Singulair

I følge kliniske studier hemmer Singulair bronkospasme etter inhalasjon i en dose på 5 mg. Montelukast er ved oral administrering en aktiv forbindelse som binder seg til CysLT1 -reseptorer med høy selektivitet og affinitet.

Indikasjoner Singularitet

Som tilleggsbehandling ved bronkial astma hos pasienter med vedvarende mild til moderat astma utilstrekkelig kontrollert av inhalerte kortikosteroider, samt ved utilstrekkelig klinisk kontroll av astma med korttidsvirkende β-adrenoreseptoragonister brukt ved behov. Hos pasienter med astma som tar Singulair®, lindrer dette legemidlet også symptomer på sesongmessig allergisk rhinitt.

Forebygging av astma, hvor den dominerende komponenten er anstrengelsesutløst bronkospasme.

Lindring av symptomer på sesongmessig og helårs allergisk rhinitt. Risikoen for nevropsykiatriske symptomer hos pasienter med allergisk rhinitt kan oppveie fordelene med Singulair®, derfor bør Singulair® brukes som standby-legemiddel hos pasienter med utilstrekkelig respons eller intoleranse på alternativ behandling.

Utgivelsesskjema

1 filmdrasjert tablett inneholder montelukastnatrium 10,4 mg (tilsvarer montelukast 10 mg);

• hjelpestoffer: hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat;
• Tablettskall: hydroksypropylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, titandioksid (E 171), rød jernoksid (E 172), gul jernoksid (E 172), karnaubavoks.

Filmdrasjerte tabletter.

Hovedfysisk-kjemiske egenskaper: beige, firkantede tabletter med avrundede kanter, filmdrasjerte, med presset påskrift SINGULAIR på den ene siden og MSD 117 på den andre.

Farmakodynamikk

Cysteinylleukotriener ( LTC4, LTD4, LTE4 ) er potente eikosanoider av betennelse utskilt av forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofiler. Disse viktige proastmatiske mediatorene binder seg til cysteinylleukotrienreseptorer (CysLT). Type 1 CysLT-reseptoren (CysLT1) finnes i menneskelige luftveier (inkludert glatte muskelceller i luftveiene og makrofager i luftveiene) samt andre pro-inflammatoriske celler (inkludert eosinofiler og visse myeloide stamceller). Tilstedeværelsen av CysLT-reseptorer korrelerer med patofysiologien til astma og allergisk rhinitt. Ved astma inkluderer leukotrien-medierte effekter bronkokonstriksjon, slimsekresjon, vaskulær permeabilitet og eosinofili. Ved allergisk rhinitt utskilles CysLT-protein fra neseslimhinnen etter eksponering for allergen ved utvikling av både tidlige og sene type reaksjoner, og dette er ledsaget av symptomer på allergisk rhinitt. Ifølge studier resulterte intranasal administrering av CysLT i økt neseluftveismotstand og økte symptomer på nesetetthet.

Montelukast er ved oral administrering en aktiv forbindelse som binder seg til CysLT1-reseptorer med høy selektivitet og affinitet. I følge kliniske studier hemmer montelukast bronkospasme etter inhalasjon av LTD4 i en dose på 5 mg. Bronkodilatasjon ble observert innen 2 timer etter oral administrering; denne effekten var additiv til bronkodilatasjon indusert av β-agonister. Behandling med montelukast hemmet både den tidlige og sene fasen av bronkokonstriksjon indusert av antigen stimulering. Montelukast sammenlignet med placebo reduserte perifert blod eosinofiltall hos voksne pasienter og barn. I en separat studie reduserte inntak av montelukast signifikant antall eosinofiler i luftveiene (målt ved sputum) og perifert blod og forbedret klinisk kontroll av astma.

I studier som involverte voksne, viste montelukast i en dose på 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikante forbedringer i morgen PEF1 (endring fra baseline med henholdsvis 10,4 % og 2,7 %), morgen topp ekspiratorisk strømningshastighet (PEFR) (endring fra baseline med 24,5 l/min og 3,3 l/min, og en signifikant reduksjon i total bruk av β-agonist (endring fra baseline henholdsvis -26,1 % og -4,6 %). Forbedring i pasientrapporterte målinger av astmasymptomer på dagtid og natt var signifikant bedre enn for placebo.

