Everolimus

Sertifisert har en immunosuppressiv effekt. Det aktive elementet er everolimus, en inhibitor av proliferativ signalaktivitet.

Everolimus har immunsuppressiv aktivitet, reduserer proliferasjonen av T-celler, som har en antigenaktivert karakter, og med den klonal ekspansjon som utvikles under påvirkning av bestemte IL-T-celler (for eksempel IL-2 med IL-15). Stoffet bremser bevegelsen av signalet inne i cellene, som normalt forårsaker celleproliferasjon, som utvikler seg under syntese av vekstfaktorene til disse T-cellene med passende sluttinger. Ved blokkering av det spesifiserte signalet under virkningen av everolimus, stopper celleavdelingen ved G1-trinnet i cellesyklusen.

[1], [2]

Indikasjoner Everolimus

Det brukes til å forhindre mulig avvisning av et transplantert hjerte eller en nyre hos personer med moderat og lav immunologisk risiko som gjennomgår basisk immunosuppressiv behandling ved bruk av cyklosporin-mikroemulsjon, samt GCS.

Utgivelsesskjema

Utgivelsen av komponenten er laget i tabletter med et volum på 0,25, 0,5 og også 0,75 eller 1 mg - 10 stykker inne i celleplaten. I boksen - 5, 6, samt 10 eller 25 poster.

[3], [4]

Farmakodynamikk

På molekylært nivå danner everolimus et bunt med cytoplasmatisk protein (FKBP-12). Ved hjelp av everolimus utvikles en nedbremsing av fosforyleringsprosessen av kinase-p70 S6-objektet, som stimuleres av vekstfaktoren. Fordi denne prosessen er under kontroll av FRAP-elementet (kalt m-TOR), gjør denne informasjonen mulig å anta at en gjeng everolimus-FKVR-12 syntetiseres med FRAP-elementet.

FRAP-komponenten er det viktigste regulatoriske proteinet som styrer vekst, spredning og metabolisme av celler; FRAPs arbeidsforstyrrelse kan forklares ved å stoppe aktiviteten til cellesyklusen, som skyldes aktiviteten til everolimus. Av dette følger at everolimus har et annet prinsipp av påvirkning enn cyklosporin. Under testingen av prekliniske modeller for allotransplantasjon ble det funnet en mer uttalt effektivitet av kombinasjonen av everolimus med syklosporin i forhold til separat bruk av hver av disse elementene.

Aktiviteten til everolimus er ikke begrenset til eksponering bare for T-celler. Stoffet bremser celleproliferasjonen stimulert av vekstfaktorer - både hemopoietisk og ikke-hemopoietisk (for eksempel glatte muskelceller). Spredning av glatte muskelceller plassert inne i karene, stimulert av vekstfaktoren, og utløst av skade på endotelceller og fører til dannelse av neointima, er et sentralt element i patogenesen for å utvikle avstøtning, som har en kronisk form.

Eksperimentelle tester viste en avmatning i dannelsen av neointima hos rotter som gjennomgikk aorta allotransplantasjon.

[5]

Farmakokinetikk

Absorpsjon.

Ved oral bruk er Cmax-nivået notert etter 1-2 timer. Hos mennesker, etter transplantasjon, er blodverdiene til everolimus proporsjonal med dosen i doseringsområdet på 0,25-15 mg. Med hensyn til nivået av AUC er den relative biotilgjengeligheten av tabletter av dispergerbar natur sammenlignet med det vanlige 90%.

Cmax- og AUC-verdiene av stoffet reduseres henholdsvis med 60%, og med 16% hvis de brukes sammen med svært fettstoffer. For å redusere variabiliteten av disse indikatorene til et minimum, anbefales Certikan å brukes enten med eller uten mat.

Distribusjonsprosesser.

Forholdet mellom blod og plasmaverdier for everolimus ligger i området 17-73% og bestemmes av indikatorer i området 5-5000 ng / ml.

