Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (hyperelastisk hud): årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom (syn. hyperelastisk hud) er en heterogen gruppe arvelige bindevevssykdommer som er karakterisert av en rekke vanlige kliniske tegn og lignende morfologiske forandringer. De viktigste kliniske manifestasjonene er overdreven hudplastisitet, økt leddmobilitet, hyppige subluksasjoner, økt hudsårbarhet, vaskulær skjørhet med utvikling av blødninger, hematomer ved det minste traume.

Dette syndromet omfatter 10 typer sykdom, som varierer i arv, genetisk defekt og klinisk bilde: I - klassisk alvorlig; II - mild; III - benign hypermobil; IV - ekkymotisk (genlokus 2q31); V - X-bundet recessiv; VI okulær (genlokus 1p36.3-p36.2); VII - medfødt multippel arthrokalase - genlokus 7q22.10; VIII - med periodontose; IX - ekskludert fra klassifiseringen av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, betegnet som X-bundet variant av slapp hud; X - dysfibronektinemisk; XI - familiær leddistabilitet. Ved noen former av sykdommen mistenkes eller identifiseres en primær biokjemisk defekt: ved type I - redusert fibroblastaktivitet, økt syntese av proteoglykaner av dem, mulig fravær av enzymer som kontrollerer normal kollagensyntese; ved type IV - utilstrekkelig produksjon av type III kollagen; ved type VI - lysylhydroksylase-mangel; ved type VII - patologisk forandring i omdannelsen av type I prokollagen til kollagen; ved type IX - lysylhydroksylase-mangel på grunn av nedsatt kobbermetabolisme; ved type X - patologisk funksjon av plasmafibronektin. Mulig forstyrrelse av hyaluronsyre/proteoglykan-forholdet med en betydelig økning i hyaluronsyreinnholdet. Økt blødning forklares med endringer i kollagenet i det vaskulære systemet og nedsatt funksjonell tilstand av blodplater.

Patomorfologi. Det histologiske bildet av alle typer Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er likt. Det viktigste histologiske tegnet er tynning av dermis. Samtidig ser kollagenfibrene normale ut og mister ikke sine tinktoriske egenskaper. Antallet elastiske fibre er relativt økt. Antallet kar økes noen ganger, og lumenene deres utvides, med fibroblast- og histiocyttklynger rundt dem.

Type I syndrom – klassisk alvorlig – er det vanligste og står for opptil 43 % av alle tilfeller. Alle de ovennevnte tegnene på sykdommen er godt uttrykt, men spesielt hyperelastisiteten i huden. Hudens strekkbarhet er økt med 100–150 % sammenlignet med normen. Arvetypen er autosomal dominant, selv om tilfeller av recessiv arv også er beskrevet. Økt leddmobilitet er generalisert, det utvikles ofte muskel- og skjelettdeformiteter, og arrdannelse er karakteristisk på skadestedet, spesielt merkbar på pannen, albuene, knærne og anklene. Alvorlig hudsårbarhet med tendens til blødning og dårlig sårtilheling observeres. Subkutane tumorlignende elementer forekommer, hovedsakelig i skinnebensområdet, bløtdyrlignende pseudotumorer og åreknuter. Hos gravide kvinner med denne sykdommen er for tidlig fødsel vanlig som følge av ruptur av membranene.

Patomorfologi. Tynning av dermis er uttalt (omtrent halvparten). Størrelsen på kollagenfiberbuntene er ujevn, orienteringen deres er forstyrret på grunn av den løse ordningen av fibrene i buntene, og brytningen deres i transmittert lys er redusert. Skanningselektronmikroskopi avdekket en forstyrrelse av orienteringen, filtlignende sammenveving, tap av kompakthet i strukturen og fortykkelse. Transmisjonsmikroskopi avdekket en økning i gjennomsnittlig diameter på kollagenfibrene, ujevnheter i størrelse og form på fibriller i tverrsnitt, tilstedeværelsen av individuelle kjempefibriller, noen ganger delt i individuelle mikrofibriller. Fibrene er ofte vridd langs aksen, men normal periodisitet opprettholdes. Dystrofiske endringer i fibroblaster observeres i form av en reduksjon i størrelse, antall cytoplasmatiske utvekster, dårlig utvikling av endoplasmatisk retikulum og vakuolisering av cytoplasmaet. Slike endringer i kollagenfibre forårsaker overdreven tøybarhet i huden. Det antas at forstyrrelsen av strukturen til fibriller skjer i stadiet av aggregering og dannelse av tverrbindinger, noe som kan skyldes både en forstyrrelse av den enzymatiske reguleringen av fibrinsyntese og endringer i sammensetningen av komponentene i hovedsubstansen i dermis som modulerer syntesen.

