Myasthenic Lambert-Eaton syndrom: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Myasthenic Lambert-Eaton syndrom er preget av tretthet og muskelmasse under trening, som er mest uttalt i den proksimale delen av nedre ekstremiteter og stammen og noen ganger ledsaget av myalgi. Innblanding av øvre lemmer og ytre muskler i øynene i myasthenisk syndrom av Lambert-Eaton observeres mindre hyppig enn med myasthenia gravis.

Pasienter med myasthenisk syndrom Lambert-Eaton kan være spesielt vanskelig å komme seg fra en sittende eller liggende stilling. Imidlertid forbedrer kortsiktig maksimal frivillig muskelspenning midlertidig sin funksjon. Selv om alvorlig luftveismuskelsvakhet med myastenisk Lambert-Eaton syndrom er sjelden, anerkjennelse av denne komplikasjonen, som noen ganger er den viktigste manifestasjon av syndromet, kan redde pasientens liv. De fleste av pasientene med myastenisk syndrom Lambert-Eaton utvikler autonom dysfunksjon, som manifesterer en reduksjon i spytt, svette, tap av reaksjon av elever til lys, ortostatisk hypotensjon, og impotens. De fleste pasienter med svekket eller faller dype sene reflekser, men de kan raskt gå tilbake til det normale etter en kort maksimal muskelspenning, på den sene stukket i å forårsake refleks.

[1], [2], [3], [4], [5],

Hva forårsaker myasthenisk Lambert-Eaton syndrom?

Myasthenic Lambert-Eaton syndrom forekommer ofte hos menn enn hos kvinner. Omtrent to tredjedeler av pasientene, spesielt menn over 40 år, oppstår myasthenisk Lambert-Eaton syndrom mot en ondartet neoplasma. Ca. 80% av dem har småcellet lungekreft, hvor manifestasjonene kan være tydelige ved diagnostisering av det myastheniske syndromet i Lambert-Eaton, men noen ganger blir merkbare bare etter flere år. Mindre vanlig oppstår det myastheniske Lambert-Eaton syndromet i forbindelse med ondartede neoplasmer.

Patogenesen av myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Eksperimentelle data indikerer at et brudd på neuromuskulær transmisjon og muskelsvakhet med myastenisk Lambert-Eaton syndrom assosiert med redusert frigivelse av acetylcholin fra motor fibre ender. Det antas at den patologiske prosess starter autoimmune mekanismer, primært anti-potensial-avhengige kalsiumkanaler eller assosierte proteiner som modifiserer membranfluiditet morfologi, antallet av kalsiumkanaler eller kalsiumstrømmen gjennom disse kanalene.

Antagelsen av rollen av immunmekanismer i patogenesen av myastenisk syndrom Lambert-Eaton ble opprinnelig laget på basis av kliniske observasjoner. Dette ble forsterket ved hyppig kombinasjon myastenisk Lambert-Eaton syndrom, autoimmune sykdommer (i pasienter som ikke lider av ondartede tumorer), eller betydningen av immunmekanismer i patogenesen av paraneoplastiske syndromer (i pasienter med ondartede svulster). Den første direkte bevis på viktigheten av immunmekanismer ble oppnådd ved passiv overføring av fysiologisk mangel karakteristisk for myastenisk syndrom Lambert-Eaton av IgG. Etter injeksjon mus IgG, oppnådd fra en pasient med myastenisk Lambert-Eaton syndrom, var det en reduksjon av acetylcholin-frigjøring fra nerveender, i likhet med det som registreres av interkostalrom muskler biopsier av pasienter med myastenisk Lambert-Eaton syndrom. Patofysiologiske effekt passiv overføring ble observert, og i det tilfelle hvor frigivelsen av acetylkolin forårsaket av elektrisk stimulering og kalium-indusert depolarisering. Siden de postsynaptiske endringer har blitt identifisert, er effekten skyldes skyldes forstyrrelser i de presynaptiske motor avslutninger.

