Epidermolysis bullosa: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Medfødt epidermolysis bullosa (syn. arvelig pemfigus) er en heterogen gruppe genetisk bestemte sykdommer, hvorav det finnes både dominant og recessivt arvede former. Dermed arves enkel epidermolysis bullosa autosomalt dominant, mutasjoner i genene som koder for uttrykket av keratiner 5 (12q) og 14 (17q) er identifisert, en autosomal recessiv type overføring er mulig; den dystrofiske varianten av Cockayne-Touraine er autosomal dominant, en mutasjon i type VII kollagengenet, kromosom 3p21; recessiv dystrofisk epidermolysis bullosa arves autosomalt recessivt, en mutasjon i type VII kollagengenet, kromosom 3p; borderline epidermolysis bullosa arves autosomalt recessivt, en mutasjon i et av de tre genene som koder for komponenter i laminin-5-proteinet antas; Medfødt epidermolysis bullosa inversa arves augosomalt recessivt.

Felles for alle former av sykdommen er tidlig debut av kliniske manifestasjoner (fra fødselen eller de første levedagene) i form av blemmer på stedet for den minste mekaniske skaden (trykk og friksjon) på huden. Basert på et slikt klinisk tegn som tilstedeværelse eller fravær av arr på stedene der blemmene har forsvunnet, er medfødt bulløs epidermolyse delt inn i to grupper: enkel og dystrofisk, eller, ifølge forslaget fra R. Pearson (1962), i arrdannelse og ikke-arrdannelse av bulløs epidermolyse.

Patomorfologien til ulike sykdomsgrupper er lik. Det finnes subepidermale blemmer, en lett inflammatorisk reaksjon i dermis. Subepidermal plassering av blemmer kan bare oppdages i ferske (flere timer) elementer eller i hudbiopsier tatt etter friksjon. I eldre elementer er blemmene lokalisert intraepidermalt på grunn av epidermal regenerering, så histologisk diagnose er vanskelig. Undersøkelse av biopsier under et lysmikroskop med normal farging gir bare en omtrentlig diagnose, en indikasjon på at denne sykdommen er bulløs epidermolyse. Bruk av histokjemiske metoder for farging av basalmembranen i epidermis lar oss bestemme lokaliseringen av blemmen mer nøyaktig - over eller under basalmembranen. Klinisk tilsvarer denne inndelingen enkel bulløs epidermolyse med en suprabasal plassering av blemmen og dystrofisk - med dens subbasale lokalisering. Diagnostiske feil er imidlertid ikke uvanlige selv ved bruk av histokjemiske metoder. Dermed er det i 8 tilfeller av enkel bulløs epidermolyse beskrevet av LH Buchbinder et al. (1986), det histologiske bildet samsvarte med dystrofisk bulløs epidermolyse.

Bare innføringen av elektronmikroskopisk undersøkelse i praksis gjorde det mulig å avklare mekanismen og plasseringen av blemmedannelse, samt å studere de morfologiske lidelsene i ulike former av sykdommen mer detaljert. I følge elektronmikroskopidata er denne sykdommen delt inn i tre grupper: epidermolytisk, hvis blemmene dannes på nivået av basale epitelceller; borderline, hvis blemmene er på nivået av lamina lucidum i basalmembranen, og dermolytisk, hvis blemmene dannes mellom lamina densa i basalmembranen og dermis. Med tanke på det kliniske bildet og arvetypen, skilles det ut flere former i hver gruppe, noe som utvider klassifiseringen betydelig. Immunofluorescensmetoder som brukes til diagnostisering av medfødt bulløs epidermolyse er basert på selektiv lokalisering av de strukturelle komponentene i basalmembranen - bulløs pemfigoid antigen (BPA) og laminin i lamina lucidum, type IV kollagen og KF-1 antigener i lamina densa, AF-1 og AF-2 i forankringsfibrillene, LDA-1 antigen i lamina densa i basalmembranen og området under den. I direkte immunofluorescensreaksjon i tilfeller av enkel bulløs epidermolyse, når spalting skjer over basalmembranen, er alle antigener plassert ved bunnen av blemmen, i grenseformer skjer spalting i sonen av lamina lucidum i basalmembranen, derfor er BPA lokalisert i blisterhetten, laminin - ved dens base eller hette, type IV kollagen og LDA-1 - ved bunnen av blemmen, og i den dystrofiske formen av bulløs epidermolyse er alle antigener i blisterhetten. Av de biokjemiske metodene for diagnostisering av buløs epidermolyse brukes for tiden kun kollagenasebestemmelse, siden det er fastslått at mengden økes i huden i borderline og recessive dystrofiske former og er uendret i enkel og dominant dystrofisk buløs epidermolyse.

