Holoprosencefali hos foster og nyfødte: årsaker og prognose

En relativt sjelden lidelse, holoprosencefali, er en forstyrrelse i intrauterin utvikling som involverer fravær eller underutvikling av septum i den fremre hjernevesikelen – det vil si at forhjernen ikke har en klar inndeling i to hemisfærer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologi

Holoprosencefali regnes ikke som en veldig vanlig defekt: ifølge statistikk forekommer sykdommen hos 0,06-0,2 nyfødte per 1000. Ved spontan avslutning av svangerskapet kan opptil 4 patologiske tilfeller per 1000 observeres.

I listen over utviklingsdefekter i sentralnervesystemet diagnostiseres holoprosencefali i 2-3% av tilfellene, samt hos omtrent 5% av fostre under obduksjon (nekropsi).

Hos mer enn halvparten av pasientene er holoprosencefali isolert, og i omtrent 22 % av tilfellene forekommer det i kombinasjon med et stort antall andre utviklingsdefekter. I mer enn 17 % av tilfellene diagnostiseres en syndromisk variant av sykdommen.

Holoprosencefali diagnostiseres oftere hos jenter.

[ 6 ], [ 7 ]

Fører til holoprosencefali

Holoprosencefali er en medfødt utviklingsforstyrrelse som oppstår som følge av en svikt i mekanismen for intrauterin vekst hos fosteret. Lidelsen dannes vanligvis ved autosomal recessiv, autosomal dominant og X-bundet arv.

En av årsakene som ikke er relatert til kromosomavvik er en genetisk mutasjon. For tiden er følgende gener identifisert som er utsatt for mutasjon med påfølgende utvikling av holoprosencefali:

• SIX3 2p21;
• TGIF 18p11.3;
• ZIC2 13q32;
• SHH 7q36.

Eksperter legger også merke til den negative effekten av endokrine patologier hos moren, røyking, alkoholforbruk og bruk av medisiner fra salicylatserien.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Risikofaktorer

Faktorer i utviklingen av holoprosencefali er konvensjonelt delt inn i arvelig og ekstern.

En rekke arvelige faktorer er kromosomale lidelser som fører til endringer i karyotypen:

• Orbeli syndrom;
• Ecardi syndrom;
• Meckels syndrom;
• trisomi 13.

Eksterne faktorer for holoprosencefali er:

• endokrine sykdommer hos den vordende moren, insulinavhengig diabetes mellitus;
• lavt kolesterol;
• forbruk av alkoholholdige drikker;
• tar visse medisiner (salisylater, metotreksat, retinsyre, misoprostol, difenylhydantoin).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen

Ikke-syndromisk arvelig holoprosencefali overføres oftest via en autosomal dominant variant, men andre arveveier er også mulige. Omtrent 30–50 % av patologiene har en klar sammenheng med en kromosomforstyrrelse: en forhåndsbestemt fordeling av defekter indikerer tilstedeværelsen av minst tolv forskjellige loci.

Det første muterte genet som ble oppdaget er SHH, som er lokalisert på locus 7q36. Mutasjonsendringer i SHH forårsaker omtrent 35 % av familiære abnormaliteter med autosomal dominant holoprosencefali.

Proteinstoffet SHH er et signalprotein som produseres og er nødvendig for normal fosterutvikling, både hos dyr og leddyr.

Mutasjonsendringer i dette proteinstoffet fører til funksjonelle forstyrrelser – holoprosencefali. Dermed tilhører visse cytogenetiske defekter som påvirker prosessen med å overføre genetisk informasjon fra DNA via RNA til proteiner og polypeptider translokasjoner som strekker seg til 15–256 kilobaser ved 5'-enden av den kodede episoden av SHH-genet. Disse typene kromosomale mutasjoner kalles posisjonelle, siden de ikke påvirker endringen i den kodende sekvensen, men forstyrrer kontrollen og endrer strukturen til kromatin, noe som påvirker prosessen med å overføre genetisk informasjon til SHH.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomer holoprosencefali

Moderne spesialister skiller mellom flere typer holoprosencefali, som skiller seg fra hverandre i symptomer, alvorlighetsgrad og hyppighet av forekomst. Genetikere kan fortsatt ikke fastslå den nøyaktige årsaken til at sykdommen manifesterer seg i en eller annen form. Antagelig påvirkes utviklingen av en bestemt type holoprosencefali av plasseringen av kromosomskaden, svangerskapets egenskaper eller andre faktorer.

