Irinotecan

Irinotekan har cytostatiske og antitumormedisinske effekter. Legemidlet hemmer spesifikt aktiviteten til topoisomerase I, og virker hovedsakelig i S-stadiet av cellesyklusen.

Legemidlet er en forløper for det lipofile nedbrytningsproduktet SN-38 (vannløselig type). Elementet SN-38 er omtrent 1000 ganger kraftigere enn irinotekan, og det hemmer aktiviteten til topoisomerase I som skilles ut av tumorcellelinjer hos gnagere eller mennesker. [ 1 ]

Indikasjoner Irinotecan

Det brukes i behandling av metastatiske eller lokalt avanserte former for karsinom i endetarm og tykktarm: i kombinasjon med kalsiumfolinat og fluorouracil hos personer som ikke tidligere har gjennomgått cellegiftbehandling.

Det er foreskrevet som monoterapi for personer med progresjon av patologi etter standard antitumorbehandlingsprosedyrer.

Utgivelsesskjema

Legemiddelet frigjøres i form av et konsentrat til infusjonsvæske (0,04, 0,1 og 0,3 g) – i en 2 ml flaske. Det er én slik flaske i pakken.

Farmakodynamikk

Legemidlet er involvert i metabolske prosesser med dannelsen av det aktive metabolske produktet SN-38, som er kraftigere enn irinotekan. Disse komponentene normaliserer forbindelsen mellom DNA og topoisomerase I, og forhindrer dermed replikasjon. Irinotekan har en antikolinesteraseeffekt.

In vitro cytotoksisitetstesting har vist at SN-38 er mer aktiv enn irinotekan (2–2000 ganger). AUC-verdien for SN-38-metabolitten er innenfor 2–8 % av irinotekans; proteinsyntesen (hovedsakelig med albumin) er 95 % for SN-38, sammenlignet med 30–68 % for irinotekan. På grunn av dette er det umulig å bestemme det nøyaktige bidraget fra SN-38-elementet til systemisk legemiddeleksponering. [ 2 ]

Begge komponentene har en aktiv laktonform og eksisterer også i en inaktiv hydroksysyreanionform. Begge disse formene eksisterer i en surhetsavhengig likevekt (økende pH fremmer dannelsen av lakton, mens et alkalisk miljø blir en faktor i dannelsen av hydroksysyreanion). [ 3 ]

Farmakokinetikk

Ved intravenøs administrasjon er plasmaeliminasjonshastigheten for irinotekan multieksponentiell; den terminale halveringstiden er 6–12 timer. For SN-38 er den terminale halveringstiden 10–20 timer.

Ved bruk av doser på 0,05–0,35 g/m² øker AUC-verdien til irinotekan lineært; AUC-verdien til SN-38 øker ikke proporsjonalt med økende dosering. Plasmanivået av Cmax for SN-38-komponenten observeres ofte i løpet av 1 time etter fullført 1,5-timers infusjon av legemidlet.

Legemidlets metabolisme skjer hovedsakelig i leveren under påvirkning av enzymet karboksylesterase med dannelse av SN-38. Denne metabolitten er deretter involvert i konjugering med dannelse av et glukuronid, som ikke er like aktivt. Aktivitetsnivået til glukuronidet i SN-38-elementet var 1/50–1/100 av SN-38-verdiene under in vitro cytotoksisitetstesting med 2 cellelinjer.

Nyreutskillelse er 11–20 % for uendret irinotekan, mindre enn 1 % for SN-38 og 3 % for SN-38 glukuronid. Systemisk biliær og renal utskillelse av legemidlet over en 48-timers periode etter administrering hos 2 pasienter var omtrent 25 % (0,1 g/m²) og 50 % (0,3 g/m²).

Vd-verdien i den siste fasen av irinotekans utskillelse er 110 l/m². De totale clearance-verdiene for irinotekan er 13,3 l/t/m².

Dosering og administrasjon

Legemidlet skal administreres via intravenøs infusjon, som varer i 0,5–1,5 timer. For å velge et personlig regime og dosering er det nødvendig å bruke spesiallitteratur.

For monoterapi er dosen av irinotekan 0,125 g/m² hver uke den første måneden som en 1,5-timers intravenøs infusjon med 2-ukers intervaller. En dose på 0,35 g/m² kan også brukes med 3-ukers intervaller, som en 60-minutters intravenøs infusjon.

Ved kombinasjonskjemoterapi med kalsiumfolinat og fluorouracil er doseringen av legemidlet for ukentlig bruk 0,125 g/m2. For langvarig infusjon én gang med 2 ukers intervaller er dosen 0,18 g/m2.

• Søknad for barn

Ikke brukt i pediatri (det finnes ingen informasjon om terapeutisk effekt og sikkerhet av legemidlet i denne kategorien).

Bruk Irinotecan under graviditet

Det er forbudt å forskrive Irinotecan under amming og graviditet.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• alvorlig intoleranse mot irinotekan;
• betennelse i tarmområdet, som er kronisk av natur, eller tarmobstruksjon;
• sterk undertrykkelse av hematopoietiske prosesser i benmargen;
• serumbilirubinnivå som er mer enn tre ganger ULN;
• pasientens helsetilstand, i henhold til ECOG-vurderingen, er >2;
• brukes sammen med amaryllosevaksine.

