Ribomustine

Bendamustinhydroklorid er et alkylerende kreftmedisin med bifunksjonell alkylerende aktivitet.

Indikasjoner Ribomustin

• Førstelinjeterapi for kronisk lymfocytisk leukemi (Binet stadium B og C) når kombinasjonsbehandling med fludarabin er upassende.
• Monoterapi for indolent ikke-Hodgkin-lymfom for sykdomsprogresjon i løpet av eller 6 måneder etter rituximab eller rituximab-holdig terapi. Først-linjeterapi i kombinasjon med prednison for multippel myelom (du har å være i stand til å ha en stadium som er i stand til å ha en stadium III) i pasienter over 65 år. Thalidomide eller Bortezomib.

Utgivelsesskjema

1 hetteglass inneholder 25 mg eller 100 mg bendamustinhydroklorid;

Hjelpende: Mannitol (E 421).

Pulver for tilberedning av konsentrat for fremstilling av løsning for infusjon.

Hovedfysisk-kjemiske egenskaper: Hvitt pulver av mikrokrystallinsk farge.

Farmakodynamikk

Den antineoplastiske og cytotoksiske effekten av bendamustinhydroklorid skyldes hovedsakelig dannelsen av tverrbindinger av enkelt- og dobbeltstrengede DNA-molekyler på grunn av alkylering. Som et resultat er matriksfunksjonen til DNA og dens syntese svekket.

Den antineoplastiske effekten av bendamustinhydroklorid er bekreftet i mange in vitro-studier på forskjellige tumorcellelinjer (brystkreft, ikke-småcelle- og småcellet lungekreft, eggstokkreft og forskjellige typer leukemi) og in vivo på forskjellige eksperimentelle modeller av kjertel tumorer, sarcoma, lymf, leuk.

Aktivitetsprofilen til bendamustinhydroklorid var tydelig i humane tumorceller og skilte seg fra den for andre alkyleringsmidler.

Bendamustinhydroklorid viser ingen eller bare mildt kryssresistens i humane tumorcellelinjer med forskjellige resistensmekanismer, noe som i det minste delvis skyldes interaksjoner med DNA som varer lenger sammenlignet med andre alkyleringsmidler. I tillegg har kliniske studier funnet at det ikke er noen fullstendig kryssresistens mellom bendamustin og antracykliner eller alkyleringsmidler eller rituximab. Imidlertid et lite antall PA

Farmakokinetikk

Distribusjon

Halveringstiden i fase 1 (T 1/2) etter intravenøs 30-minutters infusjon av bendamustin i en dose på 120 mg/m 2 kroppsoverflate var 28,2 minutter. Etter intravenøs infusjon av stoffet i 30 minutter, var det sentrale distribusjonsvolumet 19,3 L. Etter bolusadministrasjon av medikamentet ved likevekt, var distribusjonsvolumet 15,8-20,5 L.

Mer enn 95% av det aktive stoffet binder seg til blodplasmaproteiner (hovedsakelig albumin).

Metabolisme

Bendamustinhydroklorid metaboliseres hovedsakelig i leveren. Hovedveien for utskillelse av bendamustinhydroklorid fra kroppen er dens hydrolyse for å danne monohydroksy- og dihydroxybendamustin.cytochrome P450 isoenzyme i cy-liver-gaugen og den lyveren. Betydelige veier for bendamustinmetabolisme inkluderer binding til glutation. In vitro hemmer ikke bendamustin CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP ZA4.

Utskillelse

Gjennomsnittlig total klaring etter en 30-minutters infusjon av medikamentet til 12 personer i en dose på 120 mg/m 2 var 639,4 ml/min. Cirka 20% av den administrerte dosen ble utskilt med urin i løpet av 24 timer.

Urinalt utskilt uendret bendamustin og dens metabolitter er fordelt i synkende rekkefølge som følger: monohydroxybendamustine & gt; Bendamustine & gt; dihydroxybendamustine & gt; oksidert metabolitt & gt; N-desmetylbendamustin.

Polare metabolitter skilles hovedsakelig ut med galle.