Medisinen kjenner til følgende typer holoprosencefali:

• Alobar holoprosencefali er den mest komplekse typen av denne patologien, der man observerer alvorlige utviklingsdefekter som påvirker hjernen, ansiktsområdet og andre organer. Blant alle tilfeller av sykdommen forekommer denne typen i 20 % av tilfellene.
• Semilobær holoprosencefali er den vanligste typen av lidelsen, med komplekse, men mindre definerte utviklingsdefekter. Blant alle pasienter diagnostiseres den semilobære typen i omtrent 50 % av tilfellene.
• Lobær holoprosencefali er den "mildeste" typen av sykdommen, som er mottakelig for relativ kirurgisk og medikamentell korreksjon. Denne typen patologi forekommer hos omtrent 20 % av pasienter med holoprosencefali.

Det finnes også en fjerde type holoprosencefali, som begynte å bli vurdert separat fra andre typer for bare litt over tjue år siden. Dette er en sjelden type midthemisfærisk fusjon – den er preget av uskarpe tegn som avviker fra det klassiske sykdomsforløpet.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Første tegn

Symptomer på holoprosencefali kan variere mye, avhengig av sykdomstypen. Bare noen få tidlige tegn kan være vanlige:

1. ganespalte og leppespalte;
2. periodiske anfall av kramper;
3. mental utilstrekkelighet;
4. svekkede reflekser;
5. patologiske forandringer i hornhinnen og netthinnen.

• Den alobare typen holoprosencefali er preget av syklopisme, underutvikling av nesen, betydelig avvik i hodestørrelse og flere defekter i andre organer. Utviklingen av den alobare typen ender i de aller fleste tilfeller med spontan avslutning av svangerskapet (eller dødfødsel): de få overlevende babyene dør i løpet av de første seks månedene av livet.
• Den semilobære typen holoprosencefali har også karakteristiske symptomer: tett plassering av øyehulene, en liten reduksjon av hodet og et brudd på utviklingen av nesepassene. Spedbarn med slike defekter dør i løpet av de første 24 månedene av livet.
• Lobærtypen er preget av tegn som anomalier i strukturen til ganen og overleppen. Barn født med slik patologi kan leve til en eldre alder, forutsatt at rettidig kirurgisk inngrep utføres.
• Ved gjennomsnittlig interhemisfærisk fusjon er det ingen defekter i barnets ansikt. Imidlertid forekommer psykisk utviklingshemming, anfall og andre nevrologiske symptomer.

I de fleste tilfeller oppdages føtal holoprosencefali under en kvinnes graviditet eller umiddelbart etter at barnet er født. I tillegg til eksterne manifestasjoner, oppdages endokrin dysfunksjon, nyredysplasi, skade på luftveiene og andre organer. Hjertefeil, autoimmune sykdommer, mangel på reflekser, etc. diagnostiseres ofte.

[ 28 ], [ 29 ]

Stages

Holoprosencefali er en forstyrrelse i hjernens utvikling som kan variere avhengig av skadestadiet:

• mangel på deling av hjernen;
• unormal deling av hjernen;
• ufullstendig deling av hjernen.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Komplikasjoner og konsekvenser

Konsekvensene av holoprosencefali avhenger vanligvis av graden av skade på hjernen.

Ved alobær holoprosencefali er et dødelig utfall mest sannsynlig.