Etter passiv overføring myastenisk Lambert-Eatons syndrom ved anvendelse av IgG-ekstracellulære kalsiumkonsentrasjonsendringer kan øke frigjøring av acetylcholin fra motor fibre endene til normale nivåer. Dette indikerer at IgG bryter kalsium for å passere gjennom spesifikke spenningsstyrte kalsiumkanaler i den presynaptiske membran. Fordi disse kanaler er en del av kjernepartiklene, er det ikke overraskende at for elektronmikroskopi med frysesnitt detektert forandring av morfologien av kjernepartiklene i terminalene på nervefibrene i pasienter myastenisk Lambert-Eaton syndrom, og også i mus passivt overført sykdom ved anvendelse av IgG . Det kan tjene som bevis for at de spenningsavhengige kalsiumkanaler er målet for immunangrep når myastenisk syndrom Lambert-Eaton. Videre studier har bekreftet at IgG ved myastenisk Lambert-Eaton syndrom, redusere antall kjernepartikler av antigenisk modulering. Spesifikk myastenisk Lambert-Eatons syndrom IgG kan også forstyrre neurotransmitterfrigjørelse sympatiske eller parasympatiske ender som påvirker driften av en eller flere undertyper av spenningsavhengige kalsiumkanaler.

In vitro viste at bestemte myastene Lambert-Eatons syndrom antistoffer forstyrre funksjonen av kalsiumkanaler i celler fra småcellet lungekreft, som bekrefter den sammenheng mellom tilstedeværelsen av antistoffer mot kalsiumkanaler og myastenisk Lambert-Eatons syndrom indusert NSCLC. De potensielle avhengige kalsiumkanaler, som påvirker frigjøring av acetylkolin presynaptiske terminaler pattedyr tilhører hovedsakelig til P- og Q-type. Således, selv om IgG ved myastenisk Lambert-Eatons syndrom stand til å reagere med ulike typer av kalsiumkanaler i celler fra småcellet lungekreft, nedsatt kalsiumfrigjøring ved de presynaptiske motorender myastenisk Lambert-Eaton syndrom, sannsynligvis på grunn av deres reaksjon med p-kanaltypen.

Ved hjelp av immunoutfelling metode med ekstrakt av menneskelig lillehjernen ligand og kanalene P og Q-type, isotopisk merket 1125 (omega-conotoxin MVIIC) i 66 ut av 72 serumprøver fra pasienter med myastenisk Lambert-Eaton syndrom, som er identifisert antistoffer til en spennings- avhengige kalsiumkanaler, mens antistoffer mot N-type kanaler bare ble påvist i 24 av 72 tilfeller (33%). Således er antistoffer mot den spenningsavhengige kalsiumkanaler av P og Q-type detektert i de aller fleste av pasientene med myastenisk Lambert-Eaton syndrom, samt tilsynelatende formidler brudd neuromuskulær transmisjon. Men resultatene oppnådd ved immunoutfelling med merkede ekstrakter, og kan tolkes slik at målet av autoimmune reaksjoner ved myastene Lambert-Eatons syndrom proteiner er tett knyttet sammen, samtidig som det ikke i seg selv kalsiumkanaler. For å avvise denne antakelsen, ville det vise evnen til antistoffer for å reagere med spesifikke proteinkomponenter av kalsiumkanaler, og det ble gjort. Antistoffer mot den ene eller begge syntetiske peptider alfa2-subenheten av kalsiumkanaler, P og Q-type, ble identifisert i 13 av 30 pasienter med myastenisk Lambert-Eaton syndrom. I en studie av 30 serumprøver 9 reagere med en epitop 6 - med en annen, og 2 - med begge epitoper. Således blir data akkumulert, den spenningsavhengige kalsiumkanaler av P- og Q-type er de viktigste mål for immunangrep. Det er imidlertid mer forskning for å identifisere antistoffer og epitoper, som er forbundet med patofysiologiske forandringer under myastenisk syndrom Lambert-Eaton.