Farmakokinetikk i leverdysfunksjon

Hos pasienter med 30-70% tumor/metastatisk organinvolvering og en liten reduksjon i leverfunksjon (serum bilirubin & lt; 1,2 mg/dL) sammenlignet med pasienter med normal lever- og nyrefunksjon, ble ingen signifikante forskjeller i verdiene (bendamustin maksimalt plasmakonsentrasjon (C MAH), en tid for å nå maksimal blodblod blod blodblod blod blodblod blodblod (a maks. Beta-fase halveringstid (T 1/2β), distribusjonsvolum, klaring og utskillelse.

Farmakokinetikk i nyrefunksjon

Hos pasienter med kreatininclearance & GT; 10 ml/min (inkludert pasienter ved dialyse) sammenlignet med pasienter med normal lever- og nyrefunksjon, var det ingen signifikante forskjeller i: i beta-fase (T 1/2β), distribusjonsvolum og utskillelse.

Eldre pasienter

Farmakokinetiske studier inkluderte pasienter opp til 84 år. BIC-faktor har ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til bendamustinhydroklorid.

Dosering og administrasjon

Designet for å bli administrert over 30-60 minutter.

Ribomustine brukes bare under tilsyn av en lege som er erfaren i antitumorterapi. Under behandling med stoffet skal instruksjonene for bruk av bruken strengt tatt følges.

Undertrykkelse av benmargsfunksjon er assosiert med økt hematologisk toksisitet av cellegift. Behandling med medikamentet skal ikke initieres hvis perifert blod leukocyttantall & lt; 3 × 109 / l og / eller blodplateantall & lt; 75 × 109 / l (se avsnitt "Kontraindikasjoner").

Monoterapi for kronisk lymfocytisk leukemi

Ribomustine administreres i en dose på 100 mg/m 2 på dagene 1 og 2 av kurset; Kurset gjentas hver fjerde uke.

Monoterapi av indolent ikke-Hodgkins lymfom ildfast mot rituximab.

Ribomustine administreres i en dose på 120 mg/m 2 på dagene 1 og 2 av kurset; Kurset gjentas hver tredje uke.

Multiple Myeloma

Ribomustin brukes i en dose på 120-150 mg/m 2 på 1. og 2. dag av kurset, med en dose på 60 mg/m 2 daglig fra 1. til den fjerde dagen av kurset med prednisolon intravenøst eller oralt; Kurset gjentas hver fjerde uke.

Behandling med medikamentet bør seponeres hvis det perifere blodleukocyttantallet & lt; 3 × 109 / l og / eller blodplateantall & lt; 75 × 109 / L. Behandling kan videreføres hvis leukocyttantallet stiger til & gt; 4 × 109 / L og blodplater og gt; 100 × 109 / l.

Reduksjon av leukocytter, nøytrofiler og blodplater, som regel, observeres som 14-20 dager, utvinning-etter 3-5 uker. Under terapi anbefales det å overvåke blodtelling (se avsnitt "Særegenheter ved bruk").

For ikke-hematologisk toksisitet, bør dosereduksjon være basert på forverring av de generelle toksisitetskriteriene i løpet av det foreløpige behandlingsforløpet. Det anbefales å redusere dosen med 50% på nivå 3 i de generelle toksisitetskriteriene, for å avvikle stoffet - på nivå 4 i de generelle toksisitetskriteriene.

Om nødvendig bør dosereduksjon utføres individuelt 1. og 2. dag for behandlingsforløpet.

Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Basert på farmakokinetiske data er ingen dosejustering nødvendig for pasienter med moderat redusert leverfunksjon (serum bilirubinnivå og LT; 1,2 mg/dL).

En 30% dosereduksjon anbefales for pasienter med moderat nedsatt lever (serum bilirubinnivå 1,2-3 mg/dL). Ingen data er tilgjengelige for bruk hos pasienter med alvorlig svekkelse av lever (serum bilirubinnivå og GT; 3 mg/dL) (se kontraindikasjoner).

Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Basert på farmakokinetiske data er ingen dosejustering nødvendig for pasienter med kreatininklarering og GT; 10 ml/min. Begrenset erfaring med bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Anbefalinger for utarbeidelse av løsning for infusjon.