I andre tilfeller lider barn ikke bare av psykisk utviklingshemming, men også av anfall, problemer med reflekser og dysfunksjonelle lidelser i hjernestammen.

Ifølge statistikk overlever ikke mer enn 40 % av barn med holoprosencefali lenger enn 5–6 måneder, omtrent 80 % dør i løpet av det første leveåret.

Med den lobære typen av sykdommen kan et barn leve i flere år, men dør fortsatt av dysfunksjonelle mangler.

[ 35 ], [ 36 ]

Diagnostikk holoprosencefali

Enhver barnelege eller neonatolog kan enkelt skille et sunt barn fra en baby med holoprosencefali, siden manifestasjonene av sykdommen er svært spesifikke.

Holoprosencefali diagnostiseres ofte i første trimester av svangerskapet basert på resultatene av en ultralydundersøkelse.

Holoprosencefali på ultralyd manifesteres av en kraftig unormal struktur av hodeskallen og hjernen til det ufødte barnet:

• Ved alobar-typen holoprosencefali har hjernen utseendet til en boble med flytende innhold, uten de minste tegn på tydelige hemisfærer.
• Ved den semilobære typen av sykdommen avslører ultralyd en spesiell fure som krysser den bakre delen av hjernen, noe som tilsvarer en delvis avgrensning i hemisfærer.
• Ved lobær type holoprosencefali er diagnosen noe vanskelig: symptomer på ufullstendig avgrensning av hjernen oppdages bare i organets dyp, siden thalamus, corpus callosum og ventrikler er hovedsakelig påvirket.

Blod- og urinprøver utføres på kvinner for å oppdage diabetes hos den vordende moren, noe som vil tillate oss å mistenke en utviklingsforstyrrelse hos fosteret.

Instrumentell diagnostikk av holoprosencefali i prenatalperioden er bruk av molekylærgenetiske metoder. Materiale for studier ved mistanke om medfødte misdannelser tas ved utilstrekkelig ultralydindikasjon, ved tidligere tilfeller av fødsel av barn med ulike medfødte patologier, ved visse tegn på genetiske problemer hos foreldrene, ved diabetes mellitus hos den vordende moren. Fostervannsprøve eller chorionvillusbiopsi brukes til å samle inn materiale. Genetiske tester består ofte av direkte separasjon av SHH-genet for å bestemme lidelser, eller studier av karyotypen til det kommende barnet for å vurdere kromosomale inkonsistenser. Det er verdt å merke seg at i mer enn halvparten av tilfellene oppdager ikke testen en karyotypefeil, noe som gjør at vi klassifiserer denne metoden som uinformativ prosedyre.

[ 37 ], [ 38 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnostikk av lobar holoprosencefali utføres ved septooptisk dysplasi. Viktige kjennetegn i dette tilfellet er:

• hypoplastiske forandringer i frontallappene;
• misdannelse av de temporale hornene i de laterale ventriklene;
• fravær av pannehorn.

I prenatalstadiet bør holoprosencefali differensieres fra alvorlig ventrikulomegali, encefalocele, cerebrale cystiske formasjoner og hydranencefali.

Behandling holoprosencefali

Holoprosencefali krever ingen spesiell behandling. Hvis legen anser det som passende, kan han eller hun foreskrive kirurgisk behandling med korrigering av ansiktsdefekter. Symptomatisk behandling gis også for å lindre barnets lidelse.

Alobære og semilobære typer holoprosencefali er ikke egnet for nevrokirurgisk inngrep, siden babyens tilstand ikke bare ikke kan korrigeres, men også kan forverres.

Lobærtypen av sykdommen kan behandles kirurgisk: defekter i øvre gane og leppe elimineres raskt, og tilstrekkelige nesepassasjer dannes.

Alle former for patologi krever bruk av antikonvulsiv behandling, med mulig individuell korreksjon av andre lidelser.

