Årsaker til og patogenese av lungeemfysem

I 1965 beskrev Eriksson a1-antitrypsin-mangel. Samtidig ble det fremsatt en hypotese om eksistensen av en sammenheng mellom utviklingen av emfysem og a1-antitrypsin-mangel. I et dyreforsøk ble en modell av lungeemfysem reprodusert ved å introdusere ekstrakter av proteolytiske enzymer fra planter i lungene.

Primær diffus lungeemfysem

Genetisk alfa1-antitrypsinmangel

A1-antitrypsin er den viktigste hemmeren av serinproteaser, som inkluderer trypsin, chymotrypsin, nøytrofil elastase, vevskallikrein, faktor X og plasminogen. Genet for a1-antitrypsin er lokalisert på den lange armen til kromosom 14 og kalles PI (proteinaseinhibitor)-genet. PI-genet uttrykkes i to typer celler – makrofager og hepatocytter.

Den høyeste konsentrasjonen av alfa1-antitrypsin finnes i blodserum, og omtrent 10 % av serumnivået bestemmes på overflaten av epitelcellene i luftveiene.

For tiden er 75 alleler av PI-genet kjent. De er delt inn i fire grupper:

• normal - med et fysiologisk nivå av konsentrasjon av a1-antitrypsin i blodserumet;
• mangelfull - konsentrasjonsnivået av trypsinhemmer synker til 65 % av normen;
• "null" -a1-antitrypsin påvises ikke i blodserumet;
• I serum er innholdet av alfa1-antitrypsin normalt, men aktiviteten i forhold til elastase er redusert.

PI-alleler er også underinndelt avhengig av den elektroforetiske mobiliteten til glykoproteinet a1-antitrypsin:

• alternativ "A" - plassert nærmere anoden;
• "variant" - katode;
• Alternativ «M» er det vanligste.

Hoveddelen av genbassenget (over 95 %) består av tre undertyper av det normale allelet «M» - M1, M2, M3.

Menneskelig patologi forårsaket av PI-genet forekommer i mangel- og null-alleler. De viktigste kliniske manifestasjonene av a1-antitrypsin-mangel er lungeemfysem og juvenil levercirrose.

Hos en frisk person utskiller nøytrofiler og alveolære makrofager i lungene proteolytiske enzymer (primært elastase) i mengder som er tilstrekkelige til å utvikle emfysem, men dette forhindres av alfa1-antitrypsin, som er tilstede i blodet, bronkiale sekresjoner og andre vevsstrukturer.

Ved genetisk bestemt alfa1-antitrypsin-mangel, samt mangel forårsaket av røyking, aggressive etiologiske faktorer og yrkesrisiko, skjer det et skifte i proteolyse-/alfa1-antitrypsin-systemet mot proteolyse, noe som forårsaker skade på alveolveggene og utvikling av lungeemfysem.

Effektene av tobakksrøyk

Røyking forårsaker en ubalanse i oksidant-/antioksidantsystemet med en overvekt av oksidanter, noe som har en skadelig effekt på alveolveggene og bidrar til utvikling av lungeemfysem.

Det er fortsatt uklart hvorfor røyking forårsaker emfysem hos bare 10–15 % av røykere. I tillegg til alfa1-antitrypsinmangel spiller ukjente faktorer (muligens genetiske) sannsynligvis en rolle i å predisponere røykere for emfysem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Virkningen av aggressive miljøfaktorer

«Emfysem er til en viss grad en miljøbetinget sykdom» (AG Chuchalin, 1998). Aggressive faktorer i det forurensede ytre miljøet (forurensninger) forårsaker skade ikke bare på luftveiene, men også på alveolveggene, noe som bidrar til utviklingen av lungeemfysem. Blant forurensningene er svovel og nitrogendioksider av største betydning; deres viktigste generatorer er varmekraftverk og transport. I tillegg spiller svart røyk og ozon en viktig rolle i utviklingen av lungeemfysem. Økte ozonkonsentrasjoner er forbundet med bruk av freon i hverdagen (kjøleskap, husholdningsaerosoler, parfymer, aerosoldoseringsformer). I varmt vær skjer en fotokjemisk reaksjon av nitrogendioksid (et produkt fra forbrenning av transportdrivstoff) med ultrafiolett stråling i atmosfæren, ozon dannes, noe som forårsaker utvikling av betennelse i øvre luftveier.