Når du tilbereder løsningen, bør luftveisorganer, hud og slimhinner av medisinsk personell beskyttes (slitasjehansker og beskyttelsesklær). I tilfelle kontakt med hud og slimhinner er det nødvendig å vaske dem med såpe og vann, i tilfelle kontakt med øyne - skyll med fysiologisk saltoppløsning. Hvis det er mulig, anbefales det å bruke engangsbeskyttelsesutstyr med vanntett absorberende overflate. Gravide skal ikke fortynne cytostatikk.

For å fremstille løsningen blir innholdet i et hetteglass av ribomustin oppløst i vann for injeksjon som angitt nedenfor:

• I et hetteglass som inneholder 25 mg bendamustinhydroklorid, tilsett 10 ml vann for injeksjon, hvoretter hetteglasset ristes;
• Til et hetteglass som inneholder 100 mg bendamustinhydroklorid, tilsett 40 ml vann for injeksjon, hvoretter hetteglasset ristes.

Umiddelbart etter å ha oppnådd en klar løsning (vanligvis etter 5-10 minutter), fortynnes den totale dosen ribomustin med 0,9% natriumkloridløsning, og det endelige volumet av løsningen skal være omtrent 500 ml.

Ribomustin kan bare fortynnes med 0,9% natriumkloridoppløsning; Andre løsninger for injeksjon skal ikke brukes.

Asepsisreglene må observeres.

Barn

Ribomustin brukes ikke hos barn på grunn av mangelen på data om effektiviteten og sikkerheten til stoffet.

Kontra

Overfølsomhet for bendamustinhydroklorid og/eller mannitol; ammingsperiode; alvorlig leverinsuffisiens (bilirubinnivå og GT; 3,0 mg/dL); gulsott; Alvorlig benmargsundertrykkelse og markerte endringer i antall formelementer i blodet (reduksjon i antall leukocytter opp til & lt; 3 × 109 /l og /eller blodplater & lt; 75 × 109 /l); kirurgisk inngrep mindre enn 30 dager før behandling; infeksjoner, spesielt de som er ledsaget av leukopeni; Vaksinasjonsperiode mot gul feber

Bivirkninger Ribomustin

De vanligste bivirkningene med bendamustinhydroklorid er hematologiske bivirkninger (leukopeni, trombocytopeni), hudtoksisitet (allergiske reaksjoner), konstitusjonelle symptomer (feber) og gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast).

Clas /Syste-MA /Organisasjon av Meddra	Veldig ofte. ≥ 1/10	Ofte ≥ 1/100 til & lt; 1/10	Sjelden ≥ 1/1000 Til & lt; 1/100	Sjelden ≥ 1/10.000 til & lt; 1/1000	Veldig sjelden & lt; 1/10000	Frekvens ukjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data)
Infeksjoner og angrep	NOS-infeksjon. Inkludert opportunistiske infeksjoner (f.eks. Herpes zoster, cytomegalovirus, hepatitt B)	Pneumo-cystic Lungebetennelse	Sepsis	Primær atypisk lungebetennelse
En ny formasjon av dobro- Kvalitativ, ondartet	Tumor lysisyndrom	Myelodysplastisk syndrom, akutt myeloid leukemi
Blod og lymfesystem	Leukopenia nr*, trombocytopeni, lymfopeni	Blødning, anemi, Neutropeni	Pancytopenia	Nederlag Beinmarg	Hemolyse
Immunforsvar	NOS overfølsomhetsreaksjoner *	Anafylaktisk reaksjon, anafylaktoidreaksjon	Anafylaktisk sjokk
Nervesystem	Hodepine	Søvnløshet, Svimmelhet	Døsighet, Afonia	Smaksforstyrrelser, parestesi, perifer sensorisk nevropati, antikolinerg syndrom, nevrologiske lidelser, ataksi, encefalitt
På hjertesiden	Hjertefunksjonsforstyrrelser som hjertebank, angina pectoris, arytmier	Perikardial effusjon, hjerteinfarkt, hjertesvikt	Takykardi	Atrieflimmer
Vaskulær	Hypotensjon, hypertensjon.	Akutt sirkul- Vaskulær insuffisiens	Phlebitis
Åndedrettssystem, bryst- og mediastinale organer.	Pulmonal dysfunksjon	Pulmonal fibrose
Matrointestinale kanalforstyrrelser	Kvalme, blu- Shafting	Diaré, forstoppelse, stomatitt	Hemoragisk spiserør, gastrointestinal blødning.
Hud og subkutant vev	Alopecia, Hudforstyrrelser Nas.	Erytem, dermatitt, kløe, makulopapu-lesjonalt utslett, hyperhidrose	Stevens-Johnson syndrom, giftig epidermal nekrolyse, Medikamentreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (Dress Syndrome)*
Forstyrrelser av reproduktivsystemet og brystkjertlene	Amenoré	Infertilitet
Hepatobiliary Disorders	Leversvikt
Generelle lidelser, lidelser på administrasjonsstedet	Betennelse i slimhinnene, Svakhet, pyrexia.	Smerter, feber, dehydrering, anoreksi.	Polyorgan-svikt
Laboratorietester	Reduksjon i hemoglobin, økning i kreatinin og urea	Heving av alanin amino-trans-ferase/ Aspartat-amino-transferase, alkalisk fosfatase, bilirubinnivå, hypokalemia
Renal- og geniturinære lidelser	Nyresvikt