Legen kan foreskrive følgende medisiner for holoprosencefali:

	Dosering og administrasjonsmåte	Bivirkninger	Spesielle instruksjoner
Suxilep	Foreskrevet i individuelle doser, omtrent 5 mg per kg vekt.	Dyskinesi, svimmelhet, svakhet.	Legemidlet kan ha en myelotoksisk effekt.
Sibazon	Foreskrevet i individuelle doser.	Muskelsvakhet, hikke, søvnforstyrrelser.	Ved langvarig bruk kan det utvikles rusavhengighet.
Mydocalm	Foreskrevet med en hastighet på 5 mg per kg vekt, tre ganger daglig.	Muskelsvakhet, lavt blodtrykk.	Legemidlet er ikke foreskrevet for barn under 3 år.
Cerebrolysin	Foreskrevet i individuelle doser.	Dyspepsi, tremor, varmefølelse, allergi.	Injeksjoner av legemidlet utføres sakte for å unngå lokale bivirkninger.

Vitaminer

Vitaminer er ikke av avgjørende betydning for å lindre tilstanden til et barn med holoprosencefali. I noen tilfeller kan imidlertid vitaminbehandling i vedlikeholdsdoser vurderes:

Type vitamin	Effekt av vitamin	Dosering
Vitamin A	Forbedrer synet og tilstanden til slimhinnevevet.	1250 IE
D-vitamin	Gir utveksling av kalsium og fosfor, forbedrer dannelsen av beinvev.	300 IE
Askorbinsyre	Styrker immunforsvaret og blodårene.	30 mg
Vitamin B1	Forbedrer tilstanden til nervesystemet.	0,3 mg
Vitamin B2	Sikrer normale metabolske prosesser.	0,4 mg
Vitamin B5	Ansvarlig for hormonbalanse og antistoffproduksjon.	2 mg
Vitamin B6	Ansvarlig for hematopoiesisprosessene.	0,5 mg
Vitamin B9	Ansvarlig for dannelsen av nye cellulære strukturer.	25 mcg
Vitamin B12	Forbedrer nervesystemets funksjon.	0,4 mcg
Vitamin PP	Ansvarlig for fordøyelsesprosesser.	5 mg
Vitamin H	Forbedrer leverfunksjonen.	15 mcg
Tokoferol	Styrker blodårene.	3 mg
K-vitamin	Normaliserer blodkoagulasjonsprosesser.	10 mcg

Fysioterapibehandling

Fysioterapibehandlinger gir vanligvis ikke signifikante resultater for noen form for holoprosencefali.

Folkemedisiner

Det er vanskelig å snakke om folkebehandling for en så alvorlig utviklingsforstyrrelse hos et barn som holoprosencefali. Denne sykdommen er så alvorlig at syke barn i de fleste tilfeller ikke lever engang seks måneder - og bare i sjeldne tilfeller kan deres eksistens forlenges ved hjelp av kirurgisk behandling.

Urtebehandling i form av individuelle folkeoppskrifter kan bare hjelpe symptomatisk: redusere alvorlighetsgraden av kramper, lette pusten og normalisere babyens nervesystem.

• Bland 1 del knuste malurtfrø og 4 deler vegetabilsk olje, la det virke over natten. Gi barnet 1–2 dråper blandet med sukker.
• Brygg 15 g timian i et glass kokende vann og gi pasienten 1 ss tre ganger daglig.
• Kronbladene til valmuen tørkes, males til pulver og kokes i melk. Honning tilsettes, og pasienten får litt av det i løpet av dagen.
• Lag en blanding av 1 teskje anisfrø, 1 teskje fennikelfrø, 1 teskje karvefrø og 2 teskjeer mynteblader. Brygg en spiseskje av blandingen i 200 ml kokende vann, la det trekke i 30 minutter, sil. Gi pasienten å drikke i små mengder utover dagen.
• Lag 2 teskjeer bjørkeknopper som te. Drikk 100 ml to ganger om dagen.
• Gni sennepsolje inn i pasientens hender og føtter.
• Tilsett honning i mat og drikke.