Mekanismen for utvikling av lungeemfysem under påvirkning av langvarig eksponering for atmosfæriske forurensninger er som følger:

• direkte skadelig effekt på alveolmembranene;
• aktivering av proteolytisk og oksidativ aktivitet i det bronkopulmonale systemet, noe som forårsaker ødeleggelse av det elastiske rammeverket i lungealveolene;
• økt produksjon av mediatorer av inflammatoriske reaksjoner - leukotriener og skadelige cytokiner.

Yrkesfarer, forekomst av vedvarende eller tilbakevendende bronkopulmonal infeksjon

Hos eldre, hvor lungeemfysem oppdages spesielt ofte, har den samtidige påvirkningen av flere etiologiske faktorer over mange leveår vanligvis en effekt. I noen tilfeller spiller mekanisk strekking av lungene en viss rolle (hos brassbandmusikere, glassblåsere).

Patogenese

De viktigste generelle mekanismene for utvikling av lungeemfysem er:

• forstyrrelse av det normale forholdet mellom protease/alfa1-antitrypsin og oksidanter/antioksidanter i retning av en overvekt av proteolytiske enzymer og oksidanter som skader alveoleveggen;
• forstyrrelse av syntese og funksjon av overflateaktive stoffer;
• fibroblastdysfunksjon (i henhold til hypotesen til Times et al., 1997).

Fibroblaster spiller en viktig rolle i prosessen med reparasjon av lungevev. Det er kjent at strukturering og restrukturering av lungevev utføres av interstitiet og dets to hovedkomponenter - fibroblaster og ekstracellulær matriks. Ekstracellulær matriks syntetiseres av fibroblaster, den forbinder bronkier, kar, nerver og alveoler til en enkelt funksjonell blokk. På denne måten er lungevev strukturert. Fibroblaster samhandler med immunsystemceller og ekstracellulær matriks ved å syntetisere cytokiner.

Hovedkomponentene i den ekstracellulære matriksen er kollagen og elastin. Den første og tredje typen kollagen stabiliserer det interstitielle vevet, den fjerde typen kollagen er en del av basalmembranen. Elastin gir lungevevets elastiske egenskaper. Forbindelsen mellom forskjellige molekyler i den ekstracellulære matriksen tilveiebringes av proteoglykaner. Den strukturelle forbindelsen mellom kollagen og elastin tilveiebringes av proteoglykanene dekorin og dermatansulfat; forbindelsen mellom den fjerde typen kollagen og laminin i basalmembranen tilveiebringes av proteoglykanen heparansulfat.

Proteoglykaner påvirker den funksjonelle aktiviteten til reseptorer på celleoverflaten og deltar i prosessene for reparasjon av lungevev.

Den tidlige fasen av reparasjon av lungevev er assosiert med fibroblastproliferasjon. Nøytrofiler migrerer deretter til det skadede lungevevstedet, hvor de aktivt deltar i depolymeriseringen av ekstracellulære matriksmolekyler. Disse prosessene reguleres av forskjellige cytokiner produsert av alveolære makrofager, nøytrofiler, lymfocytter, epitelceller og fibroblaster. Cytokiner er involvert i den reparative prosessen - blodplatevekstfaktorer, granulocytt-/makrofagkolonistimulerende faktor. Et cytokindepot dannes i den ekstracellulære matriksen og regulerer den proliferative aktiviteten til fibroblaster.

Dermed spiller forstyrrelsen av fibroblastfunksjonen og tilstrekkelige prosesser for reparasjon av skadet lungevev en viktig rolle i utviklingen av lungeemfysem.

De viktigste patofysiologiske konsekvensene av emfysem er:

• kollaps av små ikke-bruskbronkier under utånding og utvikling av obstruktive lungeventilasjonsforstyrrelser;
• progressiv reduksjon i lungens fungerende overflate, noe som fører til en reduksjon i alveolar-kapillære membraner, en kraftig reduksjon i oksygendiffusjon og utvikling av respirasjonssvikt;
• reduksjon av lungenes kapillærnettverk, noe som fører til utvikling av pulmonal hypertensjon.

Patomorfologi

Lungeemfysem er preget av utvidelse av alveolene, luftveiene, en generell økning i luftigheten i lungevevet, degenerasjon av de elastiske fibrene i alveolveggene og ødelegging av kapillærene.

Den anatomiske klassifiseringen av lungeemfysem er basert på graden av involvering av acinus i den patologiske prosessen. Følgende anatomiske varianter skilles ut:

• proksimalt acinært emfysem;
• panacinært emfysem;
• distalt emfysem;
• uregelmessig emfysem.