Den epidermolytiske (intraepidermale) gruppen av bulløs epidermolyse inkluderer den vanligste formen - enkel bulløs epidermolyse Köbner, arvet autosomal dominant. Blemmer på huden oppstår fra fødselen eller i de første levedagene i de mest traumatiserte områdene (hender, føtter, knær, albuer), og sprer seg deretter til andre områder. De er enkammerede og har forskjellige størrelser. Etter at blemmene har åpnet seg, skjer helingen raskt og uten arr. Blemmer oppstår ofte ved forhøyede ytre temperaturer, så forverring oppstår om våren og sommeren, ofte ledsaget av hyperhidrose. Slimhinner er ofte involvert i prosessen. Bedring observeres noen ganger i puberteten. En kombinasjon med palmar-plantar keratodermi og dens utvikling etter at blemmene har forsvunnet, er beskrevet.

Elektronmikroskopisk undersøkelse avslører cytolyse av basale epitelceller. Tonofilamentene deres danner i noen tilfeller klynger i form av klumper, oftere rundt kjernen eller nær hemidesmosomer, noe som fører til svikt i celleskjelettet og cytolyse ved den minste skade. Taket på den resulterende boblen er representert av ødelagte basale epitelceller, og basen er representert av restene av cytoplasmaet deres. Samtidig forblir hemidesmosomer, basalmembranen, forankringsfibrillene og kollagenfibrene under den intakte. Tonofilamentdefekten ligner den ved bulløs medfødt iktyosiform erytrodermi, men avviker i plasseringen av de endrede epitelcellene. Histogenesen til denne formen for bulløs epidermolyse er ikke tilstrekkelig studert.

Den mildeste formen for enkel bulløs epidermolyse er Weber-Cockayne syndrom, som arves autosomalt dominant. I denne formen oppstår blemmer fra fødselen eller i tidlig alder, men er lokalisert på hender og føtter og forekommer hovedsakelig i den varme årstiden, ofte kombinert med ulike ektodermale dysplasier: delvis fravær av tenner, diffus alopecia, anomalier i negleplatene.

E. Haneke og I. Anton-Lamprecht (1982) undersøkte hudens ultrastruktur i lesjonene og fant at cytolyse av basale epitelceller skjer uten endringer i tonofilamenter. Skjellformede epitelceller er store, inneholder bunter av tonofilamenter i stedet for keratin, og deres utseende er muligens assosiert med skade på basale epitelceller, som ikke dør, men utvikler seg videre. Ved gjentatte skader gjennomgår slike celler cytolyse.

Det antas at årsaken til cytolyse er genetisk bestemt, temperaturavhengig labilitet i cytosolens geltilstand, samt cytolytiske enzymer, selv om lysosomer i epitelceller har en normal struktur.