Hos frivillige personer og personer med moderat grad av nedsatt leverfunksjon er syntese med intraplasma protein omtrent 74%. På siste stadium er VSS hos mennesker etter nyretransplantasjon, som holder seg på støtteprosedyrer, 342 ± 107 l.

Utvekslingsprosesser.

Everolimus er et substrat av komponenten CYP3A4 sammen med P-glykoprotein. Nøkkelutvekslingsbaner er monohydroxylering og O-dealkylering. De viktigste metabolske elementene (2 av dem) dannes under hydrolysen av den syklisk formede laktonen. De har ingen merkbar immunosuppressiv effekt. For det meste ligger everolimus innenfor sirkulasjonssystemet.

Utskillelse.

Ved bruk av en enkeltdose av radioaktivt merket everolimus hos mennesker etter transplantasjon, ved bruk av cyklosporin, ble det meste av radioaktiviteten (80%) registrert inne i avføringen, og bare 5% ble utskilt i urinen. Det uendrede elementet finnes ikke i urinen eller inne i avføringen.

[6], [7], [8], [9], [10],

Dosering og administrasjon

Legemidlet brukes oralt - enten konstant med mat eller konstant uten det.

For det første bør personer med en transplantert nyre eller hjerte bruke 0,75 mg av legemidlet 2 ganger daglig. Du må starte søknaden så snart som mulig etter transplantasjonen. Daglig dosering av legemidler er alltid delt inn i 2 bruksområder. Du må ta medisin samtidig med syklosporin mikroemulsjon.

Det kan være nødvendig å endre doseringsregimet av legemidlet med hensyn til de oppnådde plasmaparametrene, personlig respons på terapi, tolerabilitet, samt endringer i samtidig behandling og klinisk bilde. Det er lov å endre doseringsregimet med 4-5 dager intervaller.

Folk som representerer Negroid-rase.

Hyppigheten av situasjoner med utseende av akutt avvisning, som ble bekreftet på en biopsi, er høyere hos denne gruppen av pasienter (sammenlignet med andre). Ifølge den begrensede informasjonen som er tilgjengelig for øyeblikket, kan negroider trenge en økt del av Sertikan for å oppnå en effekt som ligner på det som er sett hos andre som tar stoffer i standard voksne doser. Informasjonen som for øyeblikket er tilgjengelig om sikkerheten og effekten av stoffet tillater ikke valg av spesifikke anbefalinger for bruk av everolimus i negroider.

Bruk til problemer med leveraktivitet.

Hos personer med insuffisiens bør de grunnleggende verdiene til everolimus inne i helblod overvåkes nøye.

I moderat eller mild mangelfase skal dosen av medisinering reduseres omtrent halvparten i forhold til gjennomsnittlig dosering i situasjoner der en kombinasjon av 2 av følgende indikatorer brukes: bilirubin er> 34 μmol / L (eller> 2 mg / dL); albumin er <35 g / l (eller <3,5 g / dl); MHO-verdien er> 1,3 (forlengelse av PV> 4 sekunder). Etterfølgende titrering av porsjonen utføres under hensyntagen til opplysningene om narkotikaovervåking.

Personer med alvorlig nedsatt funksjonsevne har ikke utført studier på effekten av everolimus.

Medisinsk overvåking.

Det er nødvendig å kontinuerlig overvåke ytelsen til everolimus inne i helblod. Analysen av eksponeringseffektivitetsverdier samt eksponeringssikkerhet gjorde det mulig å fastslå at hos personer med C0-verdier> 3 ng / ml er sannsynligheten for hjerte- eller nyrefjerning diagnostisert under biopsi akutt lavere enn hos personer med C0-verdier <3 x ng / ml Det anbefales at everolimus medisinering ikke overstiger 8 ng / ml. Indikatorer på mer enn 12 ng / ml er ikke studert. Nivået av everolimus ble påvist ved kromatografi.

