Kolestase: symptomer

De viktigste symptomene på kolestase (både akutt og kronisk) er hud kløe og malabsorpsjon. Ved kronisk kolestase observeres beinskader (hepatisk osteodystrofi), kolesteroldeposisjon (xanthom, xanthelasma) og hudpigmentering på grunn av akkumulering av melanin. I motsetning til pasienter med hepatocellulær sykdom er svakhet og tretthet ukarakteristisk. Ved objektiv forskning blir leveren som regel økt, med en glatt kant, kondensert, smertefri. Splenomegali er ukarakteristisk hvis det ikke er noen biliær cirrhose og portal hypertensjon. Avføringen er misfarget.

[1], [2], [3], [4], [5]

Kløe i huden og gulsott

Kløe i huden og gulsott forekommer med en svært uttalt forringelse av ekskretjonsfunksjonen av hepatocytter.

Kløe i huden med kolestatisk syndrom er forårsaket av pruritogener som er syntetisert i leveren, samt endogene opiatforbindelser som påvirker sentrale nevrotransmittermekanismer. Sannsynligvis er en viss rolle i utseendet av hud kløe akkumulering av gallsyrer i blodet og irritasjon av nerveendene i huden. Imidlertid er det ingen streng direkte korrelasjon mellom intensiteten av hud kløe og nivået av gallsyrer i blodet. Kløe i huden i kolestasis syndrom kan være svært uttalt, selv smertefullt, gjør pasientene irritable, forstyrrer søvn, gjør deg stadig ripe. Huden skrape bestemt av flere, skrubbsår, som kan bli infisert, blir fortykket hud tørr (hvilket bidrar til en fettløselige vitamin A-mangel, absorpsjon av hvilke i kolestase brutt).

Det antas at pruritus i kolestase forårsaker forbindelser som normalt utskilles i gallen, og kan syntetiseres i leveren (Dette er indikert ved forsvinning av kløe på terminal leversvikt). Bruken av kolestyramin er effektiv, men stoffet har evne til å binde mange forbindelser, noe som ikke tillater isolering av et bestemt middel som er ansvarlig for utviklingen av kløe.

Økt oppmerksomhet er trukket på forbindelser som kan forårsake hud kløe ved å påvirke sentrale nevrotransmitter mekanismer. Data fra eksperimentelle dyreforsøk og undersøkelser av narkotikaprøven antyder rollen som endogene opioidpeptider i utviklingen av kløe. I dyr med kolestase utvikler tilstanden av analgesi på grunn av akkumulering av endogene opiater, som kan elimineres av naloxon. Sværhet av kløe hos pasienter med kolestase reduseres ved behandling med naloxon. Antagonisten til 5-HT3-serotoninreseptorer ondansetron reduserer også kløe hos pasienter med kolestase. Videre undersøkelse er nødvendig for patogenesen av hud kløe og søket etter effektive og trygge metoder for å bekjempe dette smertefulle, noen ganger svekkende symptom på kolestase.

Gulsott kan vises samtidig med kolestase, og noen ganger blir det senere. Hovedårsaken til gulsot er et brudd på utskillelse av bilirubin og dets inntreden i blodet. Overflødig bilirubin i blodet forårsaker passende farging av huden. Med langvarig syndrom av kolestase kan gulsott skaffe en grønn eller mørk oliven skygge. Som regel vises merkbar gulsott av huden og synlige slimhinner i et nivå av bilirubin i blodet på 50 μmol / l og høyere.

I sjeldne tilfeller, med den såkalte dissocierte kolestasen, kan utskillelsen av bilirubin ikke forstyrres, og det er ingen gulsott.