Herpetiform enkel bulløs epidermolyse av Dowling-Meara, arvet autosomal dominant, er karakterisert av et alvorlig forløp, oppstår fra fødselen eller fra de første levedagene. Klinisk er den karakterisert ved utvikling av grupperte generaliserte blemmer av herpetiform type med en uttalt inflammatorisk reaksjon. Heling av foci skjer fra sentrum til periferien, pigmentering og milier forblir på plass. Ofte forekommer lesjoner i neglene, slimhinnene i munnen og spiserøret, tannavvik, palmar-plantar keratoser. Hos noen pasienter fører gjentatt dannelse av blemmer til fleksjonskontrakturer.

Histologisk undersøkelse av huden ved Dowling-Mearas enkle bulløse epidermolyse herpetiformis avslører et stort antall eosinofile granulocytter i dermalinfiltratet og blemmehulen, noe som gjør at denne sykdommen ligner på herpetiform dermatitt. Immunomorfologiske og elektronmikroskopiske studier er av avgjørende betydning i diagnostikken. De elektronmikroskopiske dataene for denne formen for bulløs epidermolyse skiller seg lite fra de som allerede er beskrevet for enkel bulløs epidermolyse Koebner.

Tilfeller av recessiv arv av enkel epidermolysis bullosa er beskrevet. MAM Salih et al. (1985) kaller recessiv enkel epidermolysis bullosa dødelig på grunn av det alvorlige forløpet, ofte med dødelig utgang. Det kliniske bildet hos pasientene de beskriver, skiller seg lite fra det ved enkel epidermolysis bullosa av Koebner. Sykdommen er komplisert av anemi; dødelig utgang oppstår sannsynligvis på grunn av kvelning av den separerte slimhinnen fra de berørte områdene i svelget og spiserøret og sepsis. I tilfellet beskrevet av KM Niemi et al. (1988) oppsto atrofiske arr på utslettets steder, anodonti, anonyki og muskeldystrofi ble observert. I alle tilfeller av recessiv arv av enkel epidermolysis bullosa ble cytolyse av basale epitelceller påvist ved elektronmikroskopi.

Gruppen av enkel bulløs epidermolyse inkluderer også bulløs epidermolyse av Ogne, hvor det i tillegg til blemmer med utslett, observeres flere blødninger og onykogrypose, og bulløs epidermolyse med flekket pigmentering. Pigmentering eksisterer fra fødselen av, i alderen 2-3 år, fokal palmar-plantar keratodermi og vorteaktig keratose på huden på knærne opptrer, hos voksne forsvinner alle manifestasjoner av keratose, hvor det fortsatt er mild elastose og atrofi av huden.

Grunnlaget for grensegruppen av medfødt bulløs epidermolyse er den alvorligste formen - dødelig generalisert bulløs epidermolyse av Herlitz, arvet autosomal recessivt. Barnet blir født med en rekke blemmer dannet som følge av friksjon under passasjen gjennom fødselskanalen. De kan også oppstå i de første timene av barnets liv. Den foretrukne lokaliseringen av lesjoner er fingertuppene, overkroppen, leggene, baken, slimhinnen i munnhulen, hvor det observeres en rekke erosjoner. Tarmene er ofte påvirket. Vesikulære utslett sprer seg raskt. Heling av erosjoner på stedet for åpnede blemmer skjer sakte, mens arr ikke utvikler seg, men overfladisk atrofi av huden oppstår. De fleste pasienter dør i de første månedene av livet. Den vanligste dødsårsaken er akutt sepsis. Overlevende har omfattende lesjoner i huden, slimhinnene i munnhulen, fordøyelseskanalen, granulering rundt munnen, dystrofiske forandringer i negleplatene, inkludert onykolyse med periunguale erosjoner dekket med skorper, etter helbredelse som anonyki utvikler seg. Endringer i tennene observeres: økning i størrelse, misfarging, tidlig karies, emalje mangler ofte på permanente tenner. Letal epidermolyse skiller seg fra dystrofisk bulløs epidermolyse ved skade på hendene kun i området rundt de terminale falangene, fravær av primær arrdannelse (unntatt tilfeller av sekundær infeksjon), ulcerøse lesjoner som eksisterer fra fødselen av, fingerfusjon og dannelse av synekier, og sjeldenheten av milier.