NOS - ikke ellers spesifisert.

* Kombinasjonsbehandling med rituximab.

Det har vært isolerte rapporter om urticaria; lokal irritasjon og tromboflebitis; myk vev nekrose etter utilsiktet administrering utenfor fartøyet; Pancytopenia; Hepatitt B-virusreaktivering; Tumor lysis syndrom og anafylaksi.

Risikoen for myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi økes hos pasienter som får alkyleringsmidler (inkludert bendamustin). Forekomsten av sekundære svulster kan utvikle seg flere år etter at cellegift er avviklet.

Overdose

Maksimal tolerert dose var 280 mg/m 2 30-minutters infusjon av ribomustin en gang hver tredje uke.

Hjertehendelser med generelle kriterier for toksisitet i grad 2 ble manifestert av iskemiske EKG-endringer og ble vurdert som doserelatert grensen.

I en ytterligere studie med en 30-minutters infusjon av ribomustin på dagene 1 og 2 av kurset hver tredje uke, var den maksimale tolererte dosen 180 mg/m 2. Den dosebegrensende toksisiteten var grad 4 trombocytopeni. Hjertesoksisitet var ikke en dosebegrensende toksisitet i dette behandlingsregimet.

Ved overdose er det mulig å øke manifestasjonene av bivirkninger.

Terapeutiske tiltak

Det er ingen spesifikk motgift. For å korrigere hematologiske bivirkninger, benmargstransplantasjon og transfusjonsterapi (blodplater, røde blodcelle masse) eller bruk av hematologiske vekstfaktorer kan være nødvendig. Bendamustinhydroklorid eller dets metabolitter fjernes ubetydelig under dialyse.

Interaksjoner med andre legemidler

Ingen in vivo-studier er blitt utført.

Ved samtidig bruk av ribomustin med myelosuppressive midler, kan effekten av ribomustin og/eller medikamenter som påvirker benmargen være potensert. Administrering av enhver behandling som svekker pasientens generelle tilstand eller undertrykker benmargsfunksjonen kan øke de giftige effektene av ribomustin.

Samtidig bruk av ribomustin med cyklosporin eller takrolimus kan føre til betydelig immunsuppresjon med risiko for lymfoproliferasjon.

Cytostatics kan redusere antistoffproduksjon etter vaksinasjon med levende vaksiner og øke risikoen for infeksjon, noe som kan være dødelig. Risikoen økes hos pasienter med svekket immunforsvar som et resultat av underliggende sykdom.

Bendamustine metaboliseres av CYP 1A2-isoenzym av cytokrom P450 (se Pharmacokinetics-delen). Dermed er det en potensiell interaksjon med CYP 1A2-hemmere som fluvoxamin, ciprofloxacin, acyclovir og cimetidin.

Lagringsforhold

Oppbevares på et sted beskyttet mot lys ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° с. Hold deg utenfor rekkevidde for barn.