Den proksimale acinære formen kjennetegnes av at respiratoriske bronkioler, som er den proksimale delen av acinus, er unormalt forstørret og skadet. Det finnes to former for proksimal acinær emfysem: sentrilobulært emfysem og emfysem hos gruvearbeidere. Ved den sentrilobulære formen av proksimal acinær emfysem endres respiratoriske bronkioler proksimalt til acinus. Dette skaper effekten av en sentral plassering i lungelappen. Det distale lungevevet endres ikke.

Gruvearbeidernes pneumokoniose er karakterisert av en kombinasjon av interstitiell lungefibrose og fokale områder med emfysem.

Panacinært (diffust, generalisert, alveolært) emfysem er preget av involvering av hele acinus i prosessen.

Distalt acinært emfysem er karakterisert ved involvering av hovedsakelig alveolære kanaler i den patologiske prosessen.

Den uregelmessige formen for emfysem er karakterisert ved en rekke forstørrelser av acini og deres ødeleggelse, og er kombinert med en uttalt arrdannelse i lungevevet. Dette forårsaker den uregelmessige naturen til emfysemet.

En spesiell form for emfysem er bulløs. En bulla er et emfysematøst område i lungen med en diameter på mer enn 1 cm.

Primært emfysem inkluderer til en viss grad involusjonelt (senilt) emfysem i lungene. Det er karakterisert ved utvidelse av alveolene og luftveiene uten reduksjon av lungenes vaskulære system. Disse endringene regnes som en manifestasjon av involusjon, aldring.

Ved involusjonelt lungeemfysem er det ingen signifikante forstyrrelser i bronkial patens; hypoksemi og hyperkapni utvikler seg ikke.

Sekundært lungeemfysem

Sekundært lungeemfysem kan være fokalt eller diffust. Følgende former for fokalt emfysem skilles ut: periskar (perifokal), infantil (lobar), paraseptal (intermediær) og ensidig emfysem i lungen eller lappen.

Perikardemfysem i lungene - oppstår rundt fokus på tidligere lungebetennelse, tuberkulose, sarkoidose. Regional bronkitt spiller hovedrollen i utviklingen av fokalt lungeemfysem. Perikardemfysem i lungene er vanligvis lokalisert i området rundt lungens apex.

Infantilt lobært emfysem er en emfysematøs forandring i én lungelapp hos små barn, vanligvis på grunn av atelektase i andre lungelapper. Den øvre lungelappen i venstre lungelapp og den midtre lungelappen i høyre lungelapp er oftest rammet. Infantilt lobært emfysem manifesterer seg som alvorlig dyspné.

McLeod syndrom (ensidig emfysem) - utvikler seg vanligvis etter ensidig bronkiolitt eller bronkitt som ble lidd i barndommen.

Paraseptalt emfysem er et fokus av emfymatisk endret lungevev ved siden av et komprimert bindevevsseptum eller pleura. Det utvikler seg vanligvis som et resultat av fokal bronkitt eller bronkiolitt. Klinisk manifesterer det seg ved dannelse av bullae og spontan pneumothorax.

Av mye større betydning er sekundært diffust lungeemfysem. Hovedårsaken til utviklingen er kronisk bronkitt.

Det er kjent at innsnevring av små bronkier og økning i bronkial motstand forekommer både under innånding og utånding. I tillegg, under utånding, skaper positivt intrathorakalt trykk ytterligere kompresjon av de allerede dårlig passable bronkiene og forårsaker en forsinkelse av inspirert luft i alveolene og en økning i trykket i dem, noe som naturlig nok fører til gradvis utvikling av lungeemfysem. Spredningen av den inflammatoriske prosessen fra små bronkier til respiratoriske bronkioler og alveoler er også av betydelig betydning.

Lokal obstruksjon av små bronkier fører til overstrekking av små områder av lungevev og dannelse av tynnveggede hulrom - bullae, lokalisert subpleuralt. Ved flere bullae komprimeres lungevev, noe som ytterligere forverrer sekundære obstruktive gassutvekslingsforstyrrelser. Ruptur av en bulla fører til spontan pneumothorax.

Ved sekundært diffust emfysem reduseres lungenes kapillærnettverk, og prekapillær pulmonal hypertensjon utvikles. Pulmonal hypertensjon fremmer igjen fibrose av fungerende små arterier.