For histologisk undersøkelse bør en biopsi av blemmekanten tas, men eksfoliert epidermis av friske blemmer kan også brukes, noe som er spesielt viktig når man utfører en morfologisk studie av huden til nyfødte. I dette tilfellet skjer separasjonen av epidermis fra dermis på nivået av lamina lucidum i basalmembranen i epidermis, som ligger mellom basale epitelceller og den tette platen av basalmembranen. På dette stedet er forankringstonofilamentene skadet. Hemidesmosomene de er festet til er fraværende i blemmesonen. I andre områder er deres sparsomhet og hypoplasi bemerket; festeskiver i cytoplasmaet til basale epitelceller er bevart, og de tette skivene som er plassert ekstracellulært er fraværende. Blærelokket er uendrede cellemembraner i basale epitelceller, og bunnen er den tette platen av basalmembranen i epidermis. I dermis er ødem og mindre dystrofiske endringer i kollagenfibrene i papillærlaget bemerket. Desmosomal hypoplasi er en universell strukturell defekt som utvikler seg ikke bare i området med blemmedannelse, men også i uendret hud, noe som gjør det mulig å stille en fødselsdiagnose av denne sykdommen.

I gruppen av borderline bullous epidermolyse skilles også benign generalisert atrofisk bullous epidermolyse, lokalisert atrofisk, invers og progressiv bullous epidermolyse, som avviker fra den letale typen i forløpets natur og plasseringen av utslettet. Ved alle typer borderline bullous epidermolyse er de histologiske endringene de samme. Elektronmikroskopisk undersøkelse viste at i ikke-letale former er tette skiver av hemidesmosomer delvis bevart, hemidesmosomer er sparsomme.

Den dermolytiske gruppen inkluderer dominante og recessive varianter av dystrofisk bulløs epidermolyse.

Dystrofisk epidermolysis bullosa Cockayne-Touraine arves autosomalt dominant. Blemmer oppstår fra fødselen eller i tidlig barndom, sjelden senere, og er hovedsakelig lokalisert på huden på ekstremiteter og i pannen. Atrofiske arr og milier utvikles på blemmestedene. Pasientene har lesjoner i slimhinnen i munnhulen, spiserøret, svelget, strupehodet, keratose i håndflatene og fotsålene, follikulær keratose, dystrofi i tennene, neglene (opptil anokyki), tynt hår, generalisert hypertrikose er mulig. Den skiller seg fra den recessive formen ved mindre alvorlig skade på indre organer, øyne og hovedsakelig fravær av grove arr som fører til lemlestelse.

Dystrofisk hvit papuloid bulløs epidermolyse av Pasini arves også autosomalt dominant, karakterisert ved tilstedeværelsen av små hvite papler, tette, elfenbensfargede, runde eller ovale, litt hevede med en lett korrugert overflate, et fremhevet follikulært mønster, godt avgrenset fra det omkringliggende vevet. Papler er lokalisert oftere på overkroppen, i korsryggen og på skuldrene, uavhengig av vesikulære utslett, og opptrer vanligvis i ungdomsårene.