Som i andre autoimmune sykdommer med antistoffer myastenisk Lambert-Eatons syndrom kan være rettet mot flere proteiner. Således, i pasienter med myastenisk syndrom Lambert-Eaton også påvises antistoffer mot synaptotagmin, som kan indusere immunisering modell myastenisk syndrom Lambert-Eaton i rotter. Antistoff mot synaptotagmin identifisert, men bare en liten andel av pasienter med myastenisk syndrom Lambert-Eaton. Mer forskning er nødvendig for å bestemme hvorvidt antistoffene spille en synaptotagmin noen rolle i patogenesen av myastenisk syndrom Lambert-Eaton i hvert fall i dette liten prosentandel av pasienter eller er en manifestasjon av "antigent overlapping" med produksjon av antistoffer mot proteiner som er nært relatert til den spenningsavhengige kalsium kanaler som ikke har patogenetisk betydning.

Symptomer på myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Idiopatisk alternativ myastenisk syndrom Lambert-Eaton kan forekomme ved en hvilken som helst alder, er mer vanlig hos kvinner, og i kombinasjon med andre autoimmune sykdommer, inkludert skjoldbruskkjertelen, juvenile diabetes og myasthenia. Myasthenic Lambert-Eaton syndrom er vanligvis lett å skille fra myasthenia ved fordelingen av muskel svakhet. Samtidig symptomene på myastenisk syndrom Lambert-Eaton kan simulere motor polynevropati og til og med sykdom i motoriske neuroner. For å bekrefte diagnosen og utelukke andre nevromuskulære sykdommer, er det ofte behov for flere undersøkelsesmetoder.

Diagnose av myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

I diagnosen myasthenisk syndrom Lambert-Eaton er EMG spesielt nyttig. En kortvarig økning i muskelstyrken etter maksimal belastning med EMG tilsvarer en økning i M-responsen ved maksimal vilkårlig innsats. Amplituden av M-respons ved stimulering enkelt supranervestimuli vanligvis redusert, noe som tilsvarer et redusert acetylcholin-frigjøring, utilstrekkelig for frembringelse av aksjonspotensialer i mange neuromuskulære synapser. Imidlertid øker amplitude av M-responsen etter en maksimal vilkårlig muskelspenning i en periode på 10-20 s, hvilket reflekterer økt frigjøring av acetylkolin. Når stimulert ved en frekvens som overstiger 10 Hz i 5-10 s, øker amplituden til M-responsen midlertidig. Stimulering med en frekvens på 2-3 Hz kan føre til at dekrementet med redusert amplitude M-respons, mens etter at lasten er gjenopprettet og øket amplitude av M-respons hos 10 til 300%. Med nål EMG registreres lav-amplitude korttidspotensialer av motoraggregater og variabelt økte polyfase potensialer. Med EMG av individuelle fibre, kan det gjennomsnittlige interpotensiale intervallet økes selv i klinisk intakte muskler, noe som reflekterer brudd på nevromuskulær overføring. Endringer i EMG etter maksimal trening og stimulering bidrar til å skille myasthenisk Lambert-Eaton syndrom fra motor polyneuropati, motor neuron sykdom og myasthenia gravis.

En studie av muskelbiopsi med myasthenisk Lambert-Eatons syndrom avslører vanligvis ikke patologi, men noen ganger observeres ikke-spesifikke endringer, for eksempel atrofi av type 2-fibre. Til tross for det faktum at de tilgjengelige dataene indikerer den viktige rollen som nevromuskulære transmisjonsforstyrrelser, først og fremst i nivå med presynaptiske endinger, avslører vanlig konvensjonell elektronmikroskopi vanligvis ikke endringer. Kun en avansert metode for elektronmikroskopi med frysing og skjæring avslører spesifikke endringer, men denne metoden brukes vanligvis ikke i kliniske laboratorier.