Planter som liljekonvall, hvit misteltein, valerianstengel, valnøttskillevegger, hagtorn og berberis, humlekjegler, samt oregano, timian, lyng og søtkløver har en god krampestillende og styrkende effekt.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Homeopati

Homeopatiske medisiner for holoprosencefali kan kun foreskrives av en lege: hvis tradisjonelle medisiner ble foreskrevet samtidig, kan de ikke avbrytes.

Som regel brukes en 30-cents fortynning: et korn fortynnes i 100 ml vann, og pasienten får 1 teskje daglig, en halvtime før måltider.

• Zincum metallicum - mot kramper hos barn.
• Veratrum album - for stive ledd, muskelstivhet.
• Stramonium - mot demens og anfall.
• Stannum metallicum - mot kramper og spasmer.
• Plumbum metallicum – mot muskelspasmer, nevroser.
• Moshus - for kramper, bevissthetstap.

Psykologisk hjelp for holoprosencefali

Graviditet er en viktig og ansvarlig periode i en kvinnes liv. Diagnosen «fosterholoprosencefali», stilt nesten helt i begynnelsen av svangerskapet, bringer imidlertid mye frykt og bekymringer hos den vordende moren, og setter henne også foran et vanskelig valg: å bestemme seg for abort eller å føde et barn (hva om diagnosen viser seg å være feil)? I slike øyeblikk bekymrer en kvinne seg ikke bare for helsen til babyen som utvikler seg i livmoren, men også om problemet vil komme tilbake i senere svangerskap, om hun i det hele tatt vil kunne få barn, osv.

Noen ganger skremmer den oppståtte situasjonen den gravide kvinnen så mye at hennes slektninger alvorlig begynner å bekymre seg for hennes mentale tilstand. I slike øyeblikk er det bedre å konsultere en psykolog eller psykoterapeut. En erfaren psykolog kan gi støtte til en kvinne i en så vanskelig periode, gjenopprette harmoni og tro på fremtiden. Om nødvendig kan psykologisk hjelp gis til alle familiemedlemmer.

Forebygging

For å forhindre utvikling av holoprosencefali hos en baby, tas forebyggende tiltak selv i perioden med graviditetsplanlegging og unnfangelse. En kvinne som forbereder seg på morsrollen, bør være svært oppmerksom på helsen sin. Selv før graviditet bør alle eksisterende sykdommer behandles, og en tannlege, gynekolog og genetiker bør konsulteres.

Både i planleggingsperioden for å bli gravid og allerede under graviditeten er det strengt forbudt å drikke alkohol, røyke, ta medisiner eller ta medisiner som ikke er foreskrevet av lege. Den behandlende legen må på sin side vite at kvinnen planlegger en graviditet: basert på dette foreskriver han medisiner som ikke vil påvirke kvaliteten på unnfangelsen og dannelsen av defekter hos fosteret.

En gravid kvinne må, fra de første dagene av svangerskapet, beskytte helsen sin, ikke la stress og overdreven belastning påvirke henne. Det er også viktig å registrere seg på en kvinnekonsultasjonsklinikk i tide, ta nødvendige tester og lytte til anbefalingene fra en medisinsk spesialist.

[ 45 ], [ 46 ]

Prognose

Holoprosencefali har en ekstremt ugunstig prognose, hvis grad avhenger av alvorlighetsgraden av de oppdagede defektene. Dødeligheten avhenger av typen sykdom. Hos et stort antall kvinner som får diagnosen føtal holoprosencefali, ender svangerskapet med spontan avslutning – dermed bestemmer menneskekroppen selv at den fremtidige babyen ikke har evnen til å eksistere. Blant babyer født med holoprosencefali dør de fleste i løpet av det første leveåret. Ved moderate utviklingsdefekter er det en sjanse for at pasienten vil overleve spedbarnsstadiet og leve til ungdomsårene.

[ 47 ], [ 48 ]