Xanthoma hud

Xanthoma i huden - en ganske hyppig og karakteristisk markør for kolestase. Xanthomas er flate eller litt hevet over huden av dannelsen av en gul myk konsistens. De er vanligvis plassert rundt øynene (i øvre øyelokk - xanthelasm), i palmarene, under brystkirtler, på nakken, brystet, baksiden. Xanthoma i form av tuberkuler kan være plassert på ekstensorflaten av store ledd, i baken. Kanskje til og med nederlag av nerver, skjell av sener, ben. Xanthomas er forårsaket av en forsinkelse i lipider i kroppen, hyperlipidemi og lipidavsetning i huden. Vanligvis vises xanthomer med hyperkolesterolemi som overstiger 11 mmol / l og eksisterer i 3 måneder eller mer. Når du eliminerer årsaken til kolestase og normaliserer nivået av kolesterol, kan xantomene forsvinne.

Xanthoma av huden utvikler seg i forhold til nivået av serumlipider. Utseendet til xanthom foregår av en forlenget (mer enn 3 måneders) økning i serumkolesterolnivået på mer enn 11,7 μmol / l (450 mg%). Xanthomas forsvinner ved oppløsning av kolestase og normalisering av kolesterolnivå eller i sluttstadiet av leverinsuffisiens.

Ahoia calla og steatorea

Syndromet kolestase cal blir misfarget, hvit (acholia), på grunn av fraværet deri sterkobilinogena som er dannet i tykktarmen på grunn av fraværet i gallen Innkommende 12-tolvfingertarmen. Samtidig brytes og fett absorpsjon i tynntarmen (på grunn av mangel av gallesyrer), som fører til steatorrhea ( "fett" cal).

Steatoré skyldes mangelfull gallesyresalter i tarmhulrommet som kreves for absorpsjon av fett og fettoppløselige vitaminer A, D, K, E, og svarer til alvorlighetsgraden av gulsott. Det er ingen tilstrekkelig micellaroppløsning av lipider. Stolen blir flytende, litt farget, voluminøs, støtende. Av avføringens farge er det mulig å bedømme dynamikken i obstruksjon av galdeveien (komplett, intermittent, oppløsning).

Et uttalt og langvarig brudd på fettabsorpsjon bidrar til utviklingen av vekttap.

[6], [7]

Mangel på fettløselige vitaminer

I kolestasens syndrom blir absorpsjonen av fettløselige vitaminer A, D, E, K svekket, og kliniske tegn på den tilsvarende hypovitaminosen vises.

Mangel på vitamin D fører til utvikling av såkalt hepatisk osteodystrofi. Dette tilrettelegges også ved samtidig nedsatt kalsiumabsorpsjon i tarmen. Lever osteodystrofi manifestert benlesjoner, diffus utvikling av osteoporose, som er preget av smerte i bein i ryggraden, lett brukne ben vises, spesielt ribber, ryggvirvel kompresjonsfrakturer.

Utvikling av osteoporose innebærer ikke bare den mangel på vitamin D og en krenkelse av intestinal absorpsjon av kalsium, men også faktorer slik som overproduksjon av parathyroid hormon, utilstrekkelig sekresjon av kalsitonin, en minskning av osteoblast proliferasjon under påvirkning av et overskudd av bilirubin.

Mangel på vitamin K manifesteres av en reduksjon i nivået av protrombin i blodet og hemorragisk syndrom.

Vitamin E-mangel er manifestert dysfunksjon av lillehjernen (cerebellar ataksi), perifer neuropati (nummenhet, brennende følelse i benene, svakhet av musklene, nedsatt følsomhet og sene reflekser), degenerasjon av retina.

Kliniske tegn på vitamin E-mangel observeres oftest hos barn og betydelig mindre ofte hos voksne.

Mangel på vitamin A manifesteres av tørrhet og skalering av huden (spesielt i håndflaten) og synshemming i mørket (reduksjon av mørk tilpasning - nattblindhet).

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Dannelsen av steiner i galdeveien

Dannelsen av steiner i galdeveien kan observeres med langvarig eksistens av kolestase. Klinisk og instrumentell diagnostikk. Mulig komplikasjon av kolelithiasis med bakteriell kolangitt, hvis viktigste symptomer er smerte i høyre øvre kvadrant, feber med kulderystelser, forstørrelse av leveren).

