalte replikative aldringen. Mutasjonsforstyrrelser i en kreftcelle gjelder grupper av gener som er ansvarlige for kontroll av proliferasjon, apoptose, angiogenese, adhesjon, transmembrane signaler, DNA-reparasjon og genomstabilitet.

Hva er stadiene av karsinogenese?

Karsinogenese, det vil si utviklingen av kreft, skjer i flere stadier.

Fase I karsinogenese – transformasjonsfasen (initieringsfasen) – er prosessen med å omdanne en normal celle til en tumorcelle (kreftcelle). Transformasjon er resultatet av interaksjonen mellom en normal celle og et transformerende middel (karsinogen). Under fase I karsinogenese oppstår irreversible forstyrrelser i genotypen til en normal celle, som et resultat av at den går inn i en tilstand som er disponert for transformasjon (latent celle). Under initieringsfasen interagerer karsinogenen eller dens aktive metabolitt med nukleinsyrer (DNA og RNA) og proteiner. Skade på cellen kan være genetisk eller epigenetisk. Genetiske endringer forstås som enhver modifikasjon i DNA-sekvenser eller antall kromosomer. Disse inkluderer skade på eller omorganisering av DNAs primære struktur (for eksempel genmutasjoner eller kromosomavvik), eller endringer i antall genkopier eller kromosomenes integritet.

Karsinogenese i stadium II er aktiverings- eller promoteringsstadiet, der essensen er proliferasjon av den transformerte cellen, dannelsen av en klon av kreftceller og en tumor. Denne fasen av karsinogenese er, i motsetning til initieringsstadiet, reversibel, i hvert fall i det tidlige stadiet av den neoplastiske prosessen. Under promoteringen tilegner den initierte cellen seg de fenotypiske egenskapene til den transformerte cellen som et resultat av endret genuttrykk (epigenetisk mekanisme). Forekomsten av en kreftcelle i kroppen fører ikke uunngåelig til utvikling av en tumorsykdom og organismens død. Langvarig og relativt kontinuerlig eksponering for promoteren er nødvendig for tumorinduksjon.

Promotorer har en rekke effekter på celler. De påvirker tilstanden til cellemembraner som har spesifikke reseptorer for promotorer, spesielt aktiverer de membranproteinkinase, påvirker celledifferensiering og blokkerer intercellulære forbindelser.

En voksende svulst er ikke en frossen, stasjonær formasjon med uforanderlige egenskaper. I vekstprosessen endrer egenskapene seg stadig: noen trekk går tapt, noen dukker opp. Denne utviklingen av svulstens egenskaper kalles "svulstprogresjon". Progresjon er det tredje stadiet av svulstvekst. Til slutt er det fjerde stadiet resultatet av svulstprosessen.

Karsinogenese forårsaker ikke bare vedvarende endringer i cellegenotypen, men har også en rekke effekter på vevs-, organ- og organismenivå, og skaper i noen tilfeller forhold som fremmer overlevelsen til den transformerte cellen, samt påfølgende vekst og progresjon av neoplasmer. Ifølge noen forskere oppstår disse tilstandene som et resultat av dype dysfunksjoner i det nevroendokrine systemet og immunsystemet. Noen av disse endringene kan variere avhengig av egenskapene til kreftfremkallende stoffer, som særlig kan skyldes forskjeller i deres farmakologiske egenskaper. De vanligste reaksjonene på karsinogenese, som er essensielle for forekomst og utvikling av en svulst, er endringer i nivået og forholdet mellom biogene aminer i sentralnervesystemet, spesielt i hypothalamus, som blant annet påvirker den hormonelt medierte økningen i celleproliferasjon, samt forstyrrelser i karbohydrat- og lipidmetabolismen, og endringer i funksjonen til ulike deler av immunsystemet.