[6], [7], [8], [9]

Behandling av myasthenisk syndrom Lambert-Eaton

Med myasthenisk Lambert-Eaton syndrom, som oppstår mot en bakgrunn av ondartet neoplasma, bør behandlingen primært rettes mot bekjempelse av svulsten. Vellykket svulsterapi kan føre til regresjon av symptomer og MCLI. Med myasthenisk Lambert-Eaton syndrom, som ikke er assosiert med ondartede neoplasmer, bør behandling rettes mot immunforsvar og økt kalsiuminntak. Sistnevnte kan oppnås ved å blokkere frigjøring av kalium fra cellen ved nivået av den presynaptiske ende. For å oppnå denne fysiologiske effekten kan 3,4-diaminopyridin brukes. Det er vist at denne forbindelsen er i stand til å redusere alvorlighetsgraden av motoriske og autonome manifestasjoner av myasthenisk syndrom hos Lambert-Eaton. Den effektive dosen av 3,4-diaminopyridin varierer fra 15 til 45 mg / dag. Ta stoffet i en dose på over 60 mg / dag, er forbundet med faren for epileptiske anfall. Ved bruk av lavere doser er bivirkninger som parestesi, økt bronkial sekresjon, diaré og hjertebanken mulig. For tiden er stoffet ikke brukt i en bred klinisk praksis.

Symptomatisk forbedring i myasthenisk Lambert-Eaton syndrom kan oppnås med guanidin, men dette stoffet er meget giftig. På samme tid ble det rapportert at en kombinasjon av lave doser av guanidin (under 1000 mg / dag) med pyridostigmin sikker og i stand til å sikre langvarig symptomatisk virkning når myastenisk Lambert-Eaton syndrom.

På lang sikt behandling av myastenisk Lambert-Eatons syndrom bør sikte på å eliminere hovedårsaken begrensende kalsium inn i cellen, det vil si på immunprosessene og produksjon av antistoffer mot de potensielle avhengige kalsiumkanal presynaptiske terminaler. Når myastenisk Lambert-Eaton syndrom viser effektiviteten av kortikosteroider og plasmaferese / v immunoglobulin. Imidlertid er erfaring i bruk av disse midlene begrenset følgelig er det ingen relevante vitenskapelige data på grunnlag av hvor man kunne lage et rasjonelt valg av behandling i denne pasient. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 8-ukers kryssforsøk i 9 pasienter / v immunoglobulin (2 g / kg i 2 dager) forårsaket forbedring etter 2-4 uker, men ved slutten av 8 uker etter den terapeutiske effekten gradvis oppbrukt. Det er nysgjerrig at en kortsiktig forbedring skjedde mot en bakgrunn av en reduksjon i antistofftiteren til kalsiumkanalen. Ikke desto mindre ble denne reduksjonen observert i løpet av en så kort periode av tid, som tilsynelatende var på grunn av direkte eller indirekte nøytralisering immunoglobulinantistoffer til kalsiumkanaler - er det, kan det føre til klinisk forbedring. Vi kan imidlertid ikke utelukke den forsinkede effekten av anti-idiotypiske antistoffer eller noen andre mekanismer. En rapport månedlig administrasjon / v immunoglobulin (2 g / kg i 5 dager) resulterte i vedvarende forbedring av en pasient med myastenisk Lambert-Eaton syndrom, oppstått i fravær av åpenbar kreftprosessen. Som nevnt er bivirkningene av IV-immunoglobulin relativt små. Bruken av immunoglobulin og plasmaferese begrenses hovedsakelig av den høye kostnaden og den relative kortsiktige effekten, som krever regelmessige gjentatte prosedyrer. Kanskje er imidlertid at tilsetningen av I / immunoglobulin kortikosteroider administrert oralt potensiere dets virkninger, og tillater å opprettholde klinisk nytte, uten å ty til sin hyppig gjeninnføring.