Bivirkninger Irinotecan

De viktigste bivirkninger:

• problemer med hematopoietisk funksjon: leukopeni, nøytro- eller trombocytopeni og anemi forekommer ofte. I tillegg er det rapportert om tromboemboliske komplikasjoner i vener og arterier (inkludert hjerteinfarkt, trombose (også arteriell), angina pectoris, myokardiskemi, tromboflebitt (også DVT i bena) og hjerneslag; sirkulasjonsforstyrrelser i hjernen eller perifere kar, lungeemboli eller tromboembolisme i karene i bena, plutselig død, hjertestans og karforstyrrelser er også mulige);
• Gastrointestinale lidelser: diaré, anoreksi, kvalme, hikke, magesmerter, mukositt, oppkast, forstoppelse og candidiasis i mage-tarmkanalen. Tarmobstruksjon, tarmperforasjon, pseudomembranøs kolitt, intragastrointestinal blødning, økt lipase- eller amylaseaktivitet ble sjelden observert. Diaré som utvikler seg mer enn 24 timer etter bruk av legemidlet (forsinket) er det dosebegrensende toksiske symptomet;
• forstyrrelser i nervesystemet: ufrivillige muskelkramper eller rykninger, asteni, cefalgi, parestesi, forvirring og gangforstyrrelser;
• lesjoner i luftveiene: infiltrater inne i lungene, dyspné og rennende nese;
• tegn på allergi: epidermale symptomer, utslett, anafylaktoide manifestasjoner og anafylaksi forekommer av og til;
• Andre: feber, lokale symptomer, hårtap, forbigående taleforstyrrelser og dehydrering. I tillegg kan forbigående økninger i alkalisk fosfatase, transaminase og GGT-nivåer, kreatinin, bilirubin og serumureanitrogen, smerte, sepsis, hyponatremi, β-volemi, β-kalemi eller β-magnesemi, kardiovaskulær dysfunksjon, vekttap og synkope forekomme. Brystsmerter, urogenitale infeksjoner og tumorlysesyndrom kan også forekomme. I sjeldne tilfeller kan akutt nyresvikt og nyredysfunksjon, dårlig blodstrøm eller hypotensjon forekomme hos personer som har opplevd dehydrering på grunn av oppkast eller diaré, eller hos personer med sepsis.

Overdose

Ved overdosering kan diaré og nøytropeni forekomme.

Sykehusinnleggelse, symptomatiske tiltak og nøye overvåking av vitale kroppssystemer er nødvendig. Legemidlet har ingen motgift.

Interaksjoner med andre legemidler

Siden legemidlet har en antikolinesteraseeffekt, kan den nevromuskulære blokaden forlenges når det brukes sammen med suksametoniumsalter; når det brukes i kombinasjon med ikke-depolariserende muskelavslappende midler, kan det utvikles en antagonistisk effekt i forhold til nevromuskulær blokade.

Bruk i kombinasjon med strålebehandling og myelosuppressiva øker den toksiske effekten på benmargen (trombocytopeni, leukopeni).

Kombinasjon av legemidlet med GCS (for eksempel deksametason) øker sannsynligheten for hyperglykemi (spesielt hos diabetikere eller personer med lav glukosetoleranse) og lymfopeni.

Administrasjon med diuretika øker dehydrering på grunn av oppkast og diaré. Bruk av avføringsmidler i kombinasjon med irinotekan kan øke alvorlighetsgraden og hyppigheten av diaré.

Bruk i kombinasjon med proklorperazin øker risikoen for å utvikle akatisisymptomer.

Kombinasjon av legemidlet med urtestoffer som inneholder Hypericum perforatum, samt med antikonvulsiva midler som induserer CYP3A-isoenzymet (som fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin), forårsaker en reduksjon i plasmanivået av det aktive nedbrytningsproduktet SN-38.

Legemidlet og dets aktive metabolitt SN-38 deltar i metabolske prosesser ved hjelp av isoenzymet CYP3A4 og UDP-GT1A1. Administrering av legemidler med stoffer som bremser virkningen av isoenzymet CYP3A4 eller UDP-GT1A1 kan provosere en økning i den totale eksponeringen for det aktive stoffet og nedbrytningsproduktet SN-38. Dette punktet bør tas i betraktning ved bruk av en kombinasjon av slike legemidler.

Samtidig administrering med atazanavir, ketokonazol, og også med legemidler som hemmer CYP3A- og UGT1A1-isoenzymer, kan føre til en økning i plasmanivået av SN-38-nedbrytningsproduktet.

Legemidlet må ikke blandes med andre legemidler i samme flaske.

Bruk av en svekket eller levende vaksine hos personer som behandles med kreftmedisiner (inkludert irinotekan) kan forårsake alvorlige eller dødelige infeksjoner. Levende vaksiner bør unngås hos personer som tar irinotekan. Inaktiverte eller drepte vaksiner kan administreres, men responsen på dem kan bli svekket.

Kombinasjonen av legemidlet med bevacizumab kan føre til en gjensidig økning av toksiske effekter.

Lagringsforhold

Irinotecan skal oppbevares ved temperaturer ikke høyere enn 25 °C. Ved en temperatur på 15–25 °C kan legemidlet oppbevares i maksimalt 24 timer, og ved fortynning med 5 % dekstrose – ved en temperatur på 2–8 °C, i 48 timer.

Holdbarhet

Irinotecan kan brukes i en periode på 24 måneder fra salgsdatoen for det terapeutiske stoffet.