Type II-syndrom – den såkalte milde typen – kjennetegnes av de samme tegnene som den alvorlige typen, men er betydelig mindre uttalt. Hudens strekkbarhet økes med bare 30 % sammenlignet med normen. Økt mobilitet kan kun observeres i leddene i hender og føtter, arrdannelse og blødningstendens er svakt uttrykt.

Patomorfologi. Tykkelsen på dermis er nær normal. Skanningselektronmikroskopi viste en reduksjon i tykkelsen på kollagenfibrene, og transmisjonsmikroskopi viste tilstedeværelsen av et betydelig antall kollagenfibre med ødelagte ender. Selv om strukturen deres virker normal, oppdages enkeltfibriller med stor diameter.

Type III syndrom - benign hypermobilitet, også arvet autosomalt dominant. Det viktigste kliniske trekket er økt leddmobilitet, som er generalisert ("slangemann"), på grunn av hvilken ortopediske komplikasjoner og skjelettdeformiteter er hyppige. Hudens hyperelastisitet er svakt uttrykt, arrdannelse, samt økt vaskulær skjørhet, er uttrykt minimalt.

Patomorfologi. Det histologiske bildet av huden er nær normalt, elektronmikroskopi avdekket endringer som ligner på de ved type I og II av syndromet, men uttrykt i mindre grad - gigantiske kollagenfibre er fraværende og fibrillforandringer finnes sjelden.

De presenterte dataene indikerer likheten mellom de kliniske og morfologiske parametrene til de tre første typene av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom, noe som gjør at vi kan være enige i oppfatningen om deres felles natur.

Type IV-syndrom er ekkymotisk, den sjeldneste og mest alvorlige. Det er fastslått at denne typen er genetisk heterogen, både dominant og recessivt arvede varianter er beskrevet. Hudmanifestasjoner er like i alle varianter. Hudens hyperelastisitet kan være minimal. Pasientens utseende er karakteristisk: fine ansiktstrekk, store øyne, tynn nese, tidlig dannelse av rynker i ansiktet og på lemmer (akrogeri). Huden er tynn og blek med gjennomskinnelige subkutane kar, myk og fløyelsmyk å ta på, merkbart atrofisk på hendene. Tynne, pigmenterte arr er synlige i området med beinutstikkere, noe som skiller denne typen syndrom fra andre. Overdreven leddmobilitet er begrenset til fingrene. Det viktigste kliniske tegnet på denne typen er en tendens til blødning. Pasienter utvikler lett ekkymoser, ofte omfattende med den minste skade, og hematomer dannes spontant, spesielt på lemmer og i de indre organene. I noen tilfeller observeres rupturer i store kar, inkludert aorta. Noen ganger oppdages hos pasienter brokk i fordøyelseskanalen, endetarmsprolaps og spontane rupturer i hule organer.

Et komplisert forløp er mer typisk for den recessive varianten av syndromet, den dominante er mindre alvorlig. På grunn av muligheten for komplikasjoner som ruptur av aorta og hule organer, som vanligvis oppstår i det tredje tiåret av livet og fører til død, er rettidig genetisk konsultasjon og fødselsdiagnostikk av denne sykdommen nødvendig.

Patomorfologi. Hudtykkelsen ved type IV av dette syndromet er redusert med 2/3. Elektronmikroskopisk undersøkelse viste at buntene av kollagenfibre er mindre enn normalt og fragmenterte. Tykkelsen på kollagenfibrillene er ujevn, ofte mindre enn normalt, med et stort antall fibriller med en diameter på 60 nm. I hovedsubstansen i dermis finnes det klynger av finkornede og fibrøse stoffer, proteoglykaner. Det kraftig utvidede endoplasmatiske retikulumet i fibroblaster inneholder finkornede stoffer. Ved studier ved hjelp av elektroforetiske og peptidanalysemetoder med bruk av kollagenspaltning med bromcyanid, ble det funnet at huden til pasienter med type III-kollagen inneholder betydelig mindre mengder sammenlignet med normen. Hud- og leddskader er hovedsakelig forbundet med en reduksjon i innholdet av type I-kollagen, som normalt er dominerende i dem. Det særegne ved type IV Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er assosiert med en defekt i type III kollagen, hvis innhold, i forhold til type I kollagen, i karene og organene i fordøyelseskanalen er betydelig høyere enn i huden.

Type V-syndrom - X-bundet recessivt syndrom, karakterisert ved mer uttalt hyperelastisitet i huden sammenlignet med andre typer, mens hypermobiliteten i leddene er liten. Tendensen til å danne ekkymose og hudskjørhet er moderat uttrykt.