Studier som involverte voksne har vist evnen til montelukast å komplementere den kliniske effekten av inhalerte kortikosteroider (endring (i %) i startfrekvensen for inhalert beklometason pluss montelukast sammenlignet med beklometason, henholdsvis for PEF1 : 5,43 % og 1,04 %; bruk av β -agonister: -8,70 % og 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 μg to ganger daglig, spacer-enhet), viste montelukast en raskere initial respons, selv om beklometason resulterte i en mer uttalt gjennomsnittlig terapeutisk effekt over den 12-ukers studien (% endring i initial rate for OFV1 : 7,49 % og 13,3 %; β-agonistbruk: -28,28 % og -43,89 %). Sammenlignet med beklometason, oppnådde imidlertid flere pasienter behandlet med montelukast en lignende klinisk respons (dvs. 50 % av pasientene behandlet med beklometason oppnådde en forbedring i EFV1 på ca. 11 % eller mer fra baseline, mens 42 % av pasientene behandlet med montelukast oppnådde samme svar).

En klinisk studie ble utført for å evaluere montelukast som et middel for symptomatisk behandling av sesongmessig allergisk rhinitt hos pasienter over 15 år med astma og samtidig sesongmessig allergisk rhinitt. I denne studien ble det vist at montelukast-tabletter ved administrering i en dose på 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo viste en statistisk signifikant forbedring i gjennomsnittlig daglig rhinittsymptomscore. Gjennomsnittlig daglig rhinittsymptompoengsum er gjennomsnittet av nesesymptomer vurdert i løpet av dagen (gjennomsnittlig nesetetthet, rhinoré, nysing, nesekløe) og om natten (gjennomsnittlig nesetetthet ved oppvåkning, søvnvansker og frekvens av nattlige oppvåkninger). Sammenlignet med bruk av placebo ble det oppnådd signifikant bedre resultater i den generelle evalueringen av behandling av allergisk rhinitt av pasienter og leger. Å vurdere effekten av denne behandlingen ved astma var ikke hovedmålet med denne studien.

I en 8-ukers studie som involverte barn i alderen 6 til 14 år, forbedret montelukast i en dose på 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant respirasjonsfunksjonen (endring fra baseline SPF1 : 8,71 % vs. 4,16 %, endring i PSV morgen: 27,9 L /min vs. 17,8 L/min) og reduserte frekvensen av β-agonistbruk etter behov (endring fra baseline på -11,7 % vs. +8,2 %).

En signifikant reduksjon i treningsassosiert bronkospasme (EAB) ble påvist i løpet av den 12-ukers studien hos voksne (maksimal reduksjon i EFV1 22,33 % for montelukast versus 32,40 % for placebo, tid til restitusjon innen 5 % av initial EFV1 44,22 minutter (mot 60,64 minutter) min). Denne effekten ble observert over den 12 uker lange studieperioden. En reduksjon i BFN ble også påvist under en kort studie som involverte barn i alderen 6 til 14 år (maksimal reduksjon i OFV1 18,27 % vs. 26,11 %; tid til restitusjon innen 5). % av initial OFV1 17,76 min vs. 27,98 min).

Hos aspirinsensitive pasienter som får nåværende behandling med inhalerte og/eller orale kortikosteroider, resulterte behandling med montelukast sammenlignet med placebo i en signifikant forbedring i astmakontroll (endring i initial PEF1 er 8,55 % vs -1,74 % og endring i reduksjon i total β- agonistbruk -27,78 % vs 2,09 %).

Farmakokinetikk

Montelukast absorberes raskt etter oral administrering. Etter administrering av 10 mg filmdrasjerte tabletter til voksne på tom mage, ble gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon ( Cmax ) i plasma nådd etter 3 timer ( Tmax ). Gjennomsnittlig biotilgjengelighet under oral administrering er 64 %. Inntak av vanlig mat påvirket ikke biotilgjengeligheten og Cmax under oral administrering. Sikkerhet og effekt er bekreftet i kliniske studier med 10 mg filmdrasjerte tabletter uavhengig av måltidstid.

For tyggetabletter på 5 mg ble Cmax hos voksne nådd 2 timer etter inntak på tom mage. Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet er 73 % og synker til 63 % når det tas sammen med et standardmåltid.

Fordeling

Mer enn 99 % av montelukast bindes til plasmaproteiner. Distribusjonsvolumet av montelukast i stasjonær fase er i gjennomsnitt 8 til 11 liter. I rottestudier med radioaktivt merket montelukast var passasjen over blod-hjerne-barrieren minimal. I tillegg var konsentrasjoner av radioisotop-merket materiale i alt annet vev 24 timer etter doseadministrasjon også minimale.