Patomorfologi. Ved dystrofisk bulløs epidermolyse av Cockayne-Touraine ligger blemmen under epidermis, dens dekke er en litt tynnet epidermis med hyperkeratose uten noen signifikante endringer i Malpighi-laget. I dermis, i blemmeområdet, observeres små perivaskulære infiltrater av lymfocytisk natur med en blanding av histiocytter og eosinofile granulocytter. Fravær av elastiske fibre i papillærlaget og noen områder av det retikulære laget av dermis er karakteristisk. Elektronmikroskopisk undersøkelse avslører i blemmeområdet og i den uendrede huden nær blemmene i begge former for dominant bulløs epidermolyse sparsomhet og endringer i strukturen til forankringsfibrillene, noe som uttrykkes i deres tynning, forkortelse og tap av tverrgående striasjon (rudimentære former). Ved Pasinis hvite papuloid-epidermolyse ble lignende forandringer funnet i klinisk frisk hud, i områder der blemmer aldri hadde dukket opp, og ved Cockayne-Touraines dystrofiske bulløse epidermolyse var forankringsfibrillene normale eller tynne i disse områdene, antallet deres avvek ikke fra normen eller var redusert. Fraværet av dem ble imidlertid beskrevet i ett tilfelle. I begge formene ble det ikke påvist kollagenolysefenomener i dermis.

Recessive former for dystrofisk bulløs epidermolyse er blant de mest alvorlige genodermatosene. De er karakterisert ved omfattende dannelse av blemmer etterfulgt av forekomst av dype, dårlig helende erosjoner og arrdannelse i deres sted.

Dystrofisk bulløs epidermolyse av Hallopeau-Siemens er den mest alvorlige formen i denne gruppen. Det kliniske bildet manifesterer seg fra fødselen av, er preget av generaliserte utslett av blemmer, ofte med hemorragisk innhold, som kan være lokalisert på hvilken som helst del av huden, men oftest i området rundt hender og føtter, albue og kneledd. Blemmer oppstår ved den minste mekaniske skade, og når de leges, dannes det milier og omfattende arr. Arrdannelser kan observeres i tidlig barndom på slimhinnene i fordøyelses- og urogenitalkanalen. I kampen mot arrdannelse dannes kontrakturer, fusjon av fingre, lemlestelse av de terminale falangene med fullstendig fiksering. Etter kirurgisk korreksjon forekommer ofte tilbakefall. Lesjoner i munnslimhinnen er ledsaget av utvikling av mikrostoma, forkortelse av tungens frenulum, fusjon av slimhinnen i tungen og kinnene. Spiserørslesjoner kompliseres av strikturer og stenoser, noe som forårsaker obstruksjon. En svært alvorlig komplikasjon er utviklingen av kreftsvulster på arr, noen ganger flere. Benskader (akroosteolyse, osteoporose, dystrofi av bein i hender og føtter) og forsinket bruskutvikling observeres også. Tannavvik, anonyki, skallethet, øyeskader (keratitt, konjunktivitt, synblepharon, ektropion), veksthemming, anemi og hudinfeksjoner observeres ofte.

Patomorfologi. De viktigste morfologiske tegnene på recessiv dystrofisk epidermolyse bullosa er endringer i forankringsfibriller og kollagenfibre i den øvre delen av dermis. Basalmembranen forblir intakt og danner taket på blemmen. Fraværet av forankringsfibriller i lesjonen og i eksternt uendret hud ble bemerket av RA Briggaman og CE Wheeler (1975), deres rudimentaritet i upåvirket hud - I. Hashimoto et al. (1976). Kollagenfibre i blemmeområdet har uklare konturer eller er fraværende (kollagenolyse). Fokal oppløsning av kollagen skjer under blemmedannelse. Samtidig øker fagocytisk aktivitet i dermis, fagocytose av individuelle kollagenfibre med stor diameter, som er en del av bunter blant fibre med normal diameter, observeres.