Patomorfologi. Elektronmikroskopisk undersøkelse av huden viste likheter i forandringene med de ved type I-syndrom. Biokjemisk ble det i ett tilfelle oppdaget en defekt i lysinoksidase – et enzym involvert i aggregering av kollagenmikrofibriller og dannelsen av tverrbindinger som forener mikrofibriller og kollagenfibriller utenfor cellen. I andre tilfeller ble ikke denne defekten oppdaget.

Type VI-syndrom er okulært og arves autosomalt recessivt. Denne typen er karakterisert av hyperelastisitet i huden, blødningstendens, leddmobilitet og kort vekst hos pasientene. Skjelettdeformiteter som klumpfot, alvorlig kyfoskolose og muskelsvakhet er vanligvis tilstede. En defekt i strukturen til øyets bindevev fører til nærsynthet, keratokonus, mikrohornhinne, glaukom, netthinneløsning, skjørhet i senehinnen og hornhinnen med mulighet for ruptur. Utilstrekkelig produksjon av hydroksylysin er påvist, og det antas en defekt eller mutasjon av lysinhydroksylase, et enzym som hydroksylerer lysin i den intracellulære fasen av kollagenbiosyntesen under dannelsen av en trippelheliks fra polypeptid-pro-a-kjeder. En samtidig reduksjon i forholdet mellom kollagen type III og I er beskrevet, noe som tyder på heterogenitet i type VI-syndrom.

Type VII syndrom - medfødt multippel artrokalase, arvet autosomal recessivt og autosomal dominant. Den viktigste kliniske manifestasjonen er hypermobilitet i leddene med hyppige, habituelle dislokasjoner, noe som bringer det nærmere type III syndrom. Akkumulering av prokollagen uttrykkes i dermis. En defekt av prokollagenpeptidase ble funnet - et enzym som spalter de terminale peptidene til protofibriller som skilles ut av fibroblaster under dannelsen av mikrofibriller.

Type VIII syndrom - med alvorlig periodontose, arves autosomalt dominant, selv om det også er indikasjon på en autosomal recessiv arvetype. Huden er skjør, moderat hypermobilitet i leddene, mild hyperekstensibilitet og økt blødning i huden, hudforandringer av lipoid nekrobiose-typen, alvorlig periodontose med tidlig tanntap er observert.

Type X-syndrom arves autosomalt recessivt. Klinisk observeres moderat hyperelastisitet og økt mobilitet i leddene, samt stripelignende atrofi av huden (strekkmerker). Det er påvist et brudd på blodplateaggregeringen assosiert med en kvantitativ eller kvalitativ defekt i fibronektin, muligens dets α-granuler som finnes i blodplatene.

Type XI-syndrom arves autosomalt dominant, klinisk karakterisert ved tilbakevendende leddluksasjoner, hovedsakelig skulderluksasjoner, patellaluksasjoner er vanlige, og medfødt hofteluksasjon observeres sjeldnere. Hudsymptomer er svakt uttrykt. Den biokjemiske defekten består av et brudd på funksjonen til plasmafibronektin.

Histogenese. De kliniske manifestasjonene av Chernogubov-Ehlers-Danlos syndrom er basert på en forstyrrelse i kollagenfibrillstrukturen. Fibrenes evne til å strekke seg er assosiert med dannelsen av kovalente tverrbindinger mellom mikrofibriller og avhenger også av størrelsen og integriteten til fiberbunter. Morfologiske forstyrrelser manifesteres ved splitting av individuelle fibriller, ujevnheter i diameteren og endringer i fibriltettheten i fibrene. En defekt i dannelsen av tverrbindinger er tilsynelatende tilstede i alle typer syndrom. Dannelsen av dem er det siste stadiet av kollagenbiosyntesen, og en defekt i en hvilken som helst kobling i biosyntesen kan føre til dannelse av defekte fibre. Noen defekter er allerede kjent nå - lysinoksidasemangel i type V, lysinhydroksylase - i VI, prokollagenpeptidase - i VII. Metabolske forstyrrelser er ikke alltid assosiert med defekter i kollagenbiosynteseenzymer; de kan være forårsaket av faktorer i mikromiljøet, hvis en viss sammensetning sikrer normal biosyntese.

Syndromets manifestasjoner er svært varierte, og det er ikke alltid mulig å bestemme syndromtypen klinisk. Klinisk variasjon er tilsynelatende assosiert med kollagenheterogenitet. Ved type IV-syndrom ble det derfor påvist utilstrekkelig produksjon av type III-kollagen, og ved type IV ble det påvist morfologiske endringer i type I-kollagen. Biokjemisk og morfologisk bestemmelse av andre typer kollagen (for tiden skilles det mellom 7 forskjellige typer) ved Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos syndrom ble ikke utført.