Irinotecan

Irinotecan har en cytostatisk og antitumoreffekt. Legemidlet bremser spesifikt aktiviteten til topoisomerase I, og utøver en effekt hovedsakelig i S-stadiet av cellesyklusen.

Legemidlet er en forløper for det lipofile nedbrytningsproduktet SN-38 (vannløselig type). Element SN-38 er omtrent 1000 ganger sterkere enn irinotecan; det hemmer aktiviteten til topoisomerase I utskilt av neoplastiske cellelinjer hos gnagere eller mennesker. [1]

Indikasjoner Irinotecan

Det brukes til behandling av metastatiske eller lokalt avanserte former for rektal- og tykktarmskreft: i kombinasjon med Ca -folinat og fluorouracil hos personer som ikke tidligere har fått cellegift.

Det er foreskrevet i monoterapi for personer med patologi som utvikler seg etter å ha utført standard antitumorbehandling.

Utgivelsesskjema

Frigjøringen av stoffet blir realisert i form av et konsentrat for infusjonsvæske (0,04, 0,1 og 0,3 g) - inne i en 2 ml flaske. Inne i pakken - 1 slik flaske.

Farmakodynamikk

Legemidlet deltar i metabolske prosesser med dannelsen av et aktivt metabolsk produkt SN-38, som er kraftigere enn irinotecan. Disse komponentene normaliserer sammenføyningen av DNA og topoisomerase I, og forhindrer derved replikasjon. Irinotecan har en antikolinesteraseeffekt.

In vitro-cytotoksisitetstesting viste at SN-38 er mer aktiv enn irinotecan (2-2000 ganger). I dette tilfellet er AUC-verdien for SN-38-metabolitten innenfor 2-8% av samme nivå av irinotekan; proteinsyntese (hovedsakelig med albumin) er 95% for SN-38 sammenlignet med 30-68% for irinotecan. På grunn av dette er det umulig å bestemme det eksakte bidraget til SN-38-elementet til systemisk legemiddeleksponering. [2]

Begge komponentene har en aktiv ammingsform, og finnes også i den inaktive formen av et hydroksysyreanion. Begge disse formene er i en surhetsavhengig likevekt (en økning i pH fremmer dannelsen av lakton, mens et alkalisk medium blir en faktor i dannelsen av et hydroksysyreanion). [3]

Farmakokinetikk

Ved intravenøs infusjon er verdien av plasmaeliminering av irinotekan multi-eksponentiell; halveringstiden i terminalfasen er innen 6-12 timer. SN-38 har en terminal halveringstid på 10-20 timer.

Ved bruk av porsjoner på 0,05-0,35 g / m2 øker AUC-verdien av irinotecan lineært; AUC SN - 38 med økende dosering øker ikke så proporsjonalt. Plasmanivå Cmax for SN-38-komponenten observeres ofte innen 1 time etter at en 1,5-timers legemiddelinfusjon er fullført.

Legemiddelmetabolismeprosessene foregår hovedsakelig inne i leveren under påvirkning av karboksylesteraseenzymet med dannelsen av SN-38. Denne metabolitten er videre involvert i konjugering for å danne glukuronid, som ikke er like aktivt. Nivået av glukuronidaktivitet for SN-38-elementet var 1 / 50–1 / 100 av SN-38-verdiene under in vitro cytotoksiske tester ved bruk av 2 cellelinjer.

Utskillelse gjennom nyrene er 11-20% for uendret irinotecan, mindre enn 1% for SN-38 og 3% for SN-38 glukuronid. Systemisk galle- og nyreutskillelse av stoffet over en periode på 48 timer etter bruk hos 2 pasienter var ca. 25% (0,1 g / m2) og 50% (0,3 g / m2).

Vd -indeksen ved terminalt stadium av irinotecan -utskillelse er 110 l / m2. De generelle verdiene for clearance av irinotecan er 13,3 l / t / m2.

Bruk Irinotecan under graviditet

Det er forbudt å forskrive Irinotecan under amming og graviditet.

Kontra

Blant kontraindikasjonene:

• alvorlig intoleranse overfor irinotekan;
• betennelse i tarmområdet, som er kronisk, eller tarmblokkering;
• sterk undertrykkelse av hematopoietiske prosesser inne i beinmargen;
• serumbilirubin, som er mer enn tre ganger høyere enn ULN;
• pasientens helsetilstand, i henhold til ECOG -vurderingen er> 2;
• brukes sammen med amarillose -vaksine.