Histogenese. Det finnes to synspunkter på histogenesen av endringer i recessiv buløs epidermolyse: ifølge den ene er prosessen basert på en primær defekt i forankringsfibrillene, den andre - utviklingen av kollagenolyse er primær. Den første antagelsen støttes av tilstedeværelsen av patologi i forankringsfibrillene i eksternt uendret hud, der det ikke er noen kollagenolyse. Den andre støttes av data om forekomsten av fokus for kollagenolyse med intakte forankringsfibriller i den innledende fasen av blemmedannelse under friksjon, samt data om deres bevaring i et hudeksplantat dyrket med et ekstrakt av dermis fra en pasient med recessiv buløs epidermolyse. Antagelsen til R. Pearson (1962) om tilstedeværelsen av kollagenolyse i denne formen for buløs epidermolyse ble bekreftet ved påvisning av økt kollagenaseaktivitet, og deretter av data om overdreven produksjon av biokjemisk og immunologisk endret kollagenase av fibroblaster. Noen forfattere mener at økningen i kollagenaseaktivitet er sekundær. Det skal bemerkes at dannelsen av blemmer ved recessiv bulløs epidermolyse ikke bare er assosiert med kollagenolyseprosesser, men også med virkningen av andre enzymer. Dermed induserer innholdet i pasientens blemme dannelsen av subepidermale blemmer i normal hud hos en frisk person. Tilsynelatende inneholder blemmen stoffer som fører til separasjon av epidermis fra dermis. Aktiviteten til kollagenase og nøytral protease økes i huden og blemmevæsken. Blemmedannelse induseres også av fibroblastisk faktor som skilles ut av modifiserte fibroblaster.

Den inverse formen for recessiv dystrofisk bulløs epidermolyse Hedde-Dyle er den nest vanligste. Blemmer begynner å dannes i spedbarnsalderen. I motsetning til den forrige formen er foldene i nakken, nedre del av magen og ryggen hovedsakelig påvirket, atrofiske arr dannes, og tilstanden forbedres med alderen. Arrdannelse av blemmer i munnhulen fører til begrenset mobilitet i tungen, og i spiserøret - til strikturer. Det er ingen endringer i fingerneglene (tåneglene er vanligvis dystrofiske), tannskade, milier eller fingerfusjon. Hornhinneerosjoner og tilbakevendende traumatisk keratitt utvikler seg ofte, noe som kan være den eneste eller viktigste manifestasjonen av sykdommen i tidlig barndom. Øyeskade er mindre alvorlig enn ved dystrofisk bulløs epidermolyse Hallopeau-Siemens. Den inverse formen ligner i klinisk bilde på den grense-dødelige bulløse epidermolyse av Herlitz, men resultatene av elektronmikroskopisk undersøkelse samsvarer med de som observeres ved recessiv bulløs epidermolyse av Hallopeau-Siemens.

I tillegg til de ovennevnte formene er det beskrevet en mindre alvorlig generalisert form, der de kliniske manifestasjonene ligner på de ved Hallopeau-Siemens-formen, men er mindre uttalte, og en lokalisert form, der utslettet er begrenset til områdene med størst traume (hender, føtter, knær og albuer). Elektronmikroskopi viste en reduksjon i antall forankringsfibriller og en endring i deres struktur i lesjonene, samt på forskjellige steder med uendret hud, noe som ligner det elektronmikroskopiske bildet ved dystrofisk hvit papuloid bulløs epidermolyse hos Pasini.

Dermed er alle former for dystrofisk epidermolyse bullosa histogenetisk beslektet.

Ervervet epidermolysis bullosa er en autoimmun sykdom i hud og slimhinner, som kjennetegnes av dannelse av blemmer og fører til økt sårbarhet i huden.

Ervervet epidermolysis bullosa utvikler seg vanligvis hos voksne. Bulløse lesjoner oppstår plutselig på frisk hud eller kan være forårsaket av mindre traumer. Lesjonene er smertefulle og fører til arrdannelse. Håndflatene og fotsålene er ofte påvirket, noe som fører til funksjonshemming. Noen ganger kan slimhinnene i øynene, munnen eller kjønnsorganene bli påvirket, og strupehodet og spiserøret er også påvirket. En hudbiopsi er nødvendig for diagnose. Lesjonene responderer dårlig på glukokortikoider. Moderate former av sykdommen kan behandles med kolkisin, men mer alvorlige former krever ciklosporin eller immunglobulin.

[ 1 ], [ 2 ]