Metabolisme

Montelukast metaboliseres aktivt. I studier med terapeutiske doser ble ikke steady-state plasmakonsentrasjoner av montelukastmetabolitter bestemt hos voksne og spedbarn.

Cytokrom P450 2C8 er det viktigste enzymet i metabolismen av montelukast. I tillegg spiller cytokromer CYP 3A4 og 2C9 en mindre rolle i metabolismen av montelukast, selv om itrakonazol (CYP WA4-hemmer) ikke endret de farmakokinetiske parameterne til montelukast hos friske frivillige som fikk 10 mg montelukast. I følge resultatene fra in vitro-studier med humane levermikrosomer, hemmer ikke terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast cytokromer P450 ZA4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 og 2D6. Metabolitters deltakelse i den terapeutiske virkningen av montelukast er minimal.

Uttak

Plasmaclearance av montelukast hos friske voksne frivillige er i gjennomsnitt 45 ml/min. Etter oral administrering av isotopmerket montelukast utskilles 86 % med feces innen 5 dager og mindre enn 0,2 % med urin. Sammen med den orale biotilgjengeligheten av montelukast indikerer dette at montelukast og dets metabolitter nesten fullstendig utskilles med galle.

Farmakokinetikk hos ulike pasientgrupper

Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Studier med pasienter med nedsatt nyrefunksjon har ikke blitt utført. Siden montelukast og dets metabolitter utskilles med galle, anses dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ikke nødvendig. Det er ingen data på farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon (mer enn 9 poeng på Child-Pugh-skalaen).

Ved inntak av høye doser montelukast (20 og 60 ganger dosen anbefalt for voksne), ble det observert en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten observeres ikke når du tar den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig.

Dosering og administrasjon

Dosen for pasienter (15 år og eldre) med astma eller med astma og samtidig sesongmessig allergisk rhinitt er 10 mg (1 tablett) per dag, om kvelden. For å lindre symptomer på allergisk rhinitt, justeres administreringstidspunktet individuelt.

Generelle anbefalinger. Den terapeutiske effekten av legemidlet Singulair® på astmakontrollparametere inntreffer innen 1 dag. Legemidlet kan brukes uavhengig av måltider. Pasienter bør rådes til å fortsette å ta stoffet Singulair® selv om astmakontroll er oppnådd, så vel som i perioder med astmaforverring. Singulair bør ikke brukes samtidig med legemidler som inneholder det aktive stoffet montelukast.

Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter, med nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Ingen data er tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Doseringen for menn og kvinner er den samme.

Bruk av medisinen Singulair® avhengig av annen astmabehandling.

Singulair®-medisin kan legges til et eksisterende astmabehandlingsregime.

Inhalerte kortikosteroider: Sing ulair® kan brukes som tilleggsbehandling hos pasienter der inhalerte kortikosteroider sammen med korttidsvirkende β-agonister, brukt etter behov, ikke gir tilfredsstillende klinisk kontroll av sykdommen.

Singulair®-medisin bør ikke drastisk erstatte inhalerte kortikosteroider (se avsnittet "Administrasjonsdetaljer").

Barn : Brukes til barn fra 15 år. Barn under 15 år bør bruke legemidlet i form av tyggetabletter.

Kontra

Overfølsomhet overfor komponentene i legemidlet. Barn under 15 år (for 10 mg dose).

Bivirkninger Singularitet

Montelukast har blitt evaluert i kliniske studier:

• 10 mg filmdrasjerte tabletter - hos ca. 4000 pasienter med astma i alderen 15 år og eldre;
• 10 mg filmdrasjerte tabletter - hos ca. 400 pasienter med astma og sesongmessig allergisk rhinitt i alderen 15 år og eldre;
• 5 mg tyggetabletter - hos ca. 1750 astmapasienter i alderen 6 til 14 år.

I kliniske studier ble følgende bivirkninger rapportert hyppig (≥ 1/100 til < 1/10) hos pasienter behandlet med montelukast og med høyere frekvens enn hos pasienter behandlet med placebo.

Tabell 1

Klasser av organsystemer	Voksne pasienter og Barn fra 15 år (to 12-ukers studier; n=795)
Nervesystemet	Hodepine
Forstyrrelser i mage-tarmkanalen (GIT).	Magesmerter

Under kliniske studier endret ikke sikkerhetsprofilen seg under langvarig behandling av et lite antall voksne pasienter i 2 år og barn i alderen 6 til 14 år i 12 måneder.

Periode etter markedsføring

Bivirkninger rapportert i perioden etter markedsføring er oppført i henhold til organsystemklasser og ved bruk av spesifikke termer i tabell 2. Frekvensen er fastsatt i henhold til data fra relevante kliniske studier.