Bivirkninger Irinotecan

De viktigste sidesymptomene:

• problemer med hematopoietisk funksjon: ofte er det leuko-, nøytro- eller trombocytopeni og anemi. I tillegg er det rapporter om utvikling av tromboemboliske komplikasjoner i venene og arteriene (blant dem hjerteinfarkt, trombose (også arteriell), angina pectoris, iskemi av hjertemuskelen, tromboflebitt (også DVT i bena) og hjerneslag; lidelser inne i hjernen eller perifere kar er også mulige, PE eller tromboembolisme i benkarene, plutselig død, hjertestans og vaskulære lidelser);
• forstyrrelser i mage -tarmkanalen: diaré, anoreksi, kvalme, hikke, magesmerter, mukosit, oppkast, forstoppelse og candidiasis i mage -tarmkanalen. Noen ganger ble tarmobstruksjon, intestinal perforering, pseudomembranøs type kolitt, blødning inne i mage-tarmkanalen, en økning i lipase eller amylaseaktivitet observert. Diaré som utvikler seg mer enn 24 timer etter bruk av medisinen (forsinket) er det dosebegrensende giftige symptomet;
• forstyrrelser i NA -aktiviteten: kramper eller rykninger i muskler av ufrivillig art, asteni, cefalalgi, parestesi, forvirring og gangforstyrrelse;
• lesjoner i luftveiene: infiltrerer inne i lungene, dyspné og rennende nese;
• tegn på allergi: noen ganger oppstår epidermale symptomer, utslett, anafylaktoide manifestasjoner og anafylaksi;
• andre: feber, lokale symptomer, alopecia, forbigående taleforstyrrelse og dehydrering. I tillegg utvikler det en midlertidig økning i aktiviteten til alkalisk fosfatase, transaminaser og GGT, kreatinin, bilirubin og serumurea -nitrogen, smerter, sepsis, hyponatremi, -volemi, -kalemi eller -magnesemi, forstyrrelser i CVS -arbeidet, vekt tap og besvimelse. Smerter i brystbenet, infeksjon i det urogenitale systemet og svulstnedbrytningssyndrom kan også forekomme. I sjeldne tilfeller forekommer akutt nyresvikt og nedsatt nyrefunksjon, utilstrekkelig blodstrøm eller hypotensjon hos mennesker som har opplevd dehydrering forårsaket av oppkast eller diaré, eller hos personer med sepsis.

Overdose

Ved overdosering kan diaré og nøytropeni vises.

Sykehusinnleggelse er nødvendig, symptomatiske tiltak og nøye observasjon av arbeidet til vitale kroppssystemer. Legemidlet har ingen motgift.

Interaksjoner med andre legemidler

Siden legemidlet har en antikolinesteraseeffekt, kan neuromuskulær blokkering forlenges når det brukes sammen med suksametoniumsalter; ved bruk i kombinasjon med muskelavslappende midler av ikke-depolariserende type, kan det oppstå en antagonistisk effekt angående nevromuskulær blokkering.

Bruk i kombinasjon med strålebehandling og myelosuppressiva øker den toksiske effekten på beinmargen (trombocytose, leukopeni).

Kombinasjonen av legemidler med kortikosteroider (for eksempel deksametason) øker sannsynligheten for hyperglykemi (spesielt hos diabetikere eller personer med lav glukosetoleranse) og lymfocytopeni.

Introduksjonen sammen med diuretika øker dehydrering, som utvikler seg på grunn av oppkast og diaré. Bruk av avføringsmidler i kombinasjon med irinotecan kan øke alvorlighetsgraden og hyppigheten av diaré.

Bruk i kombinasjon med proklorperazin øker risikoen for symptomer på akatisi.

Kombinasjonen av stoffet med urtestoffer som inneholder Hypericum perforatum, og i tillegg med antikonvulsiva som induserer CYP3A-isoenzymet (som fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin), forårsaker en reduksjon i plasmanivået av det aktive nedbrytningsproduktet SN-38.

Legemidlet og dets aktive metabolitt SN-38 er involvert i metabolske prosesser ved bruk av isoenzymet CYP3A4 og UDP-GT1A1. Innføring av legemidler med stoffer som bremser virkningen av isoenzymet CYP3A4 eller UDP-HT1A1 kan provosere en økning i total eksponering av det aktive stoffet og nedbrytningsproduktet av SN-38. Dette punktet må tas i betraktning ved bruk av en kombinasjon av slike legemidler.

Administrasjon samtidig med atazanavir, ketokonazol og i tillegg til legemidler som hemmer CYP3A- og UGT1A1-isoenzymer, kan føre til en økning i plasmaindeksen for SN-38-nedbrytningsproduktet.

Legemidlet kan ikke blandes med andre medisiner inne i samme flaske.

Bruk av en svekket eller levende vaksine hos personer som behandles med kreftdempende legemidler (blant dem Irinotecan) kan provosere alvorlige eller dødelige infeksjoner. Det er nødvendig å nekte å administrere en levende vaksine til personer som bruker irinotecan. En inaktivert eller drept vaksine kan administreres, men responsen på den kan svekkes.

Kombinasjonen av medisiner med bevacizumab kan føre til gjensidig økning i toksiske effekter.

Lagringsforhold

Irinotecan bør oppbevares ved temperaturer som ikke overstiger 25 ° C. Ved en temperatur innenfor 15-25 ° C-merket, kan legemidlet oppbevares i ikke mer enn 24 timer, og ved fortynning med 5% dextrose-ved en temperatur innen 2-8 ° C, innen 48 timer.

Holdbarhet

Irinotecan kan brukes i en 24-måneders periode fra det tidspunkt det terapeutiske stoffet markedsføres.