X-koblet hyper-IgM syndrom type 1 (HIGM1)

X-koblet hyper-IgM type 1-syndrom (NIGM1) er den vanligste formen for sykdommen: denne varianten utgjør ca. 70% av tilfellene av hyper-IgM syndromer.

For mer enn 10 år siden ble det oppdaget et gen hvis mutasjoner fører til utviklingen av sykdommen HIGM1. I 1993 ble resultatene av fem uavhengige forskningsgrupper publisert som viser at mutasjoner i CD40 ligandgenet (CD40L) er en molekylær defekt som ligger til grund for den X-bundet form av hyper-IgM syndromet. Genet som koder for gp39 (CD154) - CD40L proteinet er plassert på den lange armen av X-kromosomet (Xq26-27). Ligand-CD40 uttrykkes på overflaten av aktiverte T-lymfocytter.

Til dags dato har mer enn 100 unike mutasjoner av genet CD40L blitt oppdaget. Mutasjoner oppstår gjennom hele genet. Med noen mutasjoner kan små mengder CD40L uttrykkes, noe som forårsaker en mildere klinisk fenotype av sykdommen. Et bredt spekter av smittsomme manifestasjoner hos pasienter med XHIGM skyldes kombinert immundefekt. Feilen er en direkte konsekvens av antistoff-interaksjonen brudd-receptor-par CD40-CD40L, som fører til forstyrrelse av signalet gjennom CD40 B-lymfocytter og IgG-syntese. Cell feil, på grunn av hvilket brutt anti-infeksiøs motstand mot intracellulære patogener og opportunistiske infeksjoner utvikle og forstyrret modning av T-lymfocytt forårsaket av brudd på interaksjonen mellom T-lymfocytter med antigenpresenterende celler (APC). Sannsynlige nivåer av IgM i pasienter som øker med alderen, spesielt i tilfeller av sen debut erstatningsterapi, noe som gjenspeiler en større grad av kronisk antigenstimulering enn en direkte konsekvens av den molekylære defekten.

Symptomer på X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

De første kliniske manifestasjonene av HIGM1 kan tilskrives infeksjoner på forskjellige steder.

Som med andre antistoffproduktdefekter domineres det kliniske bildet av HIGMI av gjentatte bakterielle infeksjoner. Med størst frekvens, er involvering av ulike avdelinger i bronko-lungesystemet, ENT-organer notert. Gjentatt lungebetennelse er preget av en tendens til langvarig strømning, en utilstrekkelig respons på standard antibiotikabehandling.

I tillegg inneholder smittsomt spektrum toxoplasma gondii P.carinii, kryptosporidia, mykobakterier, dvs. Opportunistiske infeksjoner som er særegne for cellulære defekter. Virus- og soppinfeksjoner er også notert. Omtrent en tredjedel av pasientene med hyper-IgM diagnostisert med en immunsviktstilstand blir plassert når en pasient utvikler pneumocystis lungebetennelse ved 1 års alder.

Karakteristisk for XHIGM syndrom er involvering av mage-tarmkanalen i den smittsomme prosessen, med ulcerative lesjoner i sine ulike avdelinger. Diaré som utvikler seg hos 50% av pasientene, kan være både akutt og kronisk, og ofte er det forårsaket av kryptosporidiose. Denne infeksjonen er også forbundet med en høy forekomst av skleroserende kolangitt - en alvorlig og ofte dødelig komplikasjon av X-koblet gynep-IgM syndrom. Den høye forekomsten av levertumorer og galdeveier er også karakteristisk for pasienter med XHIGM. Normalt uttrykkes CD40 ikke av galdeepitel, og uttrykket oppstår når betennelse, infeksjon oppstår. Mangelen på binding av CD40-celler av biliært epitel med CD40-ligand fører til deres ukontrollerte proliferasjon. Leverskade i denne gruppen av pasienter kan identifiseres som en av de alvorligste komplikasjonene som bestemmer sykdomsforløpet og prognosen.

Blant infeksjonene i sentralnervesystemet hos pasienter med hyper-IgM syndrom er meningoencefalitt på grunn av enterovirus og toxoplasma notert.

Den vanligste ikke-smittsomme manifestasjonen av sykdommen er nøytropeni. Neytoropeniya, med tilbakevendende stomatitt forekommer i 50% av tilfellene av X-bundet hyper-IgM-syndrom, noen pasienter under nøytropeni, alvorlig, med hyppige anfall, mens andre - er intermitterende karakter, genesen nøytropeni ved XH1GM ikke klar, autoantistoffer mot nøytrofile celler ikke er definert det er ingen klar sammenheng mellom mutasjon i ett CD40 ligand gen og utvikling av nøytropeni. Neutropeni er også funnet hos pasienter infisert med B19 parvovirus infeksjon. B-lymfocytter, tymiske epiteliske celler, og muligens andre (mikromiljøet av benmargceller) utskiller granulocytt-kolonistimulerende faktor som respons på CD40-reseptor stimulering, men dette er ikke forklart ved fravær nøytropeni i resten av pasienter med mangel CD40-ligand.