Spesielle instruksjoner

Myelosuppresjon

Pasienter som bruker bendamustin kan utvikle myelosuppresjon, så det er nødvendig å overvåke nivået av leukocytter, blodplater, hemoglobin og nøytrofiler minst en gang i uken. Forløpet med ribomustin kan videreføres hvis følgende indikatorer: Leukocytter & GT; 4 × 109 / L og blodplater & GT; 100 × 109 / L.

Infeksjoner

Infeksjoner med alvorlige eller dødelige utfall er rapportert med bendamustin, inkludert bakterielle infeksjoner (lungebetennelse og sepsis) og infeksjoner forårsaket av opportunistiske mikroorganismer (opportunistiske infeksjon Obinutuzumab, tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), inkludert dødelige tilfeller, er rapportert.

Behandling med bendamustinhydroklorid kan føre til langvarig lymfocytopeni (& lt; 600/μL) og redusert CD4-positive T-celler (T-helper celler) (& lt; 200/μL) i minst 7-9 måneder av behandlingen. Bendamustine brukes i kombinasjon med rituximab. Pasienter med leukopeni og lav CD4-positive T-celletall indusert ved bruk av bendamustin er mer utsatt for å utvikle (opportunistiske) infeksjoner. Thus bør pasienter overvåkes for symptomer på luftveisnød under behandlingen. Pasienter bør anbefales å rapportere umiddelbart nye tegn på infeksjoner, inkludert feber eller luftveissymptomer. Hvis det er tegn på (opportunistiske) infeksjoner, bør seponering av bendamustinhydrokloridbehandling vurderes.

Når du stiller en differensiell diagnose hos pasienter med nye eller forverrede nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige tegn eller symptomer, bør tilstedeværelsen av progressiv multifokal leukoencefalopati evalueres. Hvis PML er mistenkt, bør passende diagnostiske tester utføres og bendamustin skal avbrytes til tilstedeværelsen av PML er ekskludert.

Hepatitt B-reaktivering

Reaktivering av hepatitt B hos pasienter med kronisk forløp av sykdommen oppstår etter behandling med bendamustinhydroklorid. I noen tilfeller er det observert akutt leversvikt, inkludert dødelig utfall. Før du starter behandling med bendamustinhydroklorid, bør pasienter testes for HBV-infeksjon. Før startbehandling, pasienter med positive testresultater for hepatitt B (inkludert personer med aktiv sykdom) og pasienter med positive resultater for HBV-infeksjon under behandling, bør konsultere lege (hepatolog). HBV-bærere som krever behandling med bendamustinhydroklorid, bør overvåkes nøye for symptomer på aktive manifestasjoner av HBV-infeksjon i løpet av hele terapiforløpet og flere måneder etter terapiets slutt.

Hudreaksjoner

Hudreaksjoner inkludert utslett, giftige hudreaksjoner og bullous eksantem er rapportert. Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og systemiske symptomer (Dress Syndrome) er rapportert i forbindelse med bruk av bendamustinhydroklorid, noen ganger med dødelig utfall.

Noen reaksjoner har oppstått når bendamustinhydroklorid ble brukt i kombinasjon med andre kreftmidler, slik at årsakssammenheng kan ikke etableres. Hudreaksjoner som har oppstått kan utvikle seg med fortsatt behandling, og deres manifestasjoner kan forverres. Hvis hudreaksjoner utvikler seg, bør ribomostin holdes tilbake. Når det gjelder alvorlige hudreaksjoner, når det er mistanke om et årsakssammenheng med bendamustin, bør bruken av stoffet avslås.

Hjerteforstyrrelser

Under behandling med bendamustinhydroklorid, bør pasienter med hjertesykdom ha blodkaliumnivået overvåket og bruke kaliumpreparater hvis kaliumnivåer og lt; 3,5 mmol/L og elektrokardiografisk overvåking bør utføres.

Fatal hjerteinfarkt og hjertesvikt er rapportert under behandling med bendamustin. Pasienter med hjertesykdom eller en historie med hjertesykdom bør overvåkes nøye.