Tabell 2

Klasse av organsystemer	Bivirkninger	Frekvens*
Infeksjoner og angrep	Øvre luftveisinfeksjoner †	Veldig ofte
Forstyrrelser i blodet og lymfesystemet	Tendens til å øke blødningen.	Sjelden
	Trombocytopeni	Sjeldent
Immunforsvar	Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaksi	Sjelden
	Eosinofil infiltrasjon av leveren	Sjeldent
På den mentale siden	Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt, søvnløshet, somnambulisme, angst, agitasjon inkludert aggressiv oppførsel eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, skjelving § )	Sjelden
	Oppmerksomhetssvikt, hukommelsessvikt, tics.	Sjelden
	Hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og -adferd (suicidalitet), tvangslidelser, dysfemi	Sjeldent
Nervesystemet	Svimmelhet, døsighet, parestesi/hypoestesi, anfall	Sjelden
På hjertesiden	Hjertebank	Sjelden
Luftveier, bryst og mediastinumorganer.	Neseblod	Sjelden
	Churg-Stross syndrom (se avsnittet "Administrasjonsdetaljer"), pulmonal eosinofili	Sjeldent
Gastrointestinale lidelser	Diaré ‡, kvalme ‡, oppkast ‡	Ofte
	Munntørrhet, dyspepsi.	Sjelden
Lever og gallesystemet	Økning i serumtransaminaser (ALT, AST)	Ofte
	Hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og blandet leversykdom)	Sjeldent
Hud og subkutant vev	Utslett ‡	Ofte
	Hematom, elveblest, kløe.	Sjelden
	Angioødem	Sjelden
	Nodulært erytem, ​​erythema multiforme	Sjeldent
Muskel- og bindevevslidelser	Artralgi, myalgi, inkludert muskelkramper	Sjelden
Nyre- og urinveislidelser	Enuresis hos barn	Sjelden
Generelle lidelser og bivirkninger forårsaket av å ta stoffet	Pyreksi ‡	Ofte
	Asteni/tretthet, ubehag, ødem	Sjelden
*Frekvens er definert i henhold til frekvensen av rapporter i databasen for kliniske studier: svært hyppig (≥ 1/10), hyppig (≥ 1/100 til < 1/10), sjeldne (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000). † Denne bivirkningen ble rapportert med en frekvens på "svært vanlig" hos pasienter som brukte montelukast og hos pasienter som fikk placebo under kliniske studier. ‡ Denne bivirkningen ble rapportert med en frekvens på "ofte" hos pasienter som brukte montelukast, så vel som hos pasienter som fikk placebo under kliniske studier. § Sjelden.

Overdose

Ingen spesifikk informasjon om behandling av overdose med Singulair® er tilgjengelig. I kroniske astmastudier ble montelukast administrert i doser på opptil 200 mg/dag til voksne pasienter i 22 uker, og i korttidsstudier - opptil 900 mg/dag i omtrent en uke, uten klinisk signifikante bivirkninger.

Akutt overdose med Singulair® er rapportert etter markedsføring og i kliniske studier. De inkluderte administrering av legemidlet til voksne og barn i doser over 1000 mg (omtrent 61 mg/kg hos et 42 måneder gammelt barn). De innhentede kliniske data og laboratoriedata var i samsvar med sikkerhetsprofilen hos pasienter og barn. I de fleste tilfeller av overdose ble ingen bivirkninger rapportert. De hyppigst observerte bivirkningene stemte overens med sikkerhetsprofilen til Singulair® legemiddel og inkluderte: magesmerter, somnolens, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

Det er ukjent om montelukast skilles ut ved peritonealdialyse eller hemodialyse.

Interaksjoner med andre legemidler

Singulair kan administreres sammen med andre medisiner som vanligvis brukes til profylakse eller langtidsbehandling av astma. I en legemiddelinteraksjonsstudie hadde den anbefalte kliniske dosen av montelukast ingen viktig klinisk effekt på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin.

Hos pasienter som samtidig tok fenobarbital, ble arealet under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) for montelukast redusert med omtrent 40 %. Siden montelukast metaboliseres av CYP ZA4, 2C8 og 2C9, bør det utvises forsiktighet, spesielt hos barn, hvis montelukast administreres samtidig med CYP ZA4, 2C8 og 2C9 induktorer, f.eks. Fenytoin, fenobarbital og rifampicin.