Hepatisk osteodystrofi

Bensykdom er en komplikasjon av kronisk leversykdommer, særlig cholestatisk ved hvilken det er mest inngående studert. Det er smerter i bein og brudd. Sannsynlige årsaker til dette er osteomalakia og osteoporose. Studier i primær biliær cirrhose og primær skleroserende kolangitt viste at i de fleste tilfeller, bein tap på grunn av osteoporose, men viss betydning og osteomalasi.

Benlesjon er manifestert av smerte i ryggen (vanligvis i thorax- eller lumbale ryggrad), redusert vekst, kompresjon av vertebrale legemer, brudd med minimal skade, spesielt ribber. Radiografi av ryggraden gjør at vi kan oppdage en nedgang i tetthet og kompresjonsfrakturer av vertebrale legemer.

Mineraldensiteten til beinvev kan bestemmes ved metoden for dobbelt absorpsjonsfotometri. I 31% av 123 kvinner med primær biliær cirrhose ble denne metoden brukt til å oppdage alvorlig beinskade. I fremtiden viste 7% brudd. Reduksjon av benminnetetthet ble også påvist hos pasienter med vidtgående primærskleroserende kolangitt med økt bilirubinnivå.

Patogenesen til beinskader er ikke helt spesifisert. Flere faktorer er involvert. Den normale strukturen av beinvev opprettholdes ved balansen mellom to forskjellige rettede prosesser: benresorpsjon ved hjelp av osteoklaster og dannelse av et nytt bein av osteoblaster. Bone vev rekonstruksjon begynner med en reduksjon i antall celler inaktive bein soner. Osteoklaster som resorberer beinet, danner lacunas. Senere blir disse cellene blandet med osteoblaster, som fyller lacunaen med ny bein (osteoid), kollagen og andre matriksproteiner. Deretter forekommer kalsiumavhengig, og derfor vitamin D-avhengig, mineralisering av osteoid. Metabolske beinforstyrrelser omfatter to hovedformer: osteomalakia og osteoporose. Ved osteoporose observeres tap av benvev (matriks og mineralelementer). Osteomalacia påvirker mineraliseringen av osteoid. Verifikasjon av beinforstyrrelser i kronisk kolestase ble utført ved hjelp av biopsi og undersøkelse av beinvev ved hjelp av spesielle teknikker.

Studier har vist at i de fleste tilfeller er hepatisk osteodystrofi representert ved osteoporose. Ved kroniske kolestatiske sykdommer har både en reduksjon i dannelsen av et nytt bein og en økning i resorpsjonen av beinvev blitt avslørt. Det er antydet at i tidlig, pre-cirrotisk stadium av lesjonen, er det en forstyrrelse i beinformasjonsprosessen, mens i cirrose forekommer en økning i resorpsjon. Hos kvinner som ikke har leversykdom, styrkes prosesser med ny beindannelse og resorpsjon av beinvev med overvekt av sistnevnte i overgangsalderen. Det kan spille en rolle i beinskade i primær biliær cirrhose hos kvinner i overgangsalderen.

Årsaken til osteoporose i kroniske kolestatiske leversykdommer er ikke fullt ut etablert. Patogenetisk betydning kan ha mange faktorer involvert i stoffskifte av benvev: vitamin D, calcitonin, parathyroidhormon, veksthormon, kjønnshormoner. Tilstanden til bein hos pasienter med kronisk kolestase er påvirket av slike eksterne faktorer som begrenset mobilitet, underernæring, en reduksjon i muskelmasse. Nivået på vitamin D er redusert på grunn av brudd på absorpsjon, utilstrekkelig inntak fra mat, utilstrekkelig soleksponering. Imidlertid påvirker behandlingen med vitamin D ikke tilstanden til beinvev. Prosessene for vitamin D-aktivering i leveren (25-hydroksylering) og i nyrene (1-hydroksylering) brytes ikke.