Kvalme, oppkast

Antiemetiske medisiner bør brukes til symptomatisk behandling av kvalme og oppkast.

Tumor lysisyndrom

Tumor Lysis syndrom (TLS) er rapportert i kliniske studier. Det forekommer vanligvis innen 48 timer etter den første dosen av medikamentet, og kan uten behandling føre til OPN og død. Profylaktiske tiltak som tilstrekkelig hydrering, nøye overvåking av blodkjemi (spesielt kalium- og urinsyrenivå), og bruk av hypouricemic-midler (allopurinol og razburicase) brukes før terapi.

Flere tilfeller av Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er rapportert med samtidig bruk av bendamustin og allopurinol.

Anafylaksi

Infusjonsreaksjoner på bendamustin har ofte skjedd i kliniske studier. Symptomene var vanligvis milde og inkluderte feber, frysninger, kløe og utslett. Sjelden har alvorlige anafylaktiske og anafylaktoidreaksjoner oppstått. Etter den første syklusen av terapi, bør pasienter stilles spørsmål ved om deres symptomer som er karakteristiske for infusjonsreaksjoner. For pasienter med en historie med infusjonsreaksjoner, bør tiltak for å forhindre slike reaksjoner vurderes, inkludert bruk av antihistaminer, antipyretika og kortikosteroider.

Pasienter som har opplevd grad III eller høyere allergiske reaksjoner, bør ikke forskrives stoffet på nytt.

Ikke-melanom hudkreft

I kliniske studier ble en økt risiko for hudkreft som ikke er melanom (basalom og plateepitelkreft) observert hos pasienter som fikk terapi som inneholdt bendamustin. Periodiske hudundersøkelser anbefales for alle pasienter, spesielt de med risikofaktorer for hudkreft.

Prevensjon

Bendamustinhydroklorid har teratogene og mutagene effekter. Kvinner bør bruke effektive prevensjonsmetoder for å forhindre graviditet under behandlingen. Mannlige pasienter anbefales å bruke effektive prevensjonsmetoder under terapi og i 6 måneder etter bruk av stoffet. Før behandling med bendamustinhydroklorid, anbefales det å vurdere konservering av sæd på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet.

Ekstravasasjon

Hvis ekstravasasjon oppstår, bør infusjonen stoppes umiddelbart. Etter kort ambisjon skal nålen trekkes tilbake. Ekstravasasjonsområdet skal avkjøles; Hev armen der ekstravasasjon har skjedd. Bruken av kortikosteroider, så vel som adjuvansbehandling, gir ikke betydelig forbedring.

Bruk under graviditet eller amming.

Svangerskap

Det er utilstrekkelige data om bruk av ribomustin under graviditet. I prekliniske studier har bendamustin embryo/fetotoksiske, teratogene og genotoksiske effekter. Gravide skal ikke foreskrives stoffet bortsett fra bruk for viktige indikasjoner. Kvinnen skal informeres om den potensielle risikoen for det ufødte barnet. Det kreves genetisk rådgivning hvis graviditet oppstår under behandlingen.

Prevensjon

Det anbefales å bruke effektive prevensjonsmetoder før og under behandlingen.

Mannlige pasienter anbefales å unngå farskap under terapi og i 6 måneder etter bruk av stoffet. På grunn av muligheten for irreversibel infertilitet, anbefales sædbevaring før behandling med bendamustinhydroklorid.

Amming

Det er ikke kjent om bendamustin passerer i morsmelk, og derfor er administrering av bendamustinhydroklorid under amming kontraindisert (se avsnitt "Kontraindikasjoner"). Hvis det blir nødvendig å bruke bendamustinhydroklorid under amming, bør amming seponeres.

Evne til å påvirke reaksjonshastigheten når du kjører motortransport eller andre mekanismer

Ribomustine har en betydelig effekt på evnen til å kjøre bil og andre mekanismer.

Ataksi, perifer nevropati og søvnighet er rapportert under behandling med Rybomustine (se avsnitt "Bivirkninger"). Pasienter bør advares om at hvis slike reaksjoner oppstår, bør det unngå å kjøre motortransport og arbeid med andre mekanismer.

Holdbarhet

3 år.