Det er ekstremt viktig å overvåke blodverdiene til everolimus hos personer med leverinsuffisiens når de kombineres med kraftige inducere eller hemmere av CYP3A4-elementet, når de bytter til en annen terapeutisk form, eller når mengden syklosporin reduseres betydelig.

Blodindikatorene for everolimus under administrering av dispergerbare tabletter er noe lavere enn ved innføring av konvensjonelle tabletter. Det anbefales å justere doseringsregimet av legemidlet, tatt hensyn til C0-verdiene for everolimus, registrert etter mer enn 4-5 dager fra øyeblikket for den forrige justeringen. Fordi syklosporin interagerer med everolimus, kan nivået av sistnevnte redusere ved en signifikant reduksjon i syklosporin (C0 <50 ng / ml).

Syklosporindoseringsregime for kombinasjon med Certican hos mennesker etter nyretransplantasjon.

Legemidlet er forbudt i lang tid å bruke i full del med syklosporin. Reduksjon av doseringen av cyklosporin hos individer etter nyretransplantasjon, ved bruk av visse, forårsaket en forbedring av nyreaktiviteten. Det er nødvendig å senke en del av cyklosporin umiddelbart etter transplantasjonen. I dette tilfellet er de anbefalte restverdiene for syklosporin inne i blodplasmaet etter 12 timer fra øyeblikket av bruk av stoffet (C0-observasjon):

• for perioden opp til 1. Måned - 100-200 ng / ml;
• opptil 2-3 måneder - 75-150 ng / ml;
• opptil 4-5 måneder - 50-100 ng / ml;
• opptil 0,5-1 år - 25-50 ng / ml.

Før det utføres en reduksjon i delen av cyklosporin, er det pålagt å bekrefte at sertikansjiktvektsverdiene (C0) er ≥3 ng / ml.

Diagrammer av egnede doseringsdeler av cyklosporin ved administrering med Certikan hos mennesker etter hjerte-transplantasjon.

Personer til hvem hjertet ble transplantert, under støttefasen, må redusere mengden syklosporin etter 1 måned siden transplantasjonen - for å forbedre nyres funksjon. Hvis progresjon av nyresvikt er notert, eller med beregnede kreatinin Cl-verdier <60 ml per minutt, må behandlingsregimen endres.

Dataene som er oppnådd i kliniske tester, gjør det mulig å fastslå at når det gjelder bruk av everolimus hos denne gruppen av pasienter, skal målplasmaverdiene for cyklosporin, ifølge indikasjonene på C0-observasjoner, være:

• 200-300 ng / ml for den første måneden etter transplantasjon;
• 150-250 ng / ml - etter 2 måneder;
• 100-200 ng / ml - etter 3-4 måneder;
• 75-150 ng / ml - etter 5-6 måneder;
• 50-100 ng / ml - etter 7-12 måneder.

Før du reduserer delen av syklosporin, er det nødvendig å finne ut nøyaktig at likeverdig blodindeks av everolimus (C0) er 3 ng / ml eller høyere.

I tilfeller av hjertetransplantasjon er det begrenset informasjon om dosering av legemidler med C0-cyklosporinverdier på 50-100 ng / mg, etter 1 år etter transplantasjon.

Ordninger for bruk av tablettformen av legemidler.

Tabletter forbrukes hele, uten sliping; mens medisinen vaskes med rent vann (1 kopp).

Bruk gjennom en oral sprøyte med en kapasitet på 10 ml.

Ved innføring av en dispergerbar tablettform, kan det brukes en oral sprøyte - legemidlet er plassert inne i det. For å forberede en dispersjon med et volum væske inne i sprøyten 10 ml (dette er full kapasitet), kan maksimalt 1,25 mg av legemidlet brukes.

Etter introduksjonen av pillen, legg vann til sprøyten til indikatoren på 5 ml, hvorpå de venter i 1,5 minutter og rist litt på sprøyten. Når en dispersjon dannes, injiseres stoffet direkte fra sprøyten inn i munnen. Deretter skylles sprøyten, skrives inn med 5 ml vanlig vann og injiseres i munnen. Deretter må du drikke en annen 10-100 ml vanlig vann.

Bruk gjennom en plastikkkopp.

For bruk dispergerbar tablett form kan også brukes plastikk kopp. Med denne metoden blir tabletter plassert i en kopp, som ble på forhånd hellet 25 ml vanlig vann. Med dette volumet væske må indikatoren for det medisinske stoffet som dispersjonen er laget ikke overstige 1,5 mg. En kopp vann og tabletter blir igjen i ca. 120 sekunder for å danne en dispersjon; Før du tar, må du riste opp væsken i koppen for å oppløse stoffet. Skyll deretter koppen, hell igjen 25 ml rent vann inn i det, og drikk det deretter.

Bruk med et nasogastrisk rør.

Dispersible tabletter kan også administreres gjennom et nasogastrisk rør. Legemidlet er plassert inne i en liten medisinsk kopp, der 10 ml vanlig vannet blir hellet. Neste, vent 1,5 minutter, litt risting glasset. Etter dette samles dispersjonen inne i sprøyten og injiseres med lav hastighet (i 40 sekunder) gjennom et nasogastrisk rør. Sprøyten med et glass skylles 3 ganger, tar 5 ml vanlig vann hver gang, og injiseres deretter gjennom sonden. Deretter vaskes sonden ved bruk av 10 ml væske. Etter bruk av stoffet bør nasogastriske rør klemmes i minst en halv time.

Ved introduksjon og mikroemulsjon av cyklosporin gjennom en nasogastrisk sonde, bør denne prosedyren utføres før Sertikan påføres. Disse legemidlene er forbudt å blande.

[12]

Bruk Everolimus under graviditet

Det er ingen informasjon om bruk av Sertikan hos gravide kvinner.

Under eksperimenteltester ble tilstedeværelsen av toksiske effekter på reproduksjon (feto- og embryotoksisitet) notert. Det er ingen informasjon om det er fare for menneskekroppen. Det er forbudt å bruke legemidlet i den angitte perioden, unntatt situasjoner der den forventede fordelen av behandlingen er mer forventet enn risikoen for negative konsekvenser for fosteret.

Pasienter i reproduktiv alder må bruke pålitelig prevensjon i det aktive stadiet av behandling med Certican og i 2 måneder fra tidspunktet for ferdigstillelse.

Det foreligger ingen indikasjon på om everolimus kan utskilles i morsmelk.

I eksperimentelle tester ble det funnet at everolimus eller dets metabolske elementer raskt passerer inn i råttens melk. På grunn av dette er amming forbudt under behandlingen.

Kontra

Det er kontraindisert å bruke i tilfelle sterk intoleranse mot sirolimus med everolimus eller andre elementer av legemidler.

Forsiktig er nødvendig når den brukes i slike situasjoner:

• leversvikt i det alvorlige stadiet (fordi effektiviteten og sikkerheten til everolimus hos personer med leverproblemer ikke er studert, er det nødvendig å følge monitorens plasmaindikatorer nøye);
• sjeldne arvelige sykdommer - galaktosemi, alvorlig laktoseintoleranse eller glukose-galaktosemalabsorpsjon;
• kombinasjon av medisinering med andre legemidler som har en negativ innvirkning på nyrene.

Alle pasienter må hele tiden overvåke nyrene. Hvis en økning i serumkreatininnivåer observeres, er det nødvendig å løse problemet med endringer i ordningen med immunosuppressiv behandling - for eksempel å redusere mengden av syklosporin.

[11]

Bivirkninger Everolimus

Blant bivirkningene er:

• lesjoner av en smittsom natur: ofte infeksjoner som er bakterielle, virale eller soppgenese. Noen ganger utvikler såret lesjoner;
• lidelser forbundet med lymfe og hematopoietisk funksjon: leukopeni er den vanligste ¹. Ofte er det koagulopati, og i tillegg til denne anemi ¹ med trombocytopeni ¹, TTP eller HUS. Noen ganger opptrer hemolyse;
• endokrine lidelser: hypogonadisme observeres noen ganger hos menn (en økning i LH-verdier og en reduksjon i testosteronnivåer);
• problemer med utvekslingsfunksjonen: hovedsakelig utvikler hyperlipidemi eller kolesterolemi. Hypertriglyceridemi er også ganske vanlig;
• Brudd på vaskulær aktivitet: Venøs trombose er ofte kjent, en økning i blodtrykk eller lymfocele ³;
• lesjoner i luftveiene: lungebetennelse er ofte observert. I tillegg kan interstitial pulmonal patologi eller alveolær lung proteinose noen ganger forekomme;
• symptomer på fordøyelsesfunksjon: ofte oppkast, diaré, smerte i bukområdet, pankreatitt og kvalme;
• tegn forbundet med hepatobiliær aktivitet: noen ganger er det hepatitt, gulsott, leverfunksjonssykdommer og en økning i AST-verdier med ALT og GGT;
• abnormiteter i det subkutane vev og epidermis: Akne, angioødem ⁴ og komplikasjoner i det kirurgiske arrområdet er ofte notert. Noen ganger forekommer utslett;
• forstyrrelser i muskuloskeletale strukturen: myalgi blir noen ganger observert;
• lesjoner som påvirker urinveiene: ofte forekommer infeksjoner som ofte påvirker urinkanaler. Noen ganger er det pyelonefrit eller renal tubulær nekrose;
• andre: smerte eller hevelse oppstår ofte.

¹  tilstedeværelsen av en doseavhengig effekt eller denne effekten ble hyppigst observert hos personer som brukte stoffet i en dose på 3 mg per dag.

²  hos personer med hjerte-transplantasjon.

³  hos personer med nyretransplantasjon.

⁴  hovedsakelig hos personer som kombinerer Certikan med en ACE-hemmer.

Overdose

Under eksperimentelle tester ble et svakt potensial for everolimus avdekket i forhold til den akutte toksisitetsformen. Når det ble administrert oralt med en enkelt administrering av legemidlet i 2000 mg / kg porsjoner, var det ingen død eller alvorlig forgiftning hos rotter med mus.

Informasjon om tilfeller av rus hos mennesker er ekstremt begrenset. Det er en enkelt melding med utilsiktet inntak av 1,5 mg av et legemiddel av et 2 år gammelt barn, men ingen negative symptomer har oppstått. Etter 1 enkelt oral administrering i porsjoner opp til 25 mg hos mennesker etter transplantasjon, ble normal tolerans av legemidlet observert.

Enhver overdose krever implementering av støtteprosedyrer av generell karakter.

[13], [14], [15], [16]

Interaksjoner med andre legemidler

Metabolisme av everolimus har hovedsakelig en intrahepatisk vei; Også en del av prosessen foregår inne i tarmveggen ved bruk av CYP3A4 isoenzym. Samtidig virker stoffet som et substrat av proteinet som bærer P-glykoproteinet. Derfor kan medisiner som virker sammen med CYP3A4-elementet eller P-glykoproteinet, påvirke absorpsjonen og ytterligere eliminering av denne komponenten. Det er forbudt å kombinere Sertikan med kraftige induktorer eller inhibitorer av komponenten CYP3A4. P-glykoproteininhibitorer kan svekke prosessen med å frigjøre medikamentkomponenten fra tarmceller, samt øke serumindeksene.

Ved bruk av in vitro-elementet var everolimus et konkurransedyktig stoff som senker aktiviteten til CYP3A4 med CYP2D6, noe som potensielt øker plasmanivåene av legemidler, hvis utskillelse skjer ved hjelp av disse enzymer. På grunn av dette er det nødvendig å kombinere narkotika med substratene av komponentene CYP3A4 og CYP2D6, som har en smal stoffindeks, nøye. Alle in vivo type interaksjonstester ble utført uten kombinasjon med cyklosporin.

Syklosporin, reduserer CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Nivået på biotilgjengelighet av everolimus øker betydelig når det brukes sammen med syklosporin. Ved testing av en 1 gangs del av cyclosporin-mikroemulsjonen økte de til AUC-verdiene for everolimus hos 168% (fra 46% til 365%), samtidig som Cmax-verdiene - med 82% (fra 25% til 158%) sammenlignet med administrasjonen utelukkende Sertikana. I tilfelle korrigering av cyclosporin-batchmodusen, kan endring i everolimus doseringsverdier også være nødvendig.

Den terapeutiske verdien av stoffets virkning på de farmakokinetiske egenskapene til cyklosporin hos mennesker med transplanterte nyrer eller hjerte, ved bruk av mikroemulsjonen av sistnevnte, er minimal.

Rifampicin, som er en induktor av aktiviteten til elementet CYP3A4.

Frivillige som tidligere brukte rifampicin i flere batcher, med videre bruk av Sertikan i engangsdosering, viste en nesten trefoldig økning i verdiene for Everolimus Cl, samt en reduksjon i AUC med 63% og C max - med 58%. Derfor er det forbudt å kombinere stoffet med rifampicin.

Personer som bruker stoffer som reduserer aktiviteten til HMG-CoA reduktase må overvåkes for utseendet av rabdomyolyse og andre negative tegn i samsvar med anbefalingene for de ovenfor beskrevne legemidlene.

Andre mulige terapeutiske interaksjoner.

Stoffer som moderat hemmer effekten av CYP3A4 med P-glykoprotein, kan øke blodindikatorene til everolimus (for eksempel antimykotika - flukonazol, makrolidantibiotika - erytromycin, og dessuten BPC-nicardipin med verapamil og diltiazem, som senker proteaseantifeksjon - antifaksin - antifaksin - antifungal - med diltiazem og diltiazem. ).

Elementer som induserer CYP3A4-aktivitet, i stand til å forbedre forbrenningen av everolimus og redusere dens blodnivå (blant de vanlig Hypericum, antiepileptika (karbamazepin fenobarbital og fenytoin) og medikamenter som brukes i HIV (nevirapin efavirenz)).

Grapefruktjuice og det selv påvirker aktiviteten til hemoprotein P450, samt P-glykoprotein, og derfor må det nekte inntaket under behandling med Certican.

Vaksinasjon.

Immunosuppressive stoffer kan påvirke kroppens respons på vaksiner, så når du bruker medisiner, kan effekten av vaksinasjon bli svekket. Det er nødvendig å nekte innføring av levende vaksiner.

[17], [18]

Lagringsforhold

Sertifikatet må oppbevares på et mørkt, tørt sted, beskyttet mot små barn. Temperaturverdier - ikke over 25 ° C.

[19]

Holdbarhet

Sertifikatet er tillatt å gjelde gjennom hele 36 måneder siden salg av stoffet.

[20]

Bruk til barn

Det er for lite informasjon om bruk av narkotika i barn, så det er vanligvis ikke anbefalt for denne gruppen av pasienter. Selv om det er begrenset informasjon om introduksjon av medisinering til barn under nyretransplantasjon.

Analoger

Analoger av stoffet er middelene til Arava, Mifortik, Xelianz og Baksmun med Moofilet og Zenapax, samt Panimmun, Imusporin, Remikeid og Imufet med Neo-Leum og Lifemun. Også på listen er Lefno, Zicloral, Mifenax, Cellcept med Ekvorel og Raptiva med Tizabri.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]