I nyere studier har det blitt vist en reduksjon i proliferasjonen av osteoblaster med plasma fra pasienter med gulsott; med hemmende virkning av ukonjugert bilirubin, men ikke gallsyrer | 451. Disse dataene tillater oss å forklare forstyrrelsene i dannelsen av benvev i kronisk kolestase, men krever ytterligere bekreftelse.

Behandling med ursodeoxycholsyre hindrer ikke tap av benmasse hos pasienter med primær biliær cirrhose. Etter levertransplantasjon stiger bein tetthet kun etter 1-5 år. I løpet av det første året observeres spontane frakturer ofte hos 35% av pasientene med primær skleroserende kolangitt. Kanskje en av årsakene til den høye forekomsten av brudd er bruken av kortikosteroider med det formål å immunosuppresjon. Nivået på vitamin D går ikke tilbake til normalt i flere måneder etter transplantasjon. I denne forbindelse anbefales substitusjonsbehandling.

Det er av stor betydning å bestemme nivået av vitamin D hos pasienter med kronisk kolestase, siden osteomalakia, til tross for sjeldenhet, lett kan behandles. I studien av isoenzymer av serum alkalisk fosfatase, i tillegg til leveren, kan benfraksjonen av enzymet økes. Ved nivået av kalsium og fosfor i serum er det umulig å forutse utviklingen av beinendringer. Radiografi avslører endringer som er karakteristiske for osteomalakia: pseudo-frakturer, Looser soner. Radiografi av hender avslører sjeldne tilfeller av beinvev. Når beinbiopsier identifiseres, identifiseres brede, ukalkulerte osteoidmasser som omgir trabeculae. Årsakene til nedgangen i vitamin D-nivå er mange. Pasienter med kronisk kolestase bruker ikke nok tid i luften under solens stråler, observere en utilstrekkelig diett. Steatorrhea, nedsatt absorpsjon kan forverres ved langvarig bruk av kolestyramin.

En annen manifestasjon av beinpatologi er smertefull osteoartropati av anklene og håndleddene - en ikke-spesifikk komplikasjon av kroniske leversykdommer.

Metabolske forstyrrelser i kobber

Ca. 80% av det absorberte kobber utskilles normalt med galle og fjernes med avføring. I alle former av kolestase, men spesielt kronisk (f.eks, primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, biliær atresi), det er en akkumulering av kobber i leveren som konsentrasjoner som er typiske for Wilsons sykdom, eller til og med overstiger dem. I sjeldne tilfeller finnes en pigmentert hornhinne ring som ligner Kaiser-Fleischer-ringen.

Kobberavsetninger i leveren avsløres under histokemisk undersøkelse (farging med rhodanin) og kan kvantifiseres ved biopsi. Kobberbindende protein påvises ved farging med orsein. Disse metodene indirekte bekrefter diagnosen kolestase. Kobber, som akkumuleres i kolestase, har tilsynelatende ikke en hepatotoksisk effekt. Elektronmikroskopi detekterer kobber i elektron-tette lysosomer, men endringer i organeller forbundet med virkningen av cytosolisk kobber er ikke karakteristiske for Wilsons sykdom. Med kolestase samler kobber inne i hepatocytten i en ikke-giftig form.

Utvikling av hepatocellulær insuffisiens

Lever-lever-insuffisiens utvikler seg sakte, leverfunksjonen i leveren med kolestase forblir i lang tid. Leverfeil er forbundet med varigheten av gulsott 3-5 år; Dette fremgår av en rask økning i gulsott, utseende av ascites, ødem, en reduksjon i nivået av albumin i serumet. Kutan kløe minker, blødning kan ikke behandles med parenteral administrasjon av vitamin K. I terminalstadiet utvikler hepatisk encefalopati.