Autoimmune lidelser er en karakteristisk manifestasjon av hyper-IgM syndrom. Blant autoimmune komplikasjoner er frekvensen av uspesifisert ulcerøs kolitt, skleroserende kolangitt høy. Utviklet også immuncytopeni, seronegativ artritt, nephritis,

For den X-koblede formen av giper-IgM syndromet er lymfadenopati karakteristisk, i noen tilfeller signifikant hepatosplenomegali. Lymfeknuter CD40L-manglende pasienter er karakterisert ved ødeleggelse av strukturen, hypoplasi eller fravær av germinale sentre, på grunn av ineffektiv interaksjonen av CD40-CD40L i eksgrafollikulyarnyh soner, og følgelig ødeleggelse av celle rekruttering av progenitor-terminale sentre.

Diagnose av X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Immunologisk kjennetegnes pasienter med CD40L-mutasjoner av en kraftig reduksjon i serum IgG, IgA, IgE ved normale eller høye IgM-nivåer.

Antallet av sirkulerende B-lymfocytter og store subpopulasjoner av lymfocytter normalt, selv om befolknings IgDSD27 + minne-B-lymfocytter i disse pasientene er sterkt redusert. I de fleste tilfeller er den proliferative respons på anti-CD3-antistoffer og PHA ikke brutt, positive hudtester med bakterier og soppantigener. Funksjon CD40 reseptoren av B-lymfocytter i form av X-bundet hyper-IgM bevart som demonstrert ved evnen til in vitro-IgG og IgE produksjons-lymfocytter fra perifert blod når deres inkubasjon med anti-CD40-antistoff eller oppløselig CD40L, i nærvær av cytokiner. Hos pasienter med X-bundne form er fraværende eller drastisk redusert (sjelden) ekspresjon av CD40L-aktiverte CD4 + lymfocytter, som er et diagnostisk kriterium for X-bundne form av hyper-IgM,

Behandling av X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Hvis pasientens alder er mindre enn 8 år, i mangel av alvorlige infeksiøse manifestasjoner, og også i nærvær av en optimal donor, er transplantasjonen av benmargestamceller en valgfri behandling. Konservativ terapi XHIGM består i profylaktisk erstatning med intravenøse immunoglobulinpreparater (DIGI) i doser på 400-600 mg / kg per måned.

Pre-transfusjonsnivået av IgG hos pasienter bør opprettholdes ved en konsentrasjon på 500 mg / dL. Kontroll av infeksjoner oppnås ved å opprettholde et normalt nivå av serum IgG, antibiotikabehandling. Unge barn er spesielt utsatt for pneumocyst infeksjon og lungebetennelse, og bør derfor få profylakse med trimethoprim / sulfametoksazol (biseptol). Pasienter med nøytropeni foreskrives granulatpreparater for en cytotoksisk kolonistimulerende faktor (granitocyt, neurogen). Ved utvikling av alvorlige autoimmune komplikasjoner inngår glukokortikosteroider, immunosuppressive stoffer, intravenøs immunoglobulin i høy dose (1-5 g / kg) i terapien. For å forhindre utvikling av lesjoner i leveren og galdeveien, er det nødvendig med nøye overvåkning av tilstanden, inkludert regelmessig ultralyd, om nødvendig, leverbiopsi. Siden utviklingen av kronisk kolangitt hos disse pasientene er assosiert med kryptosporidiose, er det nødvendig å utelukke mulige infeksjonskilder, dvs. Bruk kokt eller filtrert vann.

Prognosen for X-linked hyper-IgM syndrom type 1 (NIGM1)

Den langsiktige prognosen for XHIGM er fortsatt ugunstig. En multicenter europeisk studie viste at bare 20% av pasientene overlever til 25 år. Årsakene til død er infeksjon i en tidlig alder, sykdommer i leveren og tumorprosesser, I dette henseende er den optimale behandling av disse pasientene benmargstransplantasjon fra HLA identiske søsken, identisk eller ubeslektet donor navlestrengblod er spesielt kompatible. Selv om de første rapportene om benmargstransplantasjon hos disse pasientene var svært oppmuntrende, resultatene av en fersk studie av pasienter med XHIM, transplantert i europeiske sentre, viste bare en 68% overlevelse.