In vitro -studier har vist at montelukast er en sterk hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og rosiglitazon (et markørsubstrat; metabolisert av CYP 2C8) viste imidlertid at montelukast ikke er en CYP 2C8- hemmer in vivo. Montelukast påvirker således ikke metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f.eks. Paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid) signifikant.

I in vitro -studier ble montelukast funnet å være et substrat for CYP 2C8 og i mindre grad 2C9 og 3A4. I en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og gemfibrozil (en CYP 2C8- og 2C9-hemmer), økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen av montelukast 4,4 ganger. Ved samtidig bruk med gemfibrozil eller andre CYP 2C8-hemmere er dosejustering av montelukast ikke nødvendig, men legen bør ta hensyn til økt risiko for bivirkninger.

I følge resultatene fra in vitro -studier forventes det ikke å forekomme klinisk viktige interaksjoner med mindre potente CYP 2C8-hemmere (f.eks. Trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast og itrakonazol, en sterk CYP 3A4-hemmer, førte ikke til en signifikant økning i systemisk eksponering av montelukast.

Lagringsforhold

Oppbevares i originalpakningen ved en temperatur som ikke overstiger 30 °C.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Spesielle instruksjoner

Pasienter bør advares om at Singulair® til oral bruk aldri brukes til behandling av akutte astmaanfall, og at de alltid bør ha med seg passende akuttmedisin. Korttidsvirkende inhalerte β-agonister bør brukes ved et akutt angrep. Pasienter bør konsultere legen sin så snart som mulig dersom de trenger mer korttidsvirkende β-agonist enn vanlig.

Behandling med inhalerte eller orale kortikosteroider bør ikke brått erstatte montelukast.

Det er ingen holdepunkter for at dosen av orale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig bruk av montelukast.

Nevropsykiatriske reaksjoner som atferdsendringer, depresjon og suicidalitet er rapportert hos pasienter i alle aldre som tar montelukast (se avsnittet Bivirkninger). Manifestasjoner kan være alvorlige og kan vedvare hvis behandlingen ikke avbrytes. Bruk av montelukast bør derfor avbrytes hvis det oppstår nevropsykiatriske symptomer. Pasienter og/eller omsorgspersoner bør være oppmerksomme på nevropsykiatriske reaksjoner og rapportere til legen dersom det oppstår atferdsendringer.

I isolerte tilfeller kan pasienter som får anti-astmatiske midler, inkludert montelukast, ha systemisk eosinofili, noen ganger sammen med kliniske manifestasjoner av vaskulitt, det såkalte Churg-Stross-syndromet, behandlet med systemisk kortikosteroidbehandling. Slike tilfeller har vanligvis (men ikke alltid) vært assosiert med dosereduksjon eller seponering av kortikosteroidmidlet. Muligheten for at leukotrienreseptorantagonister kan være assosiert med forekomsten av Churg Stross syndrom kan ikke tilbakevises eller bekreftes. Klinikere bør være oppmerksomme på muligheten for at pasienter kan oppleve eosinofili, vaskulittisk utslett, forverrede lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller nevropati. Pasienter som utvikler slike symptomer bør revurderes og behandlingsregimet vurderes.

Behandling med montelukast forhindrer pasienter med aspirinavhengig astma fra å bruke aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

Pasienter med sjeldne arvelige tilstander som galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet.

Legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, noe som betyr at det er praktisk talt fritt for natrium.

Bruk under graviditet eller amming.

Graviditet. Dyrestudier viser ingen skadelige effekter på graviditet eller embryonal/fosterutvikling.

Tilgjengelige data fra publiserte prospektive og retrospektive kohortstudier av bruk av montelukast hos gravide kvinner som evaluerer for betydelige medfødte misdannelser hos barn har ikke etablert en risiko forbundet med bruk av legemidlet. De tilgjengelige studiene har metodiske begrensninger, inkludert små utvalgsstørrelser, i noen tilfeller retrospektiv datainnsamling og inkompatible sammenligningsgrupper.

Singulair bør kun brukes under graviditet hvis det er klart nødvendig.

Amming. Studier på rotter har vist at montelukast går over i melk. Det er ikke kjent om montelukast skilles ut med morsmelk hos kvinner.

Singulair kan kun brukes under amming hvis det anses som ubetinget nødvendig.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten ved kjøring av motortransport eller andre mekanismer.

Montelukast forventes ikke å påvirke pasientens evne til å kjøre motorkjøretøy eller andre mekanismer. Svært sjelden har imidlertid tretthet eller svimmelhet blitt rapportert.

Holdbarhet

3 år.

Ikke bruk legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på pakken.