Mikrosomal oksidasjon av legemidler. Hos pasienter med intrahepatisk kolestase er en reduksjon i innholdet av cytokrom P450 proporsjonal med alvorlighetsgraden av kolestase.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Ekstrahepatiske symptomer på kolestase

Ved siden av slike sterke funksjoner som gulsott, kløe, kolestase observert ved andre, mindre fremtredende manifestasjoner studert hovedsakelig i galleobstruksjon. Alvorlige komplikasjoner kan oppstå hvis pasienten er svekket (dehydrering, blodtap, operasjoner, medisinsk diagnostisk manipulasjon). Aktiviteten til kardiovaskulærsystemet endres, vaskulære reaksjoner brytes som følge av arteriell hypotensjon (vasokonstriksjon). Nyrens følsomhet for den skadelige effekten av arteriell hypotensjon og hypoksi øker. Brudd på kroppens forsvarsreaksjoner for sepsis, sårheling. Økningen i protrombintiden korrigeres ved innføring av vitamin K, men årsaken til koagulasjonsforstyrrelser kan være trombocytdysfunksjon. Slimhinnen i magen blir mer utsatt for sårdannelse. Årsakene til slike endringer er forskjellige. Kirtiske syrer og bilirubin forstyrrer metabolismen og funksjonen av celler. Forandringen i sammensetningen av serumlipider påvirker membranens struktur og funksjon. Endotoksemi kan ha en skadelig effekt. Således kan abnormaliteter metabolske og funksjonelle i pasienter med alvorlig gulsott og kolestase, under visse betingelser (kirurgi, medisinsk diagnostisk manipulasjon) føre til akutt nyresvikt, blødning, ledsaget av dårlig sårtilheling og høy risiko for å utvikle sepsis.

Til sjeldne arvelige former for kolestase er Sumerskill syndrom og sykdom (syndrom) av Byler.

Sammerskilla syndrom - benign relapsing familial kolestase er karakterisert ved gjentatte episoder holsstaticheskoy gulsott, som strekker seg fra tidlige barndom og gunstig bane (uten resultat i cirrhose).

Sykdom (syndrom) Baylera - progressiv familial intrahepatisk kolestase, på grunn av patologi av genet på kromosom XVIII, karakterisert fatal kurs med tidlig dannelse av biliær cirrhose og død.

Intrahepatisk kolestase hos gravide kvinner er en godartet sykdom som utvikler seg under graviditet, manifestert av kolestasens syndrom.

Patogenesen av sykdommen er forårsaket av økt sekresjon av progesteron, østrogener, placenta hormoner og høyt cholesterol syntese i leveren. Det er mulig at graviditet predisposes til forekomsten av tidligere eksisterende genetiske mangler av galle sekresjon. Intrahepatisk kolestase av gravide utvikler seg i de siste månedene av svangerskapet og manifesteres av gulsott, kløe i huden og laboratorie tegn på kolestase. 

Histologisk undersøkelse av leveren avslører sentrolobulær kolestase uten nekrose av hepatocytter.

I de senere år er syndromet for "truede gallekanaler " diskutert . Det inkluderer sykdommer som er preget av reduksjon av gallekanalene:

• primær biliær cirrhose i leveren;
• primær skleroserende kolangitt;
• autoimmun kolangitt (korresponderer klinisk og morfologisk til primær biliær cirrhose, men adskiller seg fra det i fravær av antimitokondrielle antistoffer);
• Cholangitt av kjent etiologi (med cytomegalovirusinfeksjon, kryptosporidiose, mot immunsviktstilstander, inkludert AIDS);
• tilbakevendende bakteriell kolangitt med infeksjon av cyste i de intrahepatiske kanaler (med Caroli sykdom);
• medfødt atresi eller gallekanalhypoplasi;
• Kolestase av primovicrosis og isarcoidose.